涂家生药用辅料收载分析.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,中国药典,2010,年版二部附录,药用辅料收载解析,涂家生，中国药科大学教授,国家药典委员会委员,国家药品审评中心专家,2010.4,中国药典附录,药用辅料,的解析,主要内容,前 言,2010,年版中国药典收载药用辅料的过程,展 望,1,2,3,4,我,国,药,用,辅,料,现,状,一、前言,药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以,“,定时、定量、定位,”,为目标的给药系统发展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。,1,、,目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。,2,、,另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如,1930,年的磺胺酏剂事件和我国广东去年的“齐二药”事件，皆因利益驱使假冒辅料（,economic-motivated adulteration,EMA,）二甘醇导致。,3、很多辅料具有生物活性，或会改变药物的作用，例如三聚氰胺等。,据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约,543,种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表,1,为我国药用辅料的质量标准统计情况。,表,1,我国药用辅料的质量标准统计情况,标准,品种数,占总数的比例,药典标准（,2010,年版）,132,24.31%,部颁标准,33,6.1%,地方标准,31,5.7%,USP,和,EP,标准,27,5.0%,国标、化工和企业标准,341,62.8%,总计,543,可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有,1500,种辅料，大约,50%,已经收载于,USP/NF,，欧洲有药用辅料约,3000,种，在各种药典中收载也已经达到,50%,。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。,国际上药用辅料的管理,防止,EMA,确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（,IPEC,呼吁会员实行,GMP,）；加强销售的管理（,COA,、,GDP,）；加强用户审计。,新辅料、注射用辅料实行注册管理,已有辅料,DMF,管理,质量标准加强安全性和功能性指标的设置,为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善,(,爽滑,),、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题,儿童用制剂辅料的安全性应引起关注,丙二醇、甘油造假,乙醇使用：,6,岁以下儿童,0.5%,；,6-12,岁,5%,；大于,12,岁儿童,F,Model,1.025E+006,6,1.708E+005,2675.81,0.0148,A,79680.32,1,79680.32,1248.03,0.0180,B,2.324E+005,1,2.324E+005,3639.40,0.0106,C,4032.02,1,4032.02,63.15,0.0797,AB,48578.45,1,48578.45,760.88,0.0231,AC,4.958E+005,1,4.958E+005,7765.82,0.0072,BC,1.646E+005,1,1.646E+005,2577.58,0.0125,Residual,63.84,1,63.84,Cor,Total,1.025E+006,7,各效应系数的拟合结果及置信限,因素,系数估算值,DF,标准差,95%CI Low,95%CI High,VIF,Intercept,731.40,1,2.82,695.50,767.30,A-A,-99.80,1,2.82,-135.70,-63.90,1.00,B-B,170.43,1,2.82,134.53,206.32,1.00,C-C,-22.45,1,2.82,-58.35,13.45,1.00,AB,77.92,1,2.82,42.03,113.82,1.00,AC,248.95,1,2.82,213.05,284.85,1.00,BC,143.43,1,2.82,107.53,179.32,1.00,Plackett-Burman,设计,1946,年提出，适合于,N,次试验研究,K=N-1,个变量的二水平分式析因设计，其中,N,为,4,的倍数。如果,N,是,2,的幂，这些设计就是前面的设计。一般,N=4,8,12,，,16,20,，,24,，,28,，,36.,1,、,N=4,、,8,、,12,、,16,、,20,、,24,的,Plackett-Burman,设计,可以将下表中的行作为第一行或列，第二行或列的产生是将前一行或列的第一个元素后移至最后，其它元素上移一格。,N,小于,8,意义不大,N,第一行（或列）,4,+,+,-,8,+,+,+,-,+,-,-,12,+,+,-,+,+,+,-16,+,+,+,+,-,+,-,+,+,-,-,+,-,-,-,20,+,+,-,-,+,+,-,+,-,+,-,+,-,-,-,-,+,+,-,24,+,+,+,+,+,-,+,-,+,+,-,-,+,+,-,-,+,-,+,-,-,-,-,11,因素,12,次试验,可以考察,11,个因素，即数学模型：,挤出,-,滚圆法制备微丸,产品应为圆形或椭圆形,1mm,数量级的光滑颗粒,其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可以加入其它物料）,其制备过程是先制备软材（,A wet plastic mass,），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超过,3mm,的条状物，最后在一个盘中快速滚圆,因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）,挤出,-,滚圆法因素水平表,因素,单位,低限,中间值,高限,粘合剂用量,X1,%,0.5,0.75,1,水量,X2,%,40,45,50,造粒时间,X3,分,1,1.5,2,滚圆加量,X4,公斤,1,2.5,4,滚圆速度,X5,转,/,分,750,900,1100,挤出速度,X6,转,/,分,15,37.5,60,滚圆时间,X7,分,2,3.5,5,Plackett-Burman,设计,编号,X1,X2,X3,X4,X5,X6,X7,Y%,1,-,-,-,+55.9,2,+,-,-,-,+,-,+,51.7,3,+,+,-,-,-,+,-,78.1,4,-,+,+,-,-,-,+,61.9,5,+,-,+,+,-,-,-,76.1,6,-,+,-,+,+,-,-,59.1,7,-,-,+,-,+,+,-,50.8,8,+,+,+,+,+,+,+,62.1,结果处理,通过对应的对照,/8,可以获得各项系数。