APC与抗原的处理及提呈.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上页,退出,下页,返回,退出,抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈,CHAPTER,11,Dept.of Micro&,Imm,Univ.,of South China,School of Medicine,Chaoqun,Chen,Q,：,为什么需要,APC,存在？,1,抗原提呈细胞的种类与特点,APC,MHC,分子,T cell,TCR,Ag,肽,能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给,T,细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,抗原提呈细胞,(,Antigen-presenting cell,APC,),专职性,APC,特点,：表达,MHC-,类分子,非专职性,APC,(non-professional APC),内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；,单核,/,巨噬细胞,(Mo/M),树突状细胞,(DC),B,细胞,APC,(professional APC),以及表达,MHC,类分子的靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）。,APC,分类,Figure 6-10,Types of Professional antigen presenting cells,They are,dendritic,cells,B cells and macrophages,They express high levels of MHC I and II molecules,They express co-stimulatory molecules(e.g.B7),They are differently distributed in lymphoid tissues (LT).,Dendritic,cells are particularly important for initiation of T cell activation in lymphoid tissues.,Only these cells express B7,功能,最强、最重要,的,APC,；,激活,初始,T,细胞特异性,IR,始动者,。,一、,树突状细胞,(,dendritic,cell,DC,),1.,根据来源的分类,髓系,DC,(myeloid,DC,mDC,),：,来自髓样干细胞,淋巴系,DC,(lymphoid DC),：,来自淋巴样干细胞,(,一,),类型与特点,“经典的”,DC,，主要参与免疫应答的诱导与启动。,浆细胞样,DC(pDC,),，通过分泌,I,型,IFN,而参与抗病毒免疫。,2.,按分化成熟状态分类,非成熟,DC,成熟,DC,FcR,及甘露糖,R,MHCII,分子,共刺激分子,Ag,摄取,加工能力,Ag,提呈,能力,+,迁移倾向性,主要功能,+,+,+,+,-/+,+,-/+/+,-/+,炎症组织,外周淋巴组织,摄取,/,加工,/,处理,Ag,提呈,Ag,周围组织中的,DC,是不成熟的，表达的表面分子不同于淋巴组织中的,DC,DC,摄取抗原的三种途径：,（,1,）巨吞饮作用,（,2,）受体介导的内吞作用,（,3,）吞噬大的颗粒,树突状细胞提呈抗原的过程,3.,根据,组织分布的分类,淋巴样组织中的,DC,非淋巴样组织中的,DC,体液中的,DC,并指状,DC,（,IDC,）,滤泡样,DC,（,FDC,）,间质性,DC,朗格汉斯细胞,(LC),隐蔽细胞,(veiled cell),血液,DC,(1),并指状,DC,(IDC),成熟,DC,；,高,表达,MHC I/,类分子,抗原,提呈功能强,(2),滤泡样,DC,(FDC),：,特殊,DC,不表达,MHC,类分子,高表达,FcR,和,C3bR,吸附,IC,，,供,B,细胞识别，,参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。,Langerhans,cell is a skin,dendritic,cell,They migrate to the draining lymph node and present antigen to T cells.,提供双信号，活化,T,细胞,：,DC,-,Ag,肽：,MHC,分子复合物,TCR-,CD3,信号,-,协同刺激分子,(CM),信号,CMR-,T,(B7-1,B7-2),(CD28),（二）功能,1.,抗原提呈与免疫激活作用,树突状细胞,DC,分泌,IL-12,诱导初始,T,细胞产生,Th1,型应答,（二）功能,1.,抗原提呈与免疫激活作用,树突状细胞,Th0,Th1,细胞免疫,IL-12,IL-12,调节,B,细胞的增殖与分化,IL-1,b,IL-6,IL-23,IL-12,IL-4,2.,免疫调节作用,(1),胸腺,DC,：诱导中枢免疫耐受,在胸腺，,T,细胞通过识别,DC,表面的自身,pMHC,而发生凋亡,(,阴性选择,),。