1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 苯丙酮尿症,长沙医学院儿科教研室 肖艳芳,一、概况,发病率:我国为1/1
2、1 000,北方高于南方,遗传病:常染色体隐性遗传性疾病,病因:苯丙氨酸羟化酶缺陷,危害:严重的智能发育障碍,可治疾病:需早诊断,早治疗,苯丙酮尿症的历史(1),1934年挪威医师Folling用FeCl,3,检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应,并分离出苯丙酮酸。,1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。,1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸,PKU病人肝组织不能。,苯丙酮尿症的历史(2),1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功,1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查,1976年Leem
3、ing发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏,1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶,为基因诊断和产前诊断开辟了道路。,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH,4,多巴,多巴胺,BH,4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸,(从尿中排出),PAH 苯丙氨酸羟化酶,BH,4,四氢生物蝶呤,经典型PKU(PAH缺乏)发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH,4,多巴,多巴胺,BH,4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸,(从尿中排出),苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,三、遗传方式,常染色体隐性遗传病,苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号染色体长臂2区2-4带,
4、患儿的父母是疾病的携带者,子代发病的概率25,四、临床表现,出生时患儿正常,随着进奶以后,一般在3,6个月时,即可出现症状,1岁时症状明显。,1神经系统 早期可有神经行为异常,如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡;少数呈现肌张力增高、腱反射亢进,出现惊厥(约25),继之智能发育落后日渐明显,80有脑电图异常。,四、临床表现,BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重,常见肌张力减低、嗜睡、惊厥,如不经治疗,常在幼儿期死亡。,2外貌 因黑色素合成不足,在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥,有的常伴湿疹。,3其他 由于尿和汗液中排出苯乙酸,呈特殊的鼠尿臭味。,四、临床分类,1.经典型PKU,2.暂
5、时性高苯丙氨酸血症,3.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的04%,具有经典型PKU的临床表现,尿FeCl,3,、DNPH试验强阳性,血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl),1.经典型PKU,由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟,生后3个月后可出现轻度PKU的症状,血Phe浓度在2岁后下降至正常,生长及智能发育可正常,。,2.暂时型PKU,3.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,A.四氢生物蝶呤(BH4)是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基,B.BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU,又称恶性PKU.,C.染色体隐性遗传,D.BH4缺乏症临床类似PKU,易误诊,F.预后比PKU
6、差,需特殊治疗,五、PKU的实验室诊断,PKU典型症状出现后,诊断并不困难,但为时已晚,因一旦出现症状,常表示脑已有不可逆的损害,失去治疗时机。故应强调症状前诊断,即宫内或新生儿期确诊,及时治疗。,1.新生儿期筛查,A:Guthrie细菌抑制试验(半定量测定),喂奶三日,采集足跟末梢血,吸在厚滤纸上晾干,放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。,阳性者,(血苯丙氨酸0.24mmol/L),宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊;,2.酶学诊断,PAH仅存肝细胞,肝活检检测肝细胞内PAH活性,,临床少用,经典型PKU:,PAH活性仅为正常0-4.4%;,高苯丙氨酸血症:,PAH活性为正常1.5%-34.5%
7、非经典型PKU:,DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活,性的检测可采用外周血红细胞、,白细胞或皮肤成纤维细胞测定。,(1).血浆苯丙氨酸浓度测定,正常血phe浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL),意义:,A.,若血phe1.2mmol/L,可确诊PKU,;,B.若血phe浓度在0.241.2mmol/L之间,行苯丙氨酸负荷试验。,苯丙氨酸负荷试验:口服苯丙氨酸100mg/kg,结果判断:,血phe1.2mmol/L,为经典型PKU;,血phe仍为 0.241.2mmol/L,则为高苯丙氨酸血症。,血浆苯丙氨酸浓度测定,联合负荷试验:,口服L-Phe 100mg/kg,3
8、小时后口服BH,4,200mg/kg,分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。,结论:,经典型PKU:,血浆Phe浓度不受BH,4,负荷的影响,Phe轻度下降;,非经典型PKU:,口服BH,4,后Phe明显下降。,(2).,尿蝶呤图谱分析,新蝶呤(Neo),生物蝶呤(Bio),N/B,BH,4,PAH缺乏型(经典型PKU),DHPR缺乏型PKU,6-PTS缺乏型PKU,GTPCH缺乏型PKU,应用高压液相层析(HPLC)法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量,(3).尿筛查,对可疑的较大儿童进行初筛,特异性差;,尿三氯化铁试验:,新鲜尿液5mL中加入,几滴10%FeCl,3
9、阳性:,反应呈蓝绿色,尿2,4-二硝基甲苯试验(DHPH)试验:,阳性:,黄色沉淀,阳性结果示往往为时已晚,失去治疗时机。,(4).DNA分析,应用染色体原位杂交技术,1.,PHA基因定位于21q22-24.1,突变位点达,300种以上,最常位于外显子7;,2.GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2;,3.DHPR基因定位于4p15.3;,4.6-PTS基因定位11 q22.3-23.3,(5).血浆游离氨基酸分析,清晨空腹采血标本2mL,立即分离血清后置-80冰箱保存待检。,可鉴别其他的氨基酸缺陷,PKU血苯丙氨酸增高。,氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析,表现为不同
10、程度脑发育不良,表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。,3.头颅CT和MRI,:,约80病儿有脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。,评估智能发育程度。,4.脑电图,5.智力测定,苯丙酮尿症的产前诊断步骤,智能落后,诊断、鉴别诊断,其它病因 经典型PKU,BH4缺乏,遗传咨询,家系DNA分析,寻找基因突变,联锁分析(微卫星),怀孕,绒毛膜或羊水细胞DNA分析,结果分析与咨询,产前诊断,六、治 疗,治 疗 原 则,低苯丙氨酸饮食,开始治疗的年龄越小,预后越好,,发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常,对已存在的脑组织损害无明显改善,Phe是一种必需氨基酸,应保持血Phe浓度在120至360mol/L,治疗方法,一经诊断,停止哺乳,给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度,待血浓度降至理想浓度时,逐渐少量添加天然饮食,首选母乳,进食后2小时采血,每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸,BH4缺乏症治疗方案,降低血Phe浓度,BH4片15mg/(kg,d),改善神经系统症状,L-DOPA 515mg/(kg,d),5-HTP 510mg/(kg,d),监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状,






