第三十四章抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三十,四,章 抗菌药物概论,Introduction to antibacterial drugs,2026/3/7 周六,1,一、基本概念,2026/3/7 周六,2,1、抗菌药物,（,antibacterial drugs）：,是指对,病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。,2、化学治疗药物,（,chemotherapeutic drugs)：,用于治疗,细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤,细胞所致疾病的药物，简称化疗药。,3,、化学治疗（,chemotherapy）,：,细菌、真菌,、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治,疗，简称化疗。,2026/3/7 周六,3,4、抗菌谱,（,antibacterial spectrum）：,药,物的抗菌范围。,窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,2026/3/7 周六,4,5、抗菌活性（,antibacterial activity）,：,是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。,抑菌药：,仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。,杀菌药,：,既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。,评价指标：,最低抑菌浓度（,MIC）：,能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。,最低杀菌浓度（,MBC）,：,能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,2026/3/7 周六,5,6、抗生素后效应,（,postantibiotic,effect，PAE）：,抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。,2026/3/7 周六,6,7,、化疗指数,（,chemotherapeutic index，CI）：,动物半数致死量（,LD,50,）,和治疗感染动物的半数有效量（,ED,50,）,的比值，即：,CI=LD,50,/ED,50。,意义：,是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全2026/3/7 周六,7,二、抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,2026/3/7 周六,8,1.抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N,-,乙酰胞壁酸前体,N,-,乙酰胞壁酸,消旋酶,合成酶,N,-,乙酰胞壁酸五肽,N-,乙酰葡萄糖胺,甘氨酸,二糖复合物,直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-内酰胺类,2026/3/7 周六,9,2.增加胞质膜的通透性,多肽类：增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素,多烯类：增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素,3.抑制核酸的合成,抑制叶酸的合成,谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸对氨基苯甲酸,(,PABA),磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）,2026/3/7 周六,10,抑制,DNA、RNA,的合成,如：喹诺酮类（-）,DNA,回旋酶,RFP（-）,依赖,DNA,的,RNA,多聚酶,4.抑制蛋白的合成,氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药,四环素类,30,S,亚基抑制药,氯霉素,林可霉素类,50,S,亚基抑制药,大环内酯类,2026/3/7 周六,11,三、细菌对抗菌药物的耐药性,（一）耐药性（,drug resistance）,的概念,是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性,降低或消失的现象。,耐药性的分类：,固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的,耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；,获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导,的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,2026/3/7 周六,12,（二）细菌耐药性产生机制,1、产生灭活酶,水解酶：如,-内酰胺酶,青霉素型：,水解青霉素类,头孢菌素型：,水解头孢菌素类和青霉素类,合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、,核苷化酶,等,将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2026/3/7 周六,13,2、改变靶位结构,（1）改变靶蛋白结构,如：,RFP,耐药菌,RNA,多聚酶的,-亚基结构改变,造成的耐药。,（2）增加靶蛋白数量,如：金葡菌,对,甲氧西林的,耐药3）生成耐药靶蛋白,如：金葡菌产生青霉素结合蛋白,PBP,2A,，,与,-,内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,2026/3/7 周六,14,3、降低细胞膜的通透性,使药物不易进入菌体内,如：细菌对,-内酰胺类、四环素的耐药,4、改变代谢途径,如：耐磺胺药的细菌自身产生,PABA,或直接,利用叶酸,转化为二氢叶酸,5、主动流出作用,喹诺酮类,大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,2026/3/7 周六,15,四、抗菌药的合理应用,用药原则：,1、明确诊断：临床诊断、病原诊断,2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应,3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态,4、防止滥用：,（1）杜绝不必要用药：如病毒感染,（2）避免局部用药,（3）控制预防用药,（4）合理联合用药,2026/3/7 周六,16,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：如苄星青霉素,清除咽喉部及其他,部位的,溶血性链球菌,2、传染性疾病流行期：如,SD,预防流脑,3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋,球菌、沙眼衣原体眼炎,4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药,5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,2026/3/7 周六,17,联合用药目的,1.增强疗效,2.减少不良反应,3.延缓或减少耐药性产生,4.扩大抗菌谱,2026/3/7 周六,18,1.病因未明的严重感染 如急性重症感染,2.单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎,3.单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔,4.长期用药易产生耐药性 如抗结核药,5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量,6.药物不易渗入的部位感染 如青霉素+,SD,预防流脑,联合用药指征,2026/3/7 周六,19,1.协同作用（增强）：1+2,3,2.相加作用：1+2=3,3.无关作用：1+2=2,4.