Irisin与代谢性疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,大家好,*,Irisin,（鸢尾素）与代谢性疾病,内分泌科,1,大家好,脂肪组织,（,adipose tissue,，,AT,）,主要由大量群集的脂肪细胞构成，由疏松结缔组织分隔成小叶。,根据脂肪细胞结构和功能的不同，脂肪组织分为两类：,WAT,、,BAT,。,2,大家好,按脂肪细胞结构和功能不同分为,2,型：,棕色脂肪 白色脂肪,3,大家好,皮下脂肪,-,鸭梨,型身材,通常脂肪容易堆积在,下半身,，容易导致,腰部以下的骨关节病变和皮肤病变。,内脏脂肪,-,苹果型,身材,腹型肥胖,脂肪堆积在,内脏,及躯干中，尤以肚子最为明显，最容易引起,心血管方面的疾病,，因为脂肪堆积并,包裹内脏,，易造成脂肪肝及,胆结石,等病变。,4,大家好,白（黄）色脂肪组织（,WAT,）,黄,色（在哺乳动物呈,白,色），即通常说的脂肪组织。,它由大量,单泡,脂肪细胞,集聚而成，细胞中央有,一大脂滴,，胞质呈薄层，位于细胞周缘，包绕脂滴。在,HE,切片上，脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圆形，被脂滴推挤到细胞一侧，连同部分胞质呈新月形。,黄色脂肪组织主要分布在皮下、网膜和系膜等处，约占成人体重的,10,功能,：是体内,最大的贮能库,，参与能量代谢，并具有产生热量、维持体温、缓冲保护和支持填充等作用。在一般正常情况下，人体所消耗的能源物质,60%,80%,来自体内的糖分，在短期,饥饿情况下,，则主要由体内的,脂肪供能,。,5,大家好,棕色脂肪组织（,BAT,）,棕色,其特点是组织中有丰富的毛细血管，脂肪细胞内散在,许多小脂滴,，线粒体大而丰富，核圆形，位于细胞中央。这种脂肪细胞称为,多泡,脂肪细胞,。,棕色脂肪组织在,成人极少或无,，,新生儿及冬眠动物较多，在新生儿主要分布在肩胛间区、腋窝及颈后部等处。,主要功能是,：在,寒冷,的刺激下，棕色脂肪细胞内的脂类分解、氧化，,散发大量热能,，有利于新生儿的抗寒和维持冬眠动物的体温。而不转变为化学能。这一功能受交感神经调节。,6,大家好,棕色脂肪组织的再认识,棕色脂肪组织在成人极少或无，,过去,一直认为在,成人无活性,2004,年，,Truong,用氟脱氧葡萄糖,-,正电子发射体层摄影（,FDG-PET,），首次发现肿瘤和成人体内存在着有,活性的,BAT,。,通过使用,PET,扫描仪观察到亮的很小的区域，那些就是人体内的棕色脂肪组织。它们非常活跃地消耗葡萄糖，以产生热量，在,PET,扫描仪上显示是,亮的,。,2008,年底,Science,杂志公布了该刊评出的,2008,年度十大科学突破，其中一项,-,棕色脂肪,2012,年,ADA,年会上，班廷奖,-,棕色脂肪研究,7,大家好,WAT,与,BAT,的对比,8,大家好,2012,班廷奖,2012,班廷奖授与哈佛医学院和波士顿,Dana-Farber,癌症研究所的细胞生物学,&,医学教授,Bruce,Spiegelman,博士,，表彰他在脂肪调控方面的系列研究,他以“脂肪生成的转录控制代谢性疾病的新治疗,Transcriptional Control of Adipogenesis-Toward a New Generation of Therapeutics for Metabolic Disease”,为题，作了精彩报告，叙述了一,种新发现的糖代谢关键调节激素,Irisin,和,浅棕色脂肪组织（,Beige fat cell,）。