代谢综合征与心血管疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,代谢综合征与心血管疾病,关注代谢综合征,概述,代谢综合征是以多种危险因素聚集为特征，以腹型肥胖和运动减少为始动因素，以脂毒性和胰岛素抵抗为重要环节，以心血管损害为主要后果的临床综合病征,近年来发病率急剧增加，尤其是老年人欧美患病率达,25%,我国社区患病率约为,17%,左右,代谢综合征的名称更迭,1979,年,Fronzo,等发现肥胖，型糖尿病，高血压，高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白血症和动脉粥样硬化患者多存在胰岛素抵抗,(IR),和高胰岛素血症,1988,年,Reaven,提出,X,综合征,(,syndro,-me X),，,包括,IR,，,糖尿病,/,糖不耐受,(DM/,IGT),，,高胰岛素血症，高甘油三酯,(TG),，,低高密度脂蛋白,(HDL),，,高血压等,代谢综合征的名称更迭,1989,年,Kaplan,提出死亡四重奏,(dead-,ly,quartet),，,指中心型肥胖，糖耐量异常，高甘油三酯血症和高血压同时出现在一个个体,后来常用胰岛素抵抗综合征或代谢综合征,1999,年,WHO,正式提出代谢综合征，并作了工作定义,WHO,代谢综合征的工作定义,1,，糖耐量或空腹血糖异常，或糖尿病,2,，,IR(,用高胰岛素钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于下位,1/4,位点,),；,还包括以下,=2,个以上表现：,，,高血压,(BP=140/90mmHg),；,，高,TG,血症,(TG=1,7mmol/L,，,150mg/,Dl),，低,HDLc,(,男,0,9mmol/L”35mg/dl”,，,女,0,90,，女,0,85,，或,BMI30),，,微量白蛋白尿,(,尿白蛋白排泄率,=20ug/min,或白蛋白,/,肌酐,=30mg/g),此外，还可包括高尿酸血症，凝血异常，高,PAI-I,等,中华医学会糖尿病分会诊断代谢综合征的标准,具备下列四个组成成分中三个或全部者可诊断为代谢综合征：,，肥胖,BMI=25kg/m2;,，,高血糖空腹血糖,=6,1mmol/L(110,Mg/dl),及,/,或糖负荷后血糖,=7,8mmol/L(,140mg/dl),及,/,或已确诊的糖尿病,;,，高血压,SBP/DBP=140/90mmHg,或已确诊为高血压,;,，血脂紊乱空腹,TG=1,7mmol/L(150mg/dl),空腹,HDLc,男,0,9mmol/L(35mg/dl),；,女,102cm,；,女,88cm,；,BMI26kg/m2,；,，,TG150mg/dl,；,，,HDLc,男,40mg/dl(1,00mmol/L),；,女,=130/85mmHg,；,，,空腹血糖,=110mg/dl(6,1mmol/L),代谢综合征的病因学,有三类；,，肥胖和脂肪组织不正常；,，胰岛素抵抗；,，几种独立因子的聚合，如来源于肝脏，血管和免疫的分子介导代谢综合征的某种具体成分,(,非酯化脂肪酸，细胞因子,TNFa,，,IL6,，,resistin,，,adiponectin,，,leptin,，,PAI-I,等,),腹型肥胖,(,中心型肥胖，内脏型肥胖,),腹型肥胖而非皮下组织脂肪堆积与代谢综合征和心血管疾病的关联性最强,过剩的脂肪组织释放几种产物（包括非酯化脂肪酸，脂肪细胞因子等）明显加重代谢危险因子其中,NEFA,增高使肌肉和肝脏脂肪超负荷可促进,IR,，,抵抗素,(,resistin,),水平升高可降低胰岛素刺激后葡萄糖摄取；腹型肥胖导致瘦素抵抗形成高瘦素血症瘦素在外周组织抑制胰岛素受体基质的磷酸化而诱导,IR.,胰岛素抵抗,(Insulin