,处理结果,b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6,方差分析表明：,b1,b7,有统计学意义，其余没有意义。,可以采用中心对照法检验。如在中心点重复,4,次实验，其Y,分别测定为,64.3,67.9,66,63.8%,。计算得平均值为,65.5,，标准差为,1.86%,，每个系数的标准差估算为,1.86/8,0.5,=0.66%,。根据中心对照点的自由度为,3,，查,t-,检验临界值表得,95%,置信限为,3.18,故各参数的临界值为,0.66*3.18=2.09,，因此，,b1,b2,b5,b7,有显著意义。,本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势。如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以用线性方程推导结果。,本实验的中心对照点的均值为,65.5,与,b0=62,相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。,效应面设计法,1,）优化的需要；,2,）进行模型方程模拟的需要；,3,）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；,4,）可以描绘效应面。,处于第二阶段,常用响应面设计方法,如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。,序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。,分别按数学模型是线性或二次多项式而分,常用响应面设计方法,必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度,拟合一阶模型的设计,析因设计,单纯形设计,拟合二阶模型的设计,中心复合设计,Box-,Behnken,设计,RSM,设计的策略,数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式,RSM,设计。,实验范围：,RSM,设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；,RSM,水平数：可以根据实际情况选择。,优化技术,优化过程,单效应（指标）优化,多效应（指标）优化,优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化,效应面的图形,通常为二次多项式模型（,conic functions,）,2,因素模型可以是椭圆形或双曲线型,所有方程均可以转化为：,多指标效应面分析,对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。,这种方法直观、易行。,但如果因素多则不易进行。,1,、,2,因素,2,反向指标的效应面,通过俯视图,(contour),交汇区获得。,线性模型：最速上升法或下降法,沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的方法。,例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线。,最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径。直至不增加。,以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点。,.,最速上升（或下降）法步骤,确定优化区域,：,x1,（,x1i,，,x1j,）,.,xn,（,xni,，,xnj,）,将自变量范围规范在（,-1,，,1,）之间,根据试验（如析因设计）结果确定线性模型,假定,x1=x2=.=,xn,=0为原点或基点,选取一个过程变量的步长,xj,，,通常以回归系数绝对值最大者,计算其它自变量的步长：,将规范变量转化为自然变量，进行实验,某药物毫微球包封率的优化,已知在,155F,下蒸发,35,分钟，得到的包封率是,40%,。,设首次优化区间为（,150,，,160F,）、（,30,，,40,分）,自变量规范化：,采用,2,2,析因设计（加,5,个中心对照点）,通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验,表,1,首次析因设计试验结果,表,2,回归分析模型的方差分析,最速上升路线的确定,以,时间为基本步长,X1=1,则,X2=(0.325/0.775)X1=0.42,最速上升实验结果,可以看到最优点在,85,，,175,附近,因此在,80,，,90,和,170,，,180,范围内再做一次,2,2,析因设计加,5,个中心,点,第二次析因设计结果,第二次方差分析,单纯形优化,双因素基本单纯形法,如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为,2,。分别取,值,a,1,和,a,2,作为试验的初点。记为,A(a,1,a,2,),。,对其余两个点分别设为,B,和,C,，,再设三角形的边,长为,a,(,步长,),。