,9,大家好,脂肪组织调节因子,Spiegelman,博士的团队已发现多,种脂肪组织调节因子,，包括,PRDM16,、,PGC-1,、,Fndc5,和,Irisin,等。,PRDM16,水平升高可使白色脂肪,转为,浅棕色脂肪，,可调控棕色脂肪细胞前身,转变,为肌肉组织，也可使原始肌肉组织,转化,为棕色脂肪。,PGC-1,:,在小鼠和人类，,剧烈运动,时,PGC-1,表达增加，,线粒体生物合成增加，氧化增强，血管形成增加，从而具有,抗氧化应激作用,。在组织培养中，,PGC-1,刺激葡萄糖的摄取和血管形成，并具有抗肌营养不良和萎缩的效果。,10,大家好,Fndc5,新的研究提示，,运动,可产生一种,分泌性蛋白质分子,Fndc5,，能,提高,具有燃烧能量功能的,浅棕色脂肪数量,。,Fndc5,基因,mRNA,序列在人与小鼠之间完全相同，它与胰岛素之间有,85%,同源性，而与胰高血糖素之间有,90%,同源性,。,肥胖小鼠接受带有,Fndc5,基因的腺病毒转染后，增加了葡萄糖耐量和能量的,动态平衡,。,FNDC5,在肌肉、心脏和中枢神经系统很丰富,FNDC5,是运动和,PGC-1,诱导的蛋白质，被切割释放出,112,个氨基酸的多肽,-,Irisin,，,11,大家好,Irisin,Fndc5,能够裂解释放出具有,112,个氨基酸的多肽，该研究小组将其命名为新发现的激素,Irisin,，取名自,希腊彩虹女神,Iris,。,Irisin,在人类和小鼠中,100%,同源在组织培养中，,Irisin,增加了,300%,的细胞呼吸。对于肥胖人群，,运动训练,4,周,后循环中,Irisin,增加,40%60%,。,Spiegelman,博士指出，,Irisin,可致,白色脂肪,“棕色变”反应，,可优先作用于,beige,细胞，,减少代谢性疾病发生。,irisin,可使胰岛素水平下降，糖水平改善,。,Irisin,可作用在其他组织，如脑、肝、心脏、骨骼肌等，从而对某些疾病治疗中起作用。,12,大家好,鸢,(yun),尾素,，英文名,Irisin,。,2012,年,1,月发表在,自然,杂志发现一类棕色脂肪以及转化脂肪类型的新激素。,研究者说：,Iris,是,彩虹,女神，又被称作信使女神，于是我们将这种,激素,命名为“,Irisin”,（鸢尾素）,13,大家好,研究发现,:,经过锻炼之后的肌肉会分泌一种叫,PGC-1,的蛋白,，该,蛋白,调控的下游因子之一可以通过,剪切,和,修饰,形成,鸢尾素,。,鸢尾素,可以作用于白色脂肪细胞，诱导其,转化,为棕色脂肪细胞。而棕色脂肪组织在成人体内的含量虽然少，其产热效率却极高，被激活的,棕色脂肪,组织通过,快速消耗,葡萄糖,和脂防来发热，当它自身储存的脂肪消耗殆尽，身体其他部位储存的,白色脂肪,就成为新燃料，呈现出,星火燎原,之势。,14,大家好,来源和分子结构,Irisin,的前体为纤连蛋白,型结构域含有蛋白,5(FNDC5),，经过剪切和修饰后形成,irisin,。,Irisin,肽段主要来自,FNDC5,的,N,末端纤连蛋白,结构域,N.terminal fibronectinm(FNm)domain,Irisin,由,112,个氨基酸组成，相对分子质量为,12 000,。,15,大家好,机体分布,FNDC5 mRNA,主要表达于骨骼中，其他含肌肉较多的组织器官如心脏、舌、直肠也表达较多。,此外，脂肪、大脑、卵巢、睾丸、食管、甲状腺、肾脏、肝脏、肺脏等也有一定含量。血浆