Resistance),胰岛素抵抗是一种病理状态，指的是机体对正常浓度的胰岛素的生物效应低于正常，即胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症，而造成很多临床上密切相关的异常，如内皮功能障碍,/,微量白蛋白尿，高血糖，高血压，血脂异常，低纤维蛋白溶解症以及炎症等，进而形成代谢综合征,脂毒性,(,或谓脂中毒,)(,Lipotoxicity,),脂肪组织是能量储存器官，也是控制能量平衡的内分泌器官可分泌多种具有生理活性的蛋白质即脂肪细胞因子,(,adipocytokines),，,包括瘦素,(,leptin,),，,肿瘤坏死因子,a(TNFa,),，,纤溶酶原激活物抑制剂,I(PAI-I),，,抵抗素,(,resistin,),，,脂联素,(,adiponectin,),等,脂毒性或脂中毒,指游离脂肪酸,(FFA),产生增加，流入非脂肪组织,(,称谓脂质外溢,lipid spillover),超过组织氧化能力，且,FFA,的非氧化途径被激活，在非脂肪组织中,FFA,再脂化为,TG,，,过多的,TG,在非脂肪组织中沉积，即非脂肪细胞异位沉积,(,ectopic,deposition,of lipid in,nonadipocyte,),对非脂肪组织造成损害,.,脂毒性或脂中毒,胰岛,B,细胞内,TG,增多或沉积，导致,B,细胞功能障碍，继之出现,B,细胞凋亡，坏死，也可导致胰岛纤维化及胰岛硬化,(islet cirrhosis),及,B,细胞衰竭,脂肪肝是,IR,的新成员，是转氨酶升高,(ALT,，,AST,升高,),的主要原因如伴有脂肪性肝炎,(,steotohepatitis,),可致肝细胞坏死，凋亡和肝纤维化，其后果为肝硬化,瘦素,(,Leptin,),瘦素是白脂肪细胞释放的一种激素，其影响食欲，代谢和脂肪堆积，以多种方式影响心血管系统其主要生理作用是防止脂肪酸堆积于非脂肪组织，如骨骼肌，肝脏，胰和心脏,正常情况下，瘦素作用于外周组织的瘦素受体使脂肪酸发生氧化代谢，防止脂肪酸堆积于要害部位的非脂肪组织若瘦素缺乏或其受体突变，或由于下游信号通路瘦素作用丧失，造成,TG,堆积于非脂肪组织，引起细胞凋亡，细胞功能不正常,瘦素致,AS,的机制,瘦素增加是代谢综合征的组成成分瘦素致动脉粥样硬化的机制是：,，引起内皮功能紊乱，可使,ET-I,产生增加；,，引起内皮细胞增殖与新生血管形成；,，促进,VSMC,迁移和增殖；,，促进血栓形成；,，增加泡沫细胞，诱导氧化应激；,，激活内皮细胞的蛋白激酶,A(PKA),使脂肪酸氧化增加，剂量依赖的增加氧自由基产生，增加,MCP-I,转录，导致炎症损伤,血脂异常,代谢综合征的血脂异常表现为高,TG,，低,HDLc,与,sdLDL,增加在,IR,与高胰岛素血症时，脂肪细胞释放,FFA,增加，肝脂酶,(HL),的活性也增加由于,FFA,增加，刺激肝脏合成富含,TG,，,VLDL,颗粒的,HDL,与,LDL(,通过,CETP),由于,HL,活性增加，可以水解,HDL,和,LDL,微粒中的,TG,和磷脂，致使,HDL,和,LDL,的内核,TG,的降解加速，导致,HDLc,水平降低，促使产生,sdLDL,，,使其浓度增加，比例增加，导致,LDLc,量变化不明显而发生质的改变,FFA,增加,FFA,增加，可刺激葡萄糖刺激的胰岛素分泌；抑制胰岛素在肌肉与肝脏中的生物效应,(,在肝促进葡萄糖输出,),；抑制葡萄糖的转运和磷酸化而抑制葡萄糖的摄取；抑制肌糖原合酶；过多,FFA,氧化时有利于糖异生；,FFA,增加对胰岛,B,细胞功能有明显影响,FFA,增加,富含,TG,的脂代谢,TG,小,HDL,易于水解，,HDL,FFA,肝脏肝,IR,，,葡萄糖输出与转 运 