HAP治疗策略.ppt

泰能,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,泰能,*,泰能,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,泰能,*,泰能,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,泰能,*,多重耐药时代，,医院获得性肺炎,(HAP),的治疗策略,2005,年,ATS,指南明确了,HAP,的定义,HAP,：患者入院后,48h,发生的肺炎,VAP,：气管插管,48-72h,后发生的肺炎，某些病情加重而需要插管的,HAP,患者，其处理与,VAP,相似,HCAP,：下列肺炎,最近,90,天内在急性护理医院住院时间,2,天,居住在护理之家或长期护理机构,近期接受静脉抗菌药物治疗、化疗或在近,30,天内接受过伤口护理,在医院或门诊部接受透析治疗,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,HAP,位居院内感染之首,1.Chawla R et al.Am,J.Infect,Control 2008;36:S93-100.,2.,杨薇等,.,中国感染控制杂志,.2007;6(6):390-394,对某医院,1996-2000,年,55214,例住院患者,HAP,的发病率及危险因素调查,研究显示，院内感染发病率为,3.18%,，,HAP,发病率为,1.62%,研究显示，,HAP,位居院内感染之首，达,50%,以上,亚太地区,HAP,发病率高,*,HAP,：每,1000,名入院患者；,VAP,：每,1000,名上呼吸机患者,结果来自,2008,年发表的一篇关于亚洲,HAP,流行病学调查综述,HAP(50.8%),其他院内感染,HAP(50.8%),其他院内感染,HAP,院内病死率最高,杨薇等,.,中国感染控制杂志,.2007;6(6):390-394,对某医院,1996-2000,年,55214,例住院患者,HAP,发病率及危险因素调查,HAP,病死率高达,15.9%,，成为住院患者病死率最高的一类疾病,病死率,革兰阴性菌是,HAP,主要致病菌,SENTRY,抗菌药物监察项目显示：,革兰阴性菌,是,HAP,的主要致病菌,Jones RN.Clinical Infectious Diseases 2010;51(S1):S81S87,对,2004-2008,年亚太地区、美国、欧洲、拉丁美洲,HAP,患者致病菌调查,N=31436,例,检出率,(%),金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,克雷伯菌属,大肠埃希菌,不动杆菌属,肠杆菌属,沙雷菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,58.2%,产,ESBL,大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率呈上升趋势,2005,年,-2009,年,CHINET,细菌耐药性监测,产,ESBL,菌株检出率,(%),1.,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2006;6(5):289-295.2.,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2008;8(1):1-9.,3.,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2008;8(5):325-333.4.,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2009;9(5):321-329.,5.,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2010;10(5):325-334.,HAP,的治疗策略,2005,年,ATS,指南推荐的,HAP,治疗策略,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,否,是,培养,(,一,),培养,(+),培养,(,一,),培养,(+),寻找其他致病菌、并发症、其它诊断或其他感染部位,调整抗生素并寻找其它致病菌，并发症，其它诊断或其它感染部位,考虑停用抗生素,怀疑,HAP,、,VAP,患者,获取下呼吸道标本,(LRT),进行培养,(,定量或半定量,),以及显微镜下观察,除非临床认为肺炎的可能性不大，并且镜下未发现异常，否则均应该按照下图所示流程以及当地病原学资料开始经验性抗菌治疗,2-3,天后：检查培养结果，评估治疗效果,(,体温,),、,WBC,、胸片、氧合、脓性痰、血流动力学改变以及脏器功能,48,72h,后临床指标改善,如果有可能，抗生素降阶梯治疗，治疗,7-8,天，再重新评估,ATS,指南推荐,HAP,起始充分治疗,对于,HAP,的经验性治疗，,2005,年,ATS,指南推荐,早期、适当、充分、广谱,抗菌治疗,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,适当：使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符,充分：包括适当且正确的给药剂量,，药物在,感染部位的穿透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药,起始充分治疗,(Initial Adequate Therapy),选用正确的抗生素,(,合适的药物,=,致病病原体对治疗药物敏感,),恰当治疗,(Appropriate),正确的计量,正确的给药方式以确保能穿透作用于感染部位,如有必要，需联合用药,American Thoracic Society Infectious Disease Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(1):388-416.,目标：,覆盖可能的病原菌,提高患者的生存率,+,起始充分治疗,(Initial Adequate Therapy,),充分治疗：,抗菌药物的抗菌谱覆盖所有临床分离菌,(,血液分离菌或,BAL,培养,10,4,cfu.mL-1,),在,VAP,发生时即刻根据抗生素敏感性进行治疗,Colony Forming Units,(,cfu,),：菌落形成单位,起始恰当治疗延误,(DIAT),属于,不充分治疗,不充分治疗,不恰当治疗，即：不能覆盖所有分离病原菌,起始恰当治疗延误，即：在临床诊断,VAP 24,小时内给予恰当治疗，而开始治疗前患者,CPIS5,已至少持续,24,小时,1.American Thoracic Society Documents,.