拮抗作用：1+2,2,联合用药结果,2026/3/7 周六,20,药物分类：,繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类,静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类,快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类,慢效抑菌药：磺胺类,+：协同 +：相加或协同,+：拮抗 +：无关或相加,+：无关或相加 +：相加,如何正确地联合用药,2026/3/7 周六,21,五、药物分类,根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：,（一）,-内酰胺类抗生素,（二）氨基苷类抗生素,（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,（四）四环素类及氯霉素类抗生素,（五）人工合成抗菌药,（六）抗结核病及抗麻风病药,（七）抗真菌药与抗病毒药,2026/3/7 周六,22,小 结,1、基本概念,抗菌谱 抗菌活性,化疗指数 耐药性,2、抗菌机制（四种）,3、细菌耐药性产生的机制（五种）,4、预防用药的指征（五个）,5、联合用药的指征（六个）,6、正确联合用药（四类药物）,2026/3/7 周六,23,第三十五章 人工合成抗菌药,Artificial synthetic antibacterial drugs,2026/3/7 周六,24,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药物,2026/3/7 周六,25,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已弃用）,第二代 吡哌酸（1974）,第三代（含“,F”）,1990,年前上市 诺氟沙星（1979）培氟沙星,环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,2026/3/7 周六,26,第四代,曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星,托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星,阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星,西他沙星 吉米沙星,替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）,格帕沙星（心血管毒性）,欧美已撤出市场,2026/3/7 周六,27,共同特点,1、抗菌作用,（,1）抗菌谱广：,G,+,、G,-,细菌、厌氧菌、军团菌、衣,原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）,（2）作用机制独特（抑,DNA,回旋酶），与其他抗菌,药无明显交叉耐药性,（3）,PAE,较长,2、给药途径广（口服、注射均可）,3、生物利用度较高，通透性较好,4、不良反应较小,2026/3/7 周六,28,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广,G,-,菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、,淋球强；绿脓（环丙、氧氟）,G,+,菌：金葡、链球敏感,分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）,支原体、衣原体、立克次体敏感,2026/3/7 周六,29,2、机制：,（1）抑制细菌,DNA,回旋酶，干扰,DNA,复制（主）,（2）诱导细菌,DNA,紧急修复系统,（,SOS）,错误复制,（3）改变细胞壁成分 自溶酶,（次）,2026/3/7 周六,30,细菌直径 12,M,DNA,分子长度,1000,M,后者需要高度扭转、形成超螺旋结构,装配在菌体内（回旋酶）,2026/3/7 周六,31,DNA,回旋酶,ADNA,链断裂与重接,B,能量转换，,ATP,水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为,A,亚单位,2026/3/7 周六,32,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势,机理,回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力,细胞膜通透性,（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓,主动排出机制,2026/3/7 周六,33,药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其,余吸收率,80%,分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、,关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）,达治疗浓度,代谢与排泄：差异较大（见表）,2026/3/7 周六,34,临床应用,敏感菌感染,1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列,腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效,2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染,4、,TB：,氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）,5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙,6、其他 骨髓炎、关节感染,五官科感染、伤口感染,化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,2026/3/7 周六,35,不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内,不适（发生率35%）,2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶,致幻觉和癫痫发作（,0.5%），可逆。可能是药物,阻断了,GABA,的,A,受体所致,3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄,积者，如洛美沙星、司帕沙星）,4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节,痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母,避免用,2026/3/7 周六,36,药物相互作用,1、,H,2,受体阻断药及,Mg,2+,、Al,3+,、Ca,2+,、Fe,2+,降低其生,物利用度，避免同服,2、与非甾体抗炎药合用,CNS,兴奋、惊厥的发生率,3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用,2026/3/7 周六,37,常用药物特点,诺氟沙星（,Norfloxacin,，,氟哌酸）,第一个含“,F”,喹诺酮类,F,为3545%，血浓度较低,主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道,皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,2026/3/7 周六,38,环丙沙星（,Ciprofloxacin,F,为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。