运异常,糖异生作用,sdLDLc,sdLDLc,致动脉粥样硬化作用最强，其特点是：,，易被氧化修饰，更易被巨噬细胞吞噬，促进细胞因子级联反应，进一步引起血管内皮和平滑肌损害；,，与糖蛋白亲和力增加，更易与糖蛋白结合，并进一步沉积在内膜中；,sdLDLc,，与,LDL,受体,(,apoB,/E,受体,),亲和力下降，使血浆,LDL,清除延迟而使其水平升高；,，可使胆固醇逆向转运障碍，导致胆固醇在动脉壁沉积，并通过黏附分子如,ICAM,，,氧化,LDLc,等产生动脉粥样硬化作用,内皮功能障碍,/,微量白蛋白尿,代谢综合征的某些组分具有促进,AS,作用，可导致内皮功能异常内皮功能障碍是,AS,与心血管病的始动因素，主要表现两方面：一是循环中过多的,FFA,可破坏,NOS,的活性；二是,MS,的血脂异常，高血糖，高血压，高凝状态，炎症反应等均可破坏内皮细胞而促进,AS,和大血管病的发生,微量白蛋白尿,微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志，它的出现提示血管通透性异常,微量白蛋白尿与胰岛素抵抗和高血压相关，并且是心血管病的一项重要的预测因子，也是代谢综合征中预测心血管病死亡的最重要危险因素,糖调节异常,糖调节异常是代谢综合征的主要组分由于,IR,使机体组织对胰岛素反应和敏感性下降，血浆葡萄糖不能有效的清除，而进一步刺激胰岛,B,细胞释放胰岛素，导致高胰岛素血症当胰岛,B,细胞功能无力维持高胰岛素血症时，即可发生高血糖糖尿病糖尿病可引起大血管病变，也可引起微血管病变,高血压,(hypertension),高血压与肥胖关联强，常见于胰岛素抵抗，亦列为代谢危险因子，但其代谢属性不如其它代谢综合征成分目前均把高血压列为代谢综合征的组分如患者同时存在高血压与胰岛素抵抗，则使其处于心血管病的双重危险之中,促炎与促血栓状态,促炎状态是多种机制所致其中一个机制是肥胖过多的脂肪组织释放炎性细胞因子，而致,CRP,升高直接造成,IR,与,AS.,代谢综合征时，,PAI-I,增高，纤维蛋白原,(fibrinogen),升高，均可促血栓形成,代谢综合征的机理,腹型肥胖,(,脂毒性，脂肪细胞 因子激活，,FFA,增加,),内皮功能障碍,/,高血糖,微量白蛋白尿胰岛素抵抗,高血压,血脂异常代谢综合征 炎症,(,血管,),低纤维蛋 溶 解症,心血管疾病,代谢综合征与心血管病,ATPIII,视,CVD,是,MS,的主要临床预后有,MS,的人大部分有,IR,MS,的个成分与,CVD,有关，即：,，腹型肥胖；,，致,AS,性血脂异常；,，高血压；,，,IR,与或葡萄糖耐量不正常；,，一种炎症状态；,，一种促血栓状态,代谢综合征与心血管病,代谢综合征的主要成分，即是心血管病的主要危险因素，又是相关的临床并发症这种多因素交织对靶器官的损害更加明显,研究发现，,MS,不仅存在明显的心脏重塑，而且大血管和瓣膜损害也较重,(,如主动脉扩张，联合瓣膜或以主动脉瓣病变为主的损害,),MS,心血管病的机制,较复杂除血液动力学和神经体液因素外，糖脂代谢障碍起着十分重要的作用有人将糖脂能量代谢紊乱，导致的心肌能量代谢途径的改变，产生的心脏结构和功能异常的现象称为心脏代谢性重塑,(cardiac metabolic remodeling),代谢综合征的防治,随着代谢综合征患病率的增加，心脑血管病发病率也增加，并增加心血管病死亡的危险，因而防治,MS,已是新世纪医务界面临的主要挑战,ATPIII,指出治疗代谢综合征对预防心血管病是非常重要的首先是治疗性生活方式的改变,治疗性生活方式的改变,TLC,超重或肥胖者减肥；,有氧运动；,采取地中海式饮食减少饱和脂肪酸，以不饱和脂肪酸替代，多吃蔬菜，水果等；,戒烟；,限酒,药物治疗,研究表明，,MS,通过改变生活方式可使,T2DM,发生风险减低,58%,如改变生活方式无效，则应在,TLC,的基础上药物治疗但药物治疗必须针对代谢综合征多种病理过程，采用多种药物联合治疗方案,PPARr,激动剂,使脂肪回到脂肪细胞是防治代谢综合征的主要措施过氧化物酶增殖物激活受体,r(PPARr,),激动剂噻唑烷二酮类即格列酮类药物，作用于过氧化物活化受体,r,，,使前脂肪细胞分化，增加皮下存储脂肪的空间，因而使脂肪异位沉积明显减少，消除脂毒性，是防治代谢综合征的最有效的药物,格列酮类药物的益处,高血糖胰岛素抵抗,MMP9,高血压,HDL/HDL2,PAI-I,LDL/,sdLDL,hsCRP,格列酮类药 