抗高血压药 本硕.2010.9.5.ppt

Cliquez et modifiez le titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,*,抗高血压药的研究进展,2011.11.,本章内容,高血压的分类,，发病原因,抗高血压药的,分类,抗高血压药物的应用原则,高血压是常见病，又是脑血管病,和冠心病的重要发病因素，我国于,1991,年调查,15,岁以上的人群患病率,达,11.26%,。估计我国目前有高血压,患者有,9000,万至,1.1,亿，高血压已是,当前最大的流行病。,一、血压、高血压及其影响血压的因素,1.,血压,：,血压是心脏把血液搏入到血管内并推动血液在血管内流动时对血管壁所造成,的一种压力。,2.,血压形成的基本因素,（,影响血压的因素）,血压,=,输出量,x,总外周阻力,心输出量（,心功能）,取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；,外周阻力,取决于血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。,高血压,(,hypertension,),指以血压升高为特征的疾病或病理状态，同时伴有动脉血管功能及组织结构形态重建。,诊断标准,(WHO,1999,）,在静息状态下，,收缩压（,SBP,）,18.7kPa,（,140mmHg,）,和,/或舒张压（,SDP,）,12.0kPa,（,90mmHg,）,高血压的分类与诊断标准,(WHO,1999,）,类别,收缩压,(SBP),舒张压,(DBP),靶器官损害,(mmHg)(mmHg),程度,1,级高血压,140159 9099,尚无器官损伤,2,级高血压,160179 100109,已有器官损伤,（中度）但功能尚可代偿,3,级高血压,180 110,损伤的器官功能,（,重度）已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，,1999,年,10,月）,（轻度）,高血压的分类,：,原发性高血压,（高血压病，约占,90%,以上）：在各种因素影响下，血压调节功能失调所致，其病因未阐明。,继发性高血压,（症状性高血压，约占,5-10%,）：,某些疾病的一种表现，如肾动脉狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠、或因药物所致等。,研究表明,，,收缩压增高,比舒张压增高的危害更大,心衰,冠心病,脑血管意外,肾衰,二、高血压并发症，高危因素：,心脏肥大 心衰,慢性并发症：,靶器官损害,(,血管硬化,心、脑、肾病变,),。,急性并发症：,高血压危象,：,血压骤然升高，并发高血压脑病，恶,心、呕吐、抽搐、大汗淋漓、血压高达,31.9/13.7Kpa,以上,合并急性左心衰、,肺,水肿、急性肾功衰等。,高血压并发症，,高血压的高危害因素,1.,基因,遗传,2.,环境因素,(1),饮食,(2),精神应激,3其它,(1),体重,(2),避孕药和吸烟,(3)osas,三，高血压的发病机制,已知体内有谁多系统与血压的调节有关其中主要的,交感神经,肾上腺素系统,，,肾素血,管紧张素系统,（,RAS,），,血管舒张肽,（缓激肽,-,前列腺素系,统,），,血管内,皮松驰因子,，,收缩因,子系统,，,T-,型钙通道,5-,羟色胺（,5-HT,）,心钠素,(ANP),K+,通道,神经肽,Y(NPY),降钙素基因相关肽,(CGRP),等,能,参与血压变化的调,节。,因此,肾素,、,Ang,、,醛固酮系统,在高血压的发生发展中起重要作用。,促进醛固铜分泌,Na,+,H,2,O(,再吸收,),潴留,血容量,Bp,水解,内脏缺血,(,特别是肾缺血,),近球旁器分泌,肾素,作用于血管紧张素原,血管紧张素,转化酶,形成,血管紧张素,(,Ang,),促进,CA,释放,(,儿茶酚胺,),血管收缩,Bp,诱发心肌与血管增生、重构,肥厚。,长期精神,紧张,大脑皮层功能紊乱,皮层下交感神经兴奋,小,A,痉挛,(,收缩,),外周阻力,BP,收缩血管,Bp,Bp,原因,：,肾素,-,血管紧张素系统（,RAS,）,对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下,心血管,系统结构与功能重塑中起重要作用。,在,高血压,病中，心血管系统组织局部的,RAS,处于 激活状态。,肾素,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素转换酶（,ACE,）,血管紧张素,肾素,-,血管紧张素系统（,RAS,）的,作用与,高血压,RAS,的组成,AT,受体,AT,1,AT,2,AT,1a,AT,1b,（心、肝、脑,肾、肾上腺）,（肾上腺及垂体）,（,胚胎组织）,AT,受体与高血压,AT,1,受体与高血压,AT,与,AT,1,受体结合后导致：,血管收缩,血管平滑肌增生,心肌收缩性加强,肾小管重吸收钠增多,AT,可兴奋中枢,AT,1,受体引起升压效应：,兴奋交感神经,刺激下丘脑视上核释放加压素,AT,2,受体与高血压,介导血管扩张，与,NO,有关；,抑制,ACE,活性；,试验证明；缺失,AT,2,受体基因的小鼠肾尿钠排泄减少。