Bcl-2蛋白概述.ppt.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Company Logo,LOGO,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Company Logo,Bcl-2,姓名：,班级：生物学,学号：,s123,提 纲,第一部分,Bcl-2,蛋白概述,第二部分,第三部分,Bcl-2的细胞凋亡途径,第四部分,Bcl-2,的应用,第五部分,Bcl-2,蛋白概述,S1230501,陈巨冰,提纲,1,、,Bcl-2,蛋白的定义,2,、,Bcl-2,的研究历史简要回顾,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,4,、,Bcl-2,信号通路简介,5,、,Bcl-2,蛋白应用简介,6,、小结,1,、,Bcl-2,蛋白的定义,定义,Bcl-2,蛋白（即,B,细胞淋巴瘤,/,白血病,-2,蛋白）是一种具有抑制细胞凋亡的作用蛋白。细胞凋亡的各种信号转导途径有一个共同的通路或交汇点，而该通路的交汇点受,Bcl-2,调节。,Bcl-2,蛋白家族 一组和,Bcl-2,蛋白在氨基酸序列或,/,和蛋白质空间结构上具有有同源性的蛋白质，根据功能可以分为两类：抗凋亡和促凋亡蛋白。,Bcl-2,家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。,2,、,Bcl-2,的研究历史简要回顾,Bcl-2,的研究历史简要回顾,1,、,1985,年,Tsujimoto,等人首先从滤泡型非霍奇金,B,细胞淋巴瘤第,14,和,18,号染色体易位断裂点,t(1 4,18)(q,31,q,21,),分离获得的,Bcl-2,基因。染色体易位使,14,号染色体上的免疫球蛋白重链,(IgH),基因与,Bcl-2,基因并列形成头尾结构，,这一异常融合基因导致,Bcl-2,蛋白的过度表达。,2,、,1986,年Tsujimoto,等人和,Cleary,等人两个团队相继成功的克隆出,Bcl-2,转录出的,cDNA,，并根据其碱基序列推导出了,Aa,序列。,2,、,Bcl-2,的研究历史简要回顾,3,、,1988,，,Reed,等人发现,Bcl-2,具有致癌潜在能力，确认第一次,Bcl-2,是一个原癌基因。此后不久，,Vaux,等人发现,Bcl-2,具有抗凋亡活性，这是一个里程碑式的发现，奠定了未来,20,年关于,Bcl-2,的研究方向。,4,、在,1987,和,1989,，,Tsujimoto,的研究小组,and Chen-Levy,的研究小组分别证实,bcl-2,是细胞内一个完整的膜蛋白。然后，在1990,，,Bcl-2,和线粒体的联系被,Hockenbery,等人发现，他们的研究表明,Bcl-2,抑制线粒体活性氧产生的行为于细胞程序性死亡有关。他们的这两项研究成果，为之后的研究指明了方向,Bcl-2,与线粒体相关的细胞程序性死亡之间的关系。,2,、,Bcl-2,的研究历史简要回顾,5,、,1997-2000,，由,Muchmore,研究小组和,Fesik,研究分别小组确定了,Bcl-XL,蛋白的三维结构，首次揭示几个,Bcl-2,家族成员拥有惊人的相似的成孔细菌毒素结构域，引发了随后的一系列研究表明，,Bcl-XL,Bcl-2,Bax,蛋白，具有在人工合成膜形成离子通道的能力。他们的研究使接下来一段时间，人们的研究方向聚焦在,Bax,在,MOM,（线粒体外膜）上成孔机制的研究上。,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,Bcl-2,蛋白的结构与分布,Bcl-2,蛋白分子量为,25-26KD,，其,C,端的,21,个疏水氨基酸组成一个延伸的链状结构。,Bcl-2,家族成员都含有,1-4,个,Bcl-2,同源结构域（,BH1-4,），并且通常有一个羧端跨膜结构域。其中,BH4,是抗凋亡蛋白所特有的结构域，,BH3,是与促进凋亡有关的结构域。这个链可以插到细胞的膜结构中，这一结构特点与,Bcl-2,调节细胞凋亡的方式和能力非常有关。已经证实,Bcl-2,存在于线粒体外膜、核膜和内质网膜上。,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,分类 目前已经发现的,Bcl-2,蛋白家族按功能可分为两类,一类是象,Bcl-2,一样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物的,Bcl-XL,、,Bcl-W,、,Mcl-1,、,A1,、线虫,Ced-9,、牛痘病毒,E1B,等，,另一类具有促进凋亡作用，如,Bax,、,Bcl-Xs,、,Bax,、,Bak,、,Bik/Nbk,、,Bid,和,Harakiri,。,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,Bcl-2,蛋白家族按结构可分为三类,（一）抗凋亡,Bcl-2,蛋白，含结构域,BH1,、,BH2,、,BH3,、,BH4,如,Bcl-2,，,bcl xl,，中，,Mcl-1,和,A1,，通过直接与促凋亡成员作用抑制细胞死亡；,（二）促凋亡蛋白,Bax,和,Bak,，含结构域,BH1,、,BH2,、,BH3,；它们直接参与,MOM,穿孔反应；,（三）,BH3-only,蛋白，具有共同的基序，称为,BH3,结构域它感应不同的信号启动细胞凋亡。,BH3-only,蛋白已被进一步分为“增敏剂,/,诱导剂”，如,Noxa,Bfm,或,Bik,，可抗凋亡,Bcl-2,蛋白作用并中和它的抗凋亡功能，和“直接激活剂”，如,Bid,和,Bim,，它们有能力直接激活促凋亡,Bcl-2,蛋白,Bax and Bak,。,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,Space-filling models of the structures of baX,bcl-W and bcl-Xl bound to a bim bH3-region peptide.,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,3,、,Bcl-2,蛋白家族的结构、分类与功能,Functional interactions among the types of mammalian Bcl-2family proteins at mitochondrial membranes.,4,、,Bcl-2,信号通路简介,4,、,Bcl-2,信号通路简介,BcL-2,抗凋亡信号通路：,细胞抗氧化作用；,Bcl-2,的过度表达可减少氧自由基的产生和脂质氧化物的形成,抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；,如细胞色素,C,、凋亡诱导因子（,AIF,）等的释放,抑制促凋亡的,Bax/Bak,细胞毒作用,；,维持,Bax/Bak,结构稳定性，阻止二聚化反应,抑制,Caspases,激活；,Bcl-2,能结合,Apaf-1,和,caspase 9,，并维持其非活化状态，阻止,caspase,级联反应，防止细胞凋亡。,维持细胞钙稳态；,Bcl-2,的其中一个功能为形成离子通道，它的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜通透性转换孔的开放,4 Bcl-2,的应用,1,、,Bcl 2,的抗体可用于免疫组织化学鉴定细胞含有抗原。,Bcl 2,表达量在滤泡型淋巴瘤，以及其他许多种类的癌症阳性细胞表面有相当大的增加。在某些情况下，存在或不存在的,Bcl 2,免疫活性检测癌症放疗病人的预后或复发的可能性的重要参照指标。,2,、利用反义药物封闭,Bcl-2,基因表达，增加肿瘤细胞对放化疗药物的敏感性。,3,、基于BH3-only 蛋白的BH3结构域的结构基础，设计了的短肽及其修饰物。,4,、以,Bcl-2,家族蛋白为靶点模拟,BH3,结构小分子抑制剂成为很有潜力的可用于多种肿瘤治疗的药物。,6,小结,一个定义,两类功能,三种结构,四个结构域,五条途径,敬请各位批评指正,谢谢！,致 谢,