微量白蛋白尿,VSMC,位移内脏脂肪,/,腰,/,增殖臀比,内皮功能氧化应激,/ROS,格列酮类对心血管的潜在益处,作用潜在益处,降低,MCP-I,水平使单核细胞的移行速度减 慢，而单核细胞可导致斑块的 的 形成,降低,ROS,水平减少导致,sdLDL,微粒形成数 目,抑制,VSMC,迁移使纤维帽形成减慢，而纤维帽 帽 是由,VSMC,形成,降低,MMP-9,水平稳定纤维帽，其破裂主由,MMP,酶所激化,二甲双胍,(,Metform,),二甲双胍可以促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取，增加外周组织对胰岛素的敏感性通过肌肉和肝脏的双重作用，改善糖代谢，改善胰岛素抵抗和葡萄糖调节作用；通过抑制糖异生和糖原分解，抑制肝糖输出；增加葡萄糖转移因子,(GLUT4),数量和分布，增加外周组织对葡萄糖摄取和利用，增加葡萄糖的储存和代谢功能,二甲双胍对代谢综合征的作用,代谢综合征二甲双胍,胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗,高胰岛素血症改善高胰岛素血症,超重或肥胖控制体重,高血糖降糖作用,血脂紊乱改善血脂水平,高血压无直接作用,高凝状态改善溶栓,动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化作用,纠正血脂谱,在代谢综合征时，虽然,LDLc,量变不明显，但已发生质的改变即,sdLDLc,增加，而,sdLDLc,的致动脉粥样硬化作用最强故降脂仍应以降,LDLc,为主，使,LDLc,降至,2,6,1,8mmol/L(100,70mg/dl),同时应降低,TG,，,TC/HDL,比值，升高,HDLc,调脂治疗可降低心血管病的发病率和死亡率,脂联素,(,adiponectin,),脂联素是脂肪细胞产生的一种抗,AS,蛋白，以三种异构体形式,(HMW,型，,trimer型，,hemamer,型,),存在于血清中，有多种重要的生理作用，如：,，改善脂代谢与胰岛素抵抗；,，抗动脉粥样硬化作用；,，可使肥胖者减轻体重；,，调节炎症反应集聚于受损的动脉减轻血管炎症反应,有研究，脂联素每升高,6,9g/ml,，,CVD,危险降低,63%.,控制高血压,高血压有即刻致残致死效应，应予以高度重视,UKPDS,揭示了患有糖尿病和高血压的患者，仅控制血糖，虽可减少小血管并发症，但不能显著减少具有致残和致死后果的大血管并发症,(,心梗或脑卒中,),；并明确显示，在控制血糖的同时，加强对血压的控制，显著的减少了心梗和脑卒中,控制血糖,血糖调节异常是代谢综合征的主要组成部分，应予以有效的控制除饮食控制与运动外，可用二甲双胍，格列酮类药，,a,葡萄糖苷酶抑制剂,(,阿卡波糖“拜糖平，,acabode,”,，,伏格列波糖“倍欣，,voglibose,”),，,促胰岛素分泌剂,(,磺脲类与非磺脲类，非磺脲类于餐后可随血糖高低同步升降血浆胰岛素而达到降血糖的目的,),瑞格列奈,(,repaglinide,),，,那格列奈,(,nateglinide,),等,总的防治要求,MS,的防治目标是防止,AS,和心血管病的发病率和死亡率要求是早防早治，遵循循证医学证据，做到五个达标，即：,血压达标,130/80mmHg,；,血脂达标,LDLc,2,6mmol/L,；,TG40mg/dl,；,女,50mg/dl,；,血糖达标,6,1mmol/L,；,HbAIc,7%,；,体重达标,25kg/,；,生活质量达标,谢谢！,！,