那么,B,、,C,点就可以计算出来,图解,a,2,+p,a,2,+q,a,2,a,1,+p,a,1,+q,a,1,因素,2,因素,1,A,B,C,D,E,o,假设,AB,、,AC,、,BC,间距均为,，,等边三角形可以算出,B,点为：,B=(a,1,+p,a,2,+q),根据对称性可知：,C=(a,1,+q,a,2,+p),可以根据等边三角形性质解得,：,由,A,、,B,、,C,三点构成得单纯形称为初始单纯形,首先在,A,、,B,、,C,三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点,此处,设,A,为坏点，去掉,A,点并取,A,的对称点,D,点作为新试验点，比较,B,、,C,、,D,三点响应值的好坏,此处,设,C,为坏点，,去点,C,点，取其反点,E,，,此时,C,、,D,、,E,三点又构成新的单纯形,重复以上结果，最终达到优化试验的目的,新试验点的计算方法,以初始单纯形,A,、,B,、,C,为例，设,A,为,坏点，,A,应该去掉，求其反射点,D,，,此时,A(a,1,a,2,),、,B=(a,1,+p,a,2,+q),、,C=(a,1,+q,a,2,+p),D=B+C-A=(a,1,+p+q,a,2,+p+q),E=B+D-C=(a,1,+2p,a,2,+2q),即：,新试验点,留下各点之和,去掉点,按给药途径分,药用辅料的分类,按来源分,按作用和用途分,1,2,3,药用辅料的分类,按来源,按来源分类 可分为天然物、半合成物和全合成物。,辅料的来源很广泛：从动物（如乳糖，明胶，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纤维素，精氨酸等）、矿物质（如磷酸钙，硅胶等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯,80,、聚维酮等）。,药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有,3000,种、美国有,1500,种，我国约,543,种药用辅料用于制剂中。它们是不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产品或合成产品的混合物，大致可被分为三类。第一类为被认可的辅料：源于食品工业（通常被认为是安全的：美国,FDA,列入,GRAS,）或者应用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域。,关注来源,辅料往往是混合物：特别是天然产物,合成和半合成辅料,:,关注其合成工艺,例,4,、,倍他环糊精,的来源,两条工艺：,（,1,）工艺流程：酶液,+,淀粉 反应转化一次结晶离心分离溶解水洗二次结晶离心分离脱色三次结晶离心分离干燥粉碎过筛包装,生产中没有使用一类有机溶剂,生产中后三步工艺没有使用有机溶剂,（,2,）工艺流程：木薯淀粉调浆酶液化酶络合反应除去络合剂脱色过滤浓缩结晶固液分离干燥灭菌包装检验出厂,在生产过程中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂,2010,年版：本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的,7,个葡萄糖以,-1,，,4,糖苷键结合的环状低聚糖。按干燥品计算，含,(C6H10O5)7,应为,98,0%,102,0%,。,药用辅料的分类,按作用与用途,可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、,pH,调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂,等。,目前，药典,2010,年版正文中收载类别一般未超过两类。,药用辅料的分类,按给药途径,按给药途径分类 可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。,同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途。,高危制剂中药用辅料的关注点,1,、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如眼用、鼻用等）,2,、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂,3,、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶剂,4,、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。有些无法恢复。例如某些防腐剂,5,、敏感物质应查找是否适用，如果加入应定量检查：,FDA IIG,、日本药用添加剂事典,药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：,生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。,药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、,pH,值、保存时间等的影响；与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。,药用辅料的安全性应对人体无毒害作用，是指在制剂中的用量下，须进行安全性评估。近年来，越来越多的资料表明，药用辅料不是完全生理惰性的，具有一定的生理活性。,药用辅料的安全性问题,食品添加剂作为药用辅料的接受问题,由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受,经过正规审批的食品添加剂：由于,FDA,对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。,GRAS,食品物质：,1958,年前已经作为食品添加剂的；经过,FDA,的,GRAS,审评的食品添加剂。,中国对于食品添加剂作药用辅料的问题,食品添加剂很乱,无严格审批制度，存在隐患,量小、口服、外用等尚可,注射剂不认可,是否制订合理的标准是关键,例,5,食品规格与药用要求：琼脂,GB1987-85(,食品标准,),：淀粉含量应符合规定；干燥失重,22%,；灰分,5%,；水不溶物,1%,；吸水力应符合规定,;,砷,1ppm,；重金属,40ppm,2010,年版标准,本品系自石花菜,Gelidium amansii Lamx,或其他数种红藻床植物中浸出并经脱水干燥的黏液质。