内皮素与高血压,内皮素（,endothelins,，,ET,）,由,21,个氨基酸组成。根据氨基酸顺序差异，内皮素可分为,ET-1,、,ET-2,和,ET-3,。,ET,受体可分为,ET,A,、,ET,B,和,ET,C,三种亚型。,ET,A,+,ET,1,分布于血管平滑肌，参与血管的收缩,ET,的作用机制：,收缩血管,促进血管壁平滑肌细胞增殖,促使心肌肥大,加强肾上腺素等物质的缩血管作用,在实验性高血压动物和原发性高血压患者，血浆,ET-1,水平明显升高，而且,ET-1,升高程度与高血压呈正相关。,肾素,(,renin,),与高血压,肾素,(,renin,),是肾小球旁器、球旁细胞释放的一种蛋白水解酶,。,肾素经肾静脉进入血液，能催化肝脏分泌进入血浆中的血管紧张素原,(,在,2,球蛋白中,),转变成血管紧张素,，血液和肺组织中的转换酶使,血管紧张素,降解,为,血管紧张素,。,神经肽,Y(NPY),与高血压,神经肽,Y(NPY),是,一种含有,36,个氨基酸残基的多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。,NPY,具有三种受体亚型,(Y1,，,Y2,，,Y3),，,广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织和器官，参与多系统功能调节。,心血管,系统主要以,Y1,受体为主,。,NPY,具有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质的效应，,可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚,NPY,在,高血压,病发病中具相当重要的作用。,5-HT,受体分为,5HT1A,，,5-HT2,受体,受体,两种亚型,，,5-HT,+,HT2,受体,使体内缩血管物质如组胺，,PGF2,，血管紧张素,，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的,原发性高血压中起一定的作用,主要分布于,神经中枢,交感神经末稍及,平滑肌细胞上，,介导血管扩张，,导致血管收缩,5-,羟色胺（,5-HT,）与高血压,T-,型钙通道,存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期，,T-,型钙通道有显著表达。,心钠素,(ANP),与高血压,心钠素,(ANP),及内肽酶抑制剂,(NEP-i),作为体内升压物质的天然拮抗剂，,心钠素的药理特征几乎综合了各种降压药的特点，可通过其,A,型,和,B,型受体,激活腺苷酸环化酶，具有强大的利尿和扩张血管作用。,静脉灌注心钠素能产生明显的降压效果。,心钠素的生物半衰期很短,.,内肽酶抑制剂,(NEP-i),NEP-i,与血管紧张素转换酶抑制剂合具有协同效果,.,已有小规模的临床实验证实具有抗高血压作用，有望成为抗,高血压,新药。,降钙素基因相关肽,(CGRP),与高血压,CGRP,系降钙素基因表达的含,37,个氨基酸残基的多肽类,血管活性物质,，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在,心血管,系统中，,CGRP,与,P,物质存在于同一神经纤维中,，一起释放。,CGRP,与相应的受体结合后，可通过激活腺苷酸环化酶引起,cAMP,升高，并可引起前列环素释放增加，具有强烈的血管舒张作用和正性肌力作用；,抑制内皮素对血管平滑肌细胞的增殖作用。,目前有关,CGRP,的研究很多,，有希望在不久的将来开发出一类具有广泛作用的强有力的,心血管,药物。,治疗原则：强调综合治疗,!,非药物治疗,(,改良患者生活方式,控制危险因素,),药物治疗,(,降压药为主,终身治疗,),一 非药物治疗,:,1,戒烟,:,是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施,.,2,减轻体重,:,肥胖的高血压患者,其体重减轻,5kg,即能降低血压,3,节制饮酒,:,HBP,患者,摄入乙醇量,50g/d,4,限制钠盐,:,HBP,患者应低于,6g/d,5,增加体力活动,:,轻度运动可降低收缩压,4-6mmHg,避免心理因素和环境压力,其它,:,注意补充钙 钾 镁及纤维素或鱼肝油等营养物质,1,.,安全有效地降低血压,2.,有利于改善代谢障碍,3.,保护靶器官不受损害，有效降低高血压的并发症,4.,适用于配合全身其它疾病的治疗,减少不良反应,原则上应该降致病人耐受的最大水平,一般至少,V,外周阻力下降,血压下降,硝苯地平（,nifedipine,）,【,药理作用,】,硝苯地平对各型高血压均有降压作用，但对正常血压者影响不明显。