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005;171(4):388-416.,2.Ilana Porzecanski,and David L.Bowton.Chest 2006;130:597-604.,根据,当地微生物学数据,、医疗费用、设施条件和处方限制等因素,选择具体药物,是否具有多重耐药菌感染的危险因素,起始治疗应选广谱抗生素或联合治疗,了解最近两周内患者曾用过的抗生素种类，以免重复使用,恰当的抗生素剂量、用药时间间隔以及疗程,考虑抗生素毒性以及“附加损害”,HAP/VAP,的抗生素选择策略,病死率,C.M.Luna,P.Aruj,et al.,Eur Respir J 2006;27:158-164.,起始充分治疗,n=24,不适当治疗,n=16,治疗延误,n=36,不适当治疗治疗延误,n=52,起始充分治疗显著降低患者病死率,1999,年,-2003,年在,6,所阿根廷医院,76,例,VAP,患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs,起始充分治疗,#,P0.05 vs,起始充分治疗,与起始不适当治疗和,/,或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,起始充分治疗显著降低产,ESBL,肠,杆菌,感染患者,的病死率,起始充分治疗的产,ESBL,肠杆菌感染患者其,14,天病死率下降80%,14,天病死率,数据来自,Paterson DL,等,2004,年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感,N=85,下降,80%,Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,起始充分治疗显著缩短住院时间,Ibrahim EH et al.Chest 2000;118;146-155,1997-1999,年对,492,例,ICU,血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究,时间,(,天,),起始充分治疗,明显缩短患者住院时间以及在,ICU,的住院时间,P=0.01,P0.001,起始充分治疗加快机体功能恢复，改善预后,Ibrahim EH et al.Chest 2000;118;146-155,1997-1999,年对,492,例,ICU,血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究,起始充分治疗明显缩短患者上呼吸机的时间,起始充分治疗明显减少获得性器官功能紊乱患者比例,时间,(,天,),充分治疗,(n=345),未充分治疗,(n=147),P 5,天，,MV4,天,2008,年亚洲,HAP,治疗指南,致病菌,推荐抗菌药物,早发肺炎致病菌及,MDR,致病菌,铜绿假单胞菌,产,ESBL,肺炎克雷伯杆菌,不动杆菌属,MRSA,嗜肺性军团杆菌,亚胺培南,、美罗培南,或,头孢吡肟、头孢他啶,或,哌拉西林,/,三唑巴坦,环丙沙星、左氧氟沙星,或,氨基糖苷类、头孢哌酮,/,舒巴坦,+,氟喹诺酮,或,氟喹诺酮,+,氨基糖苷类,加,利奈唑胺、万古霉素,加,阿奇霉素、氟喹诺酮,Song JH et al.Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,亚胺培南是,HAP,的首选经验性治疗药物,指南,推荐亚胺培南,1995,年,ATS,专家共识,2005,年,ATS,指南,2008,年亚洲指南,2008,年加拿大指南,1.ATS.Am J Respir Crit Care Med.1995;153:1711-1725,2.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,3.Song JH et al.Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,4.Rotstein C et al.Can J Infect Dis Med Microbiol.2008;19(1):19-53.,Why,？,碳青霉烯类药物有效治疗产,ESBL,肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产,ESBL,肠杆菌感染的临床有效率达,80-100%,临床有效率,(n=42),左边数据来自,Lee SY,等,2006,年发表的一项配对研究，右边数据来自,Endimiani A,等,2004,年发表的一项研究,(n=35),Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,碳青霉烯类药物有效降低产,ESBL,肠杆菌感染患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产,ESBL,肠杆菌感染患者,14,天病死率下降,83%,非碳青霉烯类治疗患者病死率,-83%,百分比,碳青霉烯类单用或联合治疗，患者,14,天病死率下降,83%,N=85,数据来自,Paterson DL,等,2004,年发表的一项前瞻性研究,Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,亚胺培南肺组织穿透力强,Cazzola M.antibiotics&the Lung 2004,13-44,药物,剂量,途径,血清,(mg/L),ELF,(mg/L),穿透率,(%),头孢他啶,1g,IM,39.69,2.71,7,头孢吡肟,1g,IV,40.4,3.4,8,亚胺培南,1g,IV,19.1,24.15,127,美罗培南,1g,IV,25.98,7.07,27,Novelli A,et al,.