,【,制法,】,取干海藻原料，经碱处理水洗酸处理水洗热水浸提过滤冷却凝胶脱水干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品。,【,性状,】,线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭。,粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭。,本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反应。,【,鉴别,】,（,1,）取本品约,1 g,，加水,65ml,，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水补足蒸散的水分，放冷至,3239,，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，热至,85,时复融化。,（,2,）取本品（如为条状，应剪碎），浸入,0.02 mol/L,碘溶液中，数分钟后，染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色。,（,3,）取本品约,0.1 g,，加水,20 ml,，加热使溶解；取,4 ml,，加盐酸,0.5 ml,，置水浴上加热,30,分钟，加入氢氧化钠试液,3 ml,与碱性酒石酸铜试液,6 ml,，置水浴加热中，即生成红色沉淀。,【,检查,】,淀粉 取本品,0.10 g,，加水,100 ml,，煮沸溶解后，放冷，加碘试液,2,滴，不得显蓝色。,干燥失重 取本品（如为条状，应剪碎），在,105,干燥,5,小时，减失重量不得过,20.0%,（附录,L,）。,灰分 取本品约,1.0 g,，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时逐渐升高温度至,65025,，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过,5.0%,。,酸不溶性灰分 取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加,3mol/L,盐酸溶液,25ml,，煮沸,5,分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重。遗留酸不溶性灰分的量不得过,0.5,。,水中不溶物 取本品,1.5 g,，置烧杯中，加水使成,200 ml,，煮沸，边煮边搅拌，至琼脂完全溶解，趁热用,105,恒重的,3,号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，滤过，滤渣在,105,干燥至恒重，遗留残渣不得过,15mg,（,1%,）。,吸水力 取本品,5.0g,，置,100 ml,量筒中，加水使成,100 ml,。搅匀，在,25,静置,24,小时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过,75ml,。,凝胶 取本品,1.0 g,，置烧杯中，加 水,100 ml,置水浴上加热至溶解，放冷至,50,，作为供试液，取供试液,5 ml,加,0.2mol/L,重铬酸钾溶液和,3mol/L,盐酸溶液的混合溶液（,4,：,1,）,2,3,滴，不得出现黄色沉淀。,砷盐 取本品,1.0g,，加硫酸,5ml,充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过,10ml,）,缓慢加热，控制加热温度不超过,120,，小心地逐滴加入,30,过氧化氢溶液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，重复上述实验，使过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加入少量的,30,过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水,10ml,，混合，继续加热蒸发掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水,10ml,，用水冲洗容器的边沿和内壁使成,35ml,，即得供试品溶液。移取标准砷溶液,3.0ml,（附录,J,）同法处理，即得标准对照溶液。,分别取上述两种溶液，依法检查（附录,J,第二法），应符合规定（,0.0003,）。,重金属 取本品,0.5g,，依法检查（附录,H,第二法），含重金属不得过百万分之四十。,【,类别,】,药用辅料。,【,贮藏,】,密闭，在干燥处保存,。,药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标。,药用辅料的质量标准,在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。药用辅料质量标准的内容主要包括两部分：（,1,）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等项目；（,2,）影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。,根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。,药用辅料的包装上应注明为“药用辅料”，且药用辅料的适用范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确。,常见药用辅料有关物质,Technology,2010,年版中国药典在药用辅料方面做了前所未有的改革，对于我国药用辅料的研究、生产、使用和管理具有重要意义。,然而，本版药典在辅料的以下方面尚有待改进：,四、展望,1,、附录中药用辅料,GMP,指南的增订。这样有助于药用辅料生产企业对药用辅料的生产建立其质量体系。,2,、附录中药用辅料流通质量管理规范（,GDP,）指南的增订。这样可以防止劣质辅料进入药品中。,3,、药用辅料的质量标准中药品功效相关性指标（,FRCs,）的设立。,Thank You!,