,抗菌作用：对,G,-,杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、,绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，,伤寒及,TB,杆菌有效,应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤,软组织感染，第二线治疗伤寒及抗,TB,药,2026/3/7 周六,39,氧氟沙星（,Ofloxacin,，,氟嗪酸）,F,比诺氟沙星高1倍，,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度,尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）,抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）,应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等,治疗伤寒及抗,TB,杆菌第二线药,2026/3/7 周六,40,左氧氟沙星（,Levofloxacin,，,可乐必妥）,1、为氧氟沙星的左旋异构体,2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消,旋体）的2倍,3、不良反应少,2026/3/7 周六,41,洛美沙星（,Lomefloxacin,）,特点：,1、生物利用度高（90100%）,2、抗菌活性同氧氟沙星,3、,t,1/2,长，存在,PAE，1,次/,d,4、,光敏反应发生率较高,2026/3/7 周六,42,氟罗沙星（,Fleroxacin,，,多氟沙星）,特点：,1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强,2、体内抗菌活性强，（,氧氟、环丙）,3、生物利用度高（近100%）,4、,t,1/2,长，1次/,d,应用：,似氧氟，去,TB，,加厌氧菌，支、衣原体 感染,2026/3/7 周六,43,司帕沙星（,Sparfloxacin,，,司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱,（1）对,G,+,菌作用强（葡萄球、链球,环丙），对,MRSA,高浓度抑制,（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效,2、,t,1/2,长（17.6,h），1,次/,d,3、,应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌,（2）支原体、衣原体感染,（3）第二线抗,TB,药,4、不良反应 光敏性皮炎,2026/3/7 周六,44,第四代喹诺酮类,莫西沙星（,moxifloxacin,）,克林沙星（,clinafloxacin,）,特点：1、对,G-,菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙,2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟,3、对,MRSA,有效,2026/3/7 周六,45,磺 胺 类 药 物,Sulfonamides,Prontosil,，,1935,2026/3/7 周六,46,优点：,1、抗菌谱较广,2、某些感染有显效：流脑（,SD）,伤寒（,SMZ+TMP）,3、,使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：,1、不良反应较多：肾损害，过敏,2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉,耐药性,2026/3/7 周六,47,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）,短效（,t,1/2,10 h）：,磺胺异,噁,唑（,SIZ）4,次/,d,磺胺二甲嘧啶（,SM,2,）4,次/,d,中效（10-24,h）：,磺胺嘧啶（,SD）2,次/,d,磺胺甲,噁,唑（,SMZ）2,次/,d,长效（,t,1/2,24 h）：,磺胺多辛（,SDM）1,次/3-7,d,2、,用于肠道感染的磺胺（难吸收）,柳氮磺吡啶（,SASP）,3、,外用磺胺 磺胺米隆（,SML）,磺胺醋酰（,SA）,磺胺嘧啶银（,SD-Ag）,2026/3/7 周六,48,对氨苯甲酸,磺胺甲,噁,唑,对氨基苯磺酰胺,磺胺嘧啶,2026/3/7 周六,49,抗菌谱较广（多数,G,+,、G,-,菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、,淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）,次敏：,G,-,杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、,布鲁、流感、伤寒（,SMZ）、,绿脓（,SML、SD-Ag）,沙眼衣原体,疟原虫（,SDM）,无效：,G,+,杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,2026/3/7 周六,50,选择性：,SD,脑膜炎球菌,SMZ,伤寒,SDM,疟原虫（麻风、结核）,SML、SD-Ag,绿脓,2026/3/7 周六,51,作用原理,抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成,2026/3/7 周六,52,解释（根据作用原理）,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力,（2）细菌改变代谢途径：自身制造,PABA，,增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、首剂加倍？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有,PABA,途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力低5000-25000倍,同一机制,2026/3/7 周六,53,临 床 应 用,1、流脑 首选,SD，PNCG,次选氯霉素、第二、三代头孢菌素,2、呼吸道感染 选用中、短效,如,SD，SMZ+TMP,3、,尿路感染,SIZ，SMZ+TMP,2026/3/7 周六,54,4、肠道感染 溃疡性结肠炎,SASP,肠炎、菌痢,SMZ+TMP,伤寒,SMZ+TMP,5、,外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤,SML，SD-Ag（,后者强、刺激性小、,兼有收敛作用）,（2）眼部感染,SA,6、,疟疾预防,SDM（,防疟片2号：,SDM+,乙胺嘧啶）,2026/3/7 周六,55,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，,致结晶尿、血尿、管型尿，以,SD,多见,（1）多饮水：大于1.5,l/d,尿量、药浓,（2）碱化尿液（,NaHCO,3,）；,预防结晶尿,（3）老年、肾功能不全慎用,2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，,注意用药史,2026/3/7 周六,56,3、造血系统：粒细胞,，血小板,，再障，,缺,G-6-PD,可致溶血性贫血,4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻,5、神经系统：头晕、乏力,2026/3/7 周六,57,甲氧苄啶（,trimethoprin,TMP）1968,特点：,1、抗菌谱：与磺胺相似，较广,2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺,合用协同增效,（,SD+TMP，SMZ+TMP）,2026/3/7 周六,58,3、应用：与磺胺合用，不单用,（1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒,4、不良：,（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症,可逆,性血细胞减少，巨幼红细胞贫血,（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,2026/3/7 周六,59,硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性大）,呋喃坦啶（,furadantin,）,尿药浓度高，用于尿路,感染,呋喃唑酮（,furazolidone,，,痢特灵）难吸收（仅,5%），肠炎、菌痢、溃疡病,呋喃西林（,furacillin,）,内服毒性大，仅外用。烧 伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%,F+E）,2026/3/7 周六,60,硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、尼莫唑,应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）,2、滴虫病,3、阿米巴病,4、贾第鞭毛虫病,（见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）,2026/3/7 周六,61,