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.,C,max,=,最高血药浓度,；,AUC,8,=,静脉输注后,0-8,小时的药时曲线下面积,亚胺培南,1g,美罗培南,1g,C,max,(mg/L),90.150.9,46.514.6,AUC,8,(mgh/L),20885.9,92.521.4,20,例脓毒血症危重患者中，亚胺培南和美罗培南的药动学特性,亚胺培南在危重症患者中具有良好的药动学特性,药动学的差异也导致了药效学的不同,亚胺培,南的药代动力学特性优于美罗培南,体外研究显示，亚胺培南杀菌速度快，,1h,杀菌活性达,98.2%,1h,杀菌活性,(%),Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.,亚胺培南杀菌速度更快,一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究,根据,5000,例患者的药代动力学资料和,Mystic Surveillance,研究的,MIC,值,(,由,Sentrydata 2002,审核,),，采用蒙特卡罗,(,Monte Carlo,),模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围,(,%t MIC,),引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana,Maglio,Joseph L.,Kuti,and David P.,Nicolau,.,Clin,Therapeut,2005;27:1032-1042.,对于杀菌效果反应的目标达成率,(70%T MIC),亚胺培南,0.5g q6h,99.1%,亚胺培南,1g q8h,98.0%,美罗培南,1g q8h,87.6%,哌拉西林,/,三唑巴坦,4.5g q8h,61.4%,药代动力学研究,(N=5000),显示，亚胺培南杀菌的,目标达成率高达,99%,亚胺培南杀菌的目标达成率最高,亚胺培南治疗,HAP,具有良好安全性,不良反应发生率,(%),一项随机、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗,HAP,的临床疗效和安全性,Schmitt DV et al.Infection 2006;34:127134,N=111,研究显示，亚胺培南治疗,HAP,安全性好，主要不良反应为胃肠道症状,亚胺培南起始治疗的患者,21,天病死率更低,OR=1.48,P=0.40,OR=0.55,P=0.24,OR=0.14,P=0.01,OR=4.05,P 0.001,亚胺培南,/,美罗培南,(n=28),-,内酰胺,/-,内酰胺酶抑制剂,(n=33),氨基糖苷类,(n=20),环丙沙星,(n=16),百分比,(%),起始充分治疗的产,ESBL,肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其,21,天死亡率更低,Tumbarello,M et al.,Antimicrob,Agents,Chemother,.2007;51(6):1987-94.,对意大利某医院,1999,年,1,月,-2004,年,12,月,186,例产,ESBL,肠杆菌,(,大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌,),血流感染患者的回顾性队列研究，数据来自其中,97,例起始充分治疗患者亚群分析,-,内酰胺,/-,内酰胺酶抑制剂：阿莫西林,/,克拉维酸或哌拉西林,/,三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,亚胺培南治疗,HAP,临床疗效好,West M et al.,(2003,年,n=438),临床有效率,Zanetti G et al.,(2003,年,n=209),Shorr AF et al.,(2005,年,n=222),Joshi M et al.,(2006,年,n=437),Schmitt DV et al.,(2006,年,n=221),Freire AT et al.(2010,年,n=945),2003,年,-2010,年，,6,项随机对照研究显示，亚胺培南可有效治疗,HAP,，临床有效率达,60%-80%,1.West M et al.Clin Ther 2003;25:485-506,2.Zanetti G et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2003;47;34423447,3.Shorr AF et al.Clinical Infectious Diseases 2005;40:S1239,4.Joshi M et al.Respiratory Medicine.2006;100:15541565,5.Schmitt DV et al.Infection 2006;34:127134,6.Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68:140151,亚胺培南治疗,HAP,，革兰阴性菌清除率高,Joshi M et al.Respiratory Medicine.2006;100:15541565,细菌清除率,(%),一项随机、双盲、多中心、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗,HAP,的临床疗效,N=121,对于革兰阴性菌引起的,HAP,，亚胺培南细菌清除率高，包括不动杆菌和铜绿假单胞菌,奇异变形杆菌,大肠埃希菌,阴沟肠杆菌,流感嗜血杆菌,粘质沙雷菌,鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌,产气肠杆菌,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：,对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗,治疗药物,说明,非,MDR,鲍曼不动杆菌感染,首选：,-,内酰胺类,根据药敏结果选择,其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物,MDR,鲍曼不动杆菌感染,首选：,碳青霉烯类,菌株对碳青霉烯类敏感,其他：舒巴坦,耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染,首选：多粘菌素,E,对敏感菌株联合利福平治疗,治疗支气管炎或,VAP,时联合雾化多粘菌素,E,治疗,治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素,E,治疗,其他：替加环素,复杂腹腔和皮肤软组织感染,(,尤其是多种致病菌混合感染,),时，替加环素可作为首选,治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定,Garnacho,-Montero J et al.,Curr,Opin,Infect Dis.2010;23:332339,亚胺培南与替加环素治疗,HAP,的疗效对比,(,替加环素,期临床注册研究,),一项,3,期、随机、双盲、对照研究，对比亚胺培南与替加环素治疗,HAP,患者的疗效和安全性,2004,年,-2006,年在,31,个国家,138,个区域进行该项研究，入选的,HAP,患者随机接受两种治疗方案：替加环素,(,首次给药,100mg,，随后,50mg q12h IV),头孢他啶,(2g q8h IV,需覆盖铜绿假单胞菌时,),氨基糖苷类，或亚胺培南,(500mg-1g q8h IV),万古霉素,(1g q12h IV,需覆盖,MRSA,时,),氨基糖苷类,研究主要终点为抗菌治疗治疗结束后,1021,天患者临床治愈率,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68,：,140151,亚胺培南治疗,HAP,患者的治愈率高于替加环素,与替加环素相比，亚胺培南治疗,HAP,患者的治愈率提高,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68,：,140151,百分比,亚胺培南,(n=243),替加环素,(n=268),亚胺培南,(n=429),替加环素,(n=440),P0.001,CE,人群,c-mITT人群,亚胺培南治疗,VAP,患者的治愈率远高于替加环素,亚胺培南治疗,VAP,患者的治愈率高达,70%,，而替加环素,50%,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68,：,140151,百分比,亚胺培南,(n=67),替加环素,(n=73),亚胺培南,(n=116),替加环素,(n=127),CE,人群,c-mITT,人群,亚胺培南明显缩短患者住院时间,亚胺培南治疗,VAP,患者的住院时间明显短于替加环素,时间,(,天,),Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68,：,140151,P=0.046,采用亚胺培南治疗，,HAP,患者病死率低于替加环素,亚胺培南治疗，,HAP,患者的病死率更低,病死率,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68,：,140151,本研究是替加环素的,期临床注册研究。但研究结果显示：替加环素治疗,HAP,的临床治愈率低于亚胺培南，治疗,VAP,的临床治愈率均,50%,正因为如此，,FDA,未批准替加环素用于,HAP,及,VAP,的治疗,Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68,：,140151,决定降阶梯转换时机的重要评估参数,病原学结果,临床治疗反应,一旦获得了可靠的病原学结果,(48-72h),，则应立即降阶梯简化联合方案或调整药物种类，换用高敏、窄谱、低毒的抗菌药物,由于现有临床检验水平的局限性，药敏结果相对滞后，甚至得不到明确病原学和药敏结果，因此，除特异性的病原学诊断依据外，患者的临床治疗反应也是降阶梯转换时机的重要评估参数,初始治疗有效时，常在治疗,48-72h,后临床反应有改善,或,蔡少华等,.,中国药物应用与监测,.2007;2:1-3,王东浩等,.,中华医院感染学杂志,.2005;15(6):648-650,降阶梯治疗提高临床疗效，缩短抗菌治疗时间,一项,2002-2003,年对,ICU62,例重症肺炎患者进行的随机、对照研究,临床有效率,P0.05,(n=31)(n=31),降阶梯治疗显著提高治疗有效率,感染治疗时间,(,天,),P0.05,(n=31)(n=31),降阶梯治疗明显缩短抗菌治疗时间,HAP,的治疗策略：,起始充分治疗,起始充分治疗降低患者死亡率，缩短住院时间，加快机体功能恢复，改善预后,根据抗菌谱,/,组织穿透性,/,耐药性,/,安全性等,选择起始治疗药物,亚胺培南,亚胺培南是,HAP,的首选经验性治疗药物,亚胺培南对肠杆菌、铜绿、假单胞菌敏感,肺组织穿透力强，杀菌速度快、细菌学达标率高,治疗,HAP,临床疗效好，且具有良好安全性,联合治疗,亚胺培南,+,其他抗菌药物,MDR,致病菌检出率高,耐药菌感染显著增加患者死亡率,MDR,肺炎如何治疗？,联合治疗显著提高,MDR,致病菌感染,HAP,的临床疗效,亚胺培南和氨基糖苷类、磷霉素、舒巴坦、粘菌素联合具有协同或相加效应,谢 谢！,