,(2),非成熟,DC,：诱导外周免疫耐受,3.,免疫耐受的维持与诱导,（二）功能,树突状细胞,二、单核,/,巨噬细胞Mo/,M,),单核细胞,(Mo),外周血,M,组织,(,一,),组成及分布,*,M,在不同的组织有不同的名称,：,巨噬细胞,(,淋巴结,/,脾,/,肺泡,/,胸,/,腹腔,),库普弗细胞,(,肝,),小胶质细胞,(,神经组织,),破骨细胞,(,骨,),组织细胞,(,结缔组织,),(,二,),M,的表面标志,2.,膜抗原：提呈,Ag,MHC/,类分子（静止时低水平）,1.,膜受体：识别,Ag,Fc,R,/CR,(C3bR/C4bR)/,PRR,/,CKR,3.,协同刺激分子：第二信号,CD80(B7-1),、,CD86(B7-2),、,ICAM-1,巨噬细胞通过膜表面受体结合细菌并吞噬它们三,)M,的,Ag,提呈作用,特点,1.,摄取和加工力,强,2.,正常情况抗原,提呈力较弱,(MHCI/II,类分子及共刺激分子较低,),，,活化后明显增强；,3.,仅激活已活化或记忆性,T,细胞。,三、,B,淋巴细胞,无吞噬功能，以,BCR,特异性,摄取,Ag,为主；,可摄取、加工、提呈,可溶性,Ag,；,只有活化,B,细胞才能提呈可溶性,Ag,；,当,Ag,浓度较低时，,B,细胞的抗原提呈功能尤为重要。,B,细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原,mIg,介导的内吞,CR,介导的内吞,FcR,介导的内吞,吞饮,吞噬,吞饮,外源性抗原的摄取方式,被动吸附,Y,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig,receptor mediated,uptake,Y,Uptake of exogenous antigens,Complement receptor,mediated phagocytosis,Y,Fc receptor mediated phagocytosis,Uptake mechanisms direct antigen into intracellular vesicles,for exogenous antigen processing,endocytosis,胞吞,phagocytosis,吞噬,次级,溶酶体,吞噬,溶酶体,吞噬体,内体,初级溶酶体,高尔基体,大分子,细菌,溶酶体酶,吞噬细胞对可溶性大分子的胞吞和对颗粒性抗原的吞噬作用,APC,对外源性抗原的,摄取,M,DC B cell,吞噬,+,胞,饮,+,受体介导,+,(,FcR,/CR)(BCR),Summary,2,抗原的处理和提呈,APC,降解,Ag,、,与,MHC,分子,结合,，形成,pMHC,，,表达于,APC,表面的过程。,APC,与,T,细胞,接触,过程中，表达于细胞表面的,pMHC,被,T,细胞,识别,，形成,TCR-,抗原肽,-MHC,三元体，从而,活化,T,细胞的全过程。,Ag,加工,/,处理,(antigen processing),Ag,提呈,(antigen presentation),抗原提呈的基本过程,细胞间的黏附,：若缺乏黏附分子及其配体 的作用，表达,pMHC,的细胞与,T,细胞就会很快解离；,协同刺激作用,：,B7CD28,CD4,和,CD8,分子,的作用,细胞因子,的作用：,IL-2,，,IL-2R,TCR,的识别,1.,内源性抗原,(endogenous antigen),根据抗原是否在,APC,内合成分类,2.,外源性抗原,(exogenous antigen),并非由,APC,合成、来源于,APC,外的抗原。,在,APC,内新合成的抗原。,Ag,的种类,Review,抗原的处理和提呈途径,MHC,类分子途径脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,MHC,类分子途径,非经典的抗原提呈途径,MHCI,类分子结合的肽为,8-10,个氨基酸长，比,MHCII,类分子结合的肽片段短,Review,(,一,)MHC,类分子途径,抗原的处理和提呈途径,内源性,Ag,主要通过,MHC,类分子途径加工处理与提呈。,1.,内源性抗原的加工、处理与转运,蛋白酶体,(,proteasome,),：,主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽。,TAP,(transporters associated with antigen processing):,抗原加工相关转运物,TAP,将胞浆内的抗原肽转运到内质网中,肽装载复合物,(peptide-loading complex),ER membrane,Lumen of ER,Cytosol,Transporters associated with,antigen processing(TAP1&2),Transporter has preference for 8 amino acid peptides,with hydrophobic C termini.,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,ER membrane,Lumen of ER,Cytosol,TAP-1,TAP-2,Peptide,ATP-binding cassette,(ABC)domain,Hydrophobic,transmembrane,domain,Peptide antigens,from proteasome,2.MHC,类分子的生成与组装,链、,2m,合成部位：,ER,伴侣分子：钙联素，等,3.,抗原肽,-MHC,类分子复合物的形成与多肽的提呈,内源性Ag,蛋白酶体,降解,Ag,肽,(812,个,aa,),TAP,转运,内质网,腔,(,类分子在此合成,),形成,Ag,肽,-MHC,类分子复合物,Golgi,转运,细胞膜表面,提呈,CD8,+,T,细胞,Summary,MHC,类分子途径,(,二,)MHC,类分子途径,抗原的处理和提呈途径,外源性,Ag,主要通过,APC,的,MHC,类分子途径加工处理与提呈。,Ag,降解场所：内体,/,溶酶体,外源性,Ag,APC,摄取,初步降解,多肽,溶酶体,Ag,肽,(1030,个,aa,),转运,酶降解,1.,外源性蛋白抗原的加工处理,内体,MHC,类分子途径,2.MHC,类分子合成与转运,Ii,的主要功能,促进,MHC,类分子,链与,链组装和折叠及二聚体的形成；,促进,MHC,类分子通过,Golgi,从,ER,向内体的转运。,阻止,MHC,类分子与内源性多肽结合；,CLIP,(MHC,类分子相关的恒定链多肽,),(,cl,ass associated,i,nvariant chain,p,eptide),作用,：封闭,MHC,类分子的抗原结合槽。,MHC,类分子腔室,(MC),3.MHC,类分子的组装和抗原多肽的提呈,HLA-DM,分子：,使,CLIP,与抗原结合槽解离,外源性,Ag,APC,摄取,蛋白酶降解,Ag,肽,(13-18aa),(,Ii),3酸性环境、蛋白酶降解,Ii,HLA-DM,辅助,CLIP,解离,MC,MHC,类分子,结合,提呈,CD4,+,T,细胞,(,内体、溶酶体,),Summary,MHC,类分子途径,Golgi,转运,MHC,类分子途径,MHC,类分子途径,Ag,来源,内源性,Ag,外源性,Ag,Ag,降解的胞内位置,蛋白酶体 内体、溶酶体,处理和提呈,Ag,的细胞,所有有核细胞 专职性,APC,Ag,与,MHC,分子结合部位,内质网 溶酶体及内体中,MC,提呈抗原的,MHC,分子,MHC,类,分子,MHC,类,分子,识别和应答细胞,CD8,+,T(,主要为,Tc,)CD4,+,T(,主要为,Th,),伴侣分子,TAP,、钙联素,Ii,链、钙联素,MHC,类分子能提呈外源性,Ag,（三）非经典的抗原提呈途径,（,MHC,分子对抗原的交叉提呈）,MHC,类分子,内源性抗原,MHC,类分子 外源性抗原,MHC,类分子能提呈外源性,Ag,（三）非经典的抗原提呈途径,（,MHC,分子对抗原的交叉提呈）,MHC,类分子也能提呈内源性,Ag,(,四,),脂类抗原的,CD1,分子提呈途径,CD1,与,2m,组成,MHC,类,样,分子而提呈,脂类,Ag,；,CD1d,对,脂类,Ag,加工、提呈，活化,NKT,细胞；,CD1ac,对,脂类,Ag,加工、提呈，活化,特异性,T,细胞。,CD1 antigen presentation,CD1 is a non-polymorphic MHC class I like molecule.,Comes in,5,forms CD1a,b,c,d,e,.,Similar architecture to classical MHC class 1.,Cleft is much narrower and deep with hydrophobic residues.Binds things other than peptides,三种不同,APC,提呈抗原的结果,CD1 antigen presentation,CD1 is a non-polymorphic MHC class I like molecule.,Comes in,5,forms CD1a,b,c,d,e,.,Similar architecture to classical MHC class 1.,Cleft is much narrower and deep with hydrophobic residues.Binds things other than peptides,思考题,名词解释,1.,抗原提呈细胞,(APC),2.,抗原加工,3.,抗原提呈,问答题,1.,MHC,类分子途径和,MHC,类分子途径的比较。,2.,专职性,APC,的种类和特点。,3.DC,、,M,及,B,细胞,摄取,抗原的方式有何异同？,选择题,(X,型题,),2 DC,的功能有,(),A,诱导,Ig,的类别转换,B,调节,B,细胞增殖分化,C,参与诱导免疫耐受,D,抗原处理与提呈,E,在,T,细胞阴性选择中起重要作用,1,巨噬细胞的表面分子包括,(),A,MHC,分子,B,FcR,C,CD14,D,CKR E,C3bR,