降压作用快而强。口服,10min,起效，舌下给药,5,15min,明显降压。,【,临床应用,】,用于治疗轻、中、重度高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、,受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药合用。,【,不良反应,】,常见不良反应有头痛、颜面潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等。,二氢吡啶类对血管作用较强,氨氯地平（,amlodipine,）,非洛地平（,felodipine,),治疗效果最佳，心血管事件发生率最低。,拉西地平（,lacidipine,）,具有高度亲脂性，起效慢，作用时间长，平稳降压。,尼莫地平（,nimodipine,）,降压同时不影响重要器官如心、脑肾的血流量。,一、中枢降压药,第三节 其他抗高血压药物,可乐定（,clonidine,）,莫索尼定（,moxonidine,）,莫索尼定,（,moxonidine,）,可乐定,（,clonidine,）,延脑孤束核,2,受体,延髓嘴端腹外侧区,咪唑啉,-,受体,抑制交感神经活性,外周血管扩张,血压下降,1.,降压,2.,抑制胃肠分泌,3.,激动阿片受体,药理作用,临床应用,不作为治疗高血压的首选药,1.,中、重度高血压或其他药无效时。适用于伴有溃疡病及血浆肾素活性偏高的高血压患者。,2.,用于缓解阿片类药物的戒断症状。,不良反应,1.,嗜睡、眩晕、抑郁、口干、便秘、直立性低血压、心动过缓。,2.,久用引起水钠潴留，宜与利尿药合用。,3.,突然停药引起停药反应，血压骤升、心悸、出汗等，血中儿茶酚胺含量升高。,莫索尼定,(,moxonidine,),的作用特点,与可乐定相似，对咪唑啉,-1,受体的选择性较可乐定高，降压效能略低于可乐定这与其对,2,受体有关。,由于选择性高，莫索尼定的不良反应少，无明显的镇静作用，亦无停药反跳现象。长期用药也有良好的降压效果，并能逆转高血压患者的心肌肥厚。,四、直接扩张血管药,肼屈嗪,(,hydralazine,),的作用特点,主要在肝脏乙酰化代谢灭活,主要通过促进血管内皮释放,NO,，松弛血管平滑肌而降低血压。但能反射性增加交感活性，增加心排出量和心肌耗氧量。使醛固酮分泌增加引起水钠潴留、血容量增加。,宜与利尿药、,受体阻断药合用治疗中度高血压。长期服用易引起红斑狼疮综合征。,硝普钠的作用特点,强效、速效的血管扩张药，作用于血管内皮细胞，产生,NO,，对小动脉及静脉血管均有直接舒张作用，产生迅速的降压作用。,用于治疗高血压危象、外科控制性血压及心功能不全。,钾通道开放药,激活血管平滑肌细胞的,ATP,敏感性,K,+,通道，促,K,+,外流，使细胞膜超极化，,Ca,2+,通道失活，,Ca,2+,内流减少，导致血管扩张，外周阻力下降，血压下降。,常用药物：米诺地尔（,minoxidil,）,吡那地尔（,pinacidil,）,二氮嗪（,diazoxide,）,高血压,病的新药研究及应用进展予以概述,:,新型降压药,目前报道有,内皮素受体拮抗剂,；,神经肽,Y,抑制剂，心钠素及,内肽酶抑制剂；,咪唑林受体兴奋剂,(,如莫索尼定、利美尼定,),；,5-,羟色胺受体拮抗剂,(,酮舍林、乌拉地尔,),；,肾素抑制剂,:,如；雷米克林（,remikiren,），依那克林,降钙素基因相干肽,(CGRP),前列环素合成促进药；沙克太宁，,这些新药研究进展迅速，有些已经应用于临床，使高血压病防治呈现更为广阔的前景，但目前在国内应用这些新药的临床报道还不多,一，肾素抑制剂,:,肾素抑制剂,:,肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制,RAS,系统，具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善,心衰,患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于,ACEI,和,AT1,受体拮抗剂；预期副作用小,.,合成的,肽类,和,非肽类,肾素拮抗剂均具有明显的降压作用。,肽类肾素拮抗剂,如；雷米克林（,remikiren,），依那克林（,enalkiren,）,属第一代肾素抑制剂,，具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。,第二代肾素抑制剂,属非肽类，,能克服上述缺点，如,A-72517,3,，,Ro-42-5892,4,等均为口服剂型，在动物实验中具有较高的生物利用度，有望成为新型的抗,高血压,药物。,二，选择性,T-,通道阻滞剂,米贝地尔,选择性,T-,通道阻滞剂,米贝地尔（,mibefradil,），,对,T,通道的作用是对,L,通道作用的,30,100,倍，与,L,型钙阻滞剂相比，,T,通道阻滞剂具有高度血管选择性,，扩张冠脉而缓解心绞痛,;,无负性肌力作用,;,无反射性心动过速，并能减慢心率,;,副作用小,10,。尤其适用于高血压合并,冠心病,和,心衰,患者。,由于,米贝地尔,能抑制,蛋白激酶,C,（,PKC,），,因而能强烈,抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖,;,同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，。一项米贝地尔与,ACEI,的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利,11,。米贝地尔的出现，不仅为,高血压,的治疗提供了一种新的武器，而且必将对,T-,型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。,三，,I1-,咪唑啉受体兴奋剂,I1-,咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用,莫索尼定（,moxonidine,）和利美尼定（,rilmenidine,），降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。,研究表明该类药物能有效,抑制左心室肥厚,，,逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，,停药后无反跳现象,7,。,最近报道了莫索尼定能改善,肥胖,型,SHR,的糖耐量和促进胰岛素的分泌。,四，内皮素受体拮抗剂,BQ123,和,BQ153,均系人工合成,的,ETA,肽类拮抗剂，具有高特异性高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。,BMS-182874,是一种口服有效的特异性,ETA,受体拮抗剂，对多种,高血压,动物模型均产生良好的降压作用,12,。,波生坦,Bosentan,(Ro,47-0203),则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明，,Bosentan,是一种有效的慢性降压药物，具有,心血管,靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用,13,。与,ACEI,合用可能具有协同作用。,五，作用于,5-,羟色胺受体的降压药,酮舍林,(,Ketanserin,),是高度选择性的,HT2,受体拮抗剂,，兼有较弱的,1-,受体阻滞作用，能干扰,5-HT,的缩血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血压下降，尚能阻断,5-HT,导致的血管平滑肌细胞增殖,14,。,乌拉地尔,(,Urapidil,),可阻断外周突触后膜,1,受体，,兼有兴奋中枢,5-HT1A,受体，抑制外周交感神经张力，增强副交感神经活动而降压。本类药具有较强的血管扩张作用，因对中枢的,5-HT1A,受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。对心输出量，动脉压力感受器，心肺反射无影响。,抗高血压药的合理应用,首选抗高血压药有利尿药、,受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素,受体阻断药、,1受体阻断药和钙拮抗药，对轻、中度高血压可单用，重度则需联合用药。原则是确切、平稳降压，阻断,RAAS,。,高血压治疗的新概念,1.,有效治疗和终生治疗,2.,保护靶器官,有效降低高血压的并发症,3.,阻断,RAAS,4,平稳,血压,国内外的研究证明血压不稳定可导致器官损伤。血压在,24h,内存在自发性波动，这种自发性波动被称为血压波动性（,blood pressure,variability,BPV,）。,5,、,个体化治疗：,据病人的年龄、性别、种属、病情程度、并 发症、合并症等情况制定药给药方案，做到药物个体化、剂量个体化。,大纲要求,1,掌握抗高血压药物的分类及各类代表药物。,2,掌握抗高血压药利尿药氢氯噻嗪、钙通道阻滞药硝苯地平、血管紧张素转换酶抑制药卡托普利、,AT,1,受体阻断药氯沙坦、,-,受体阻断药普萘洛尔的药理作用、作用机制、临床应用、主要不良反应和防治。,3,熟悉中枢性降压药可乐定、血管平滑肌扩张药硝普钠、,1,受体阻断药哌唑嗪、钾通道开放药米诺地尔等的降压作用特点及主要不良反应。,4,掌握抗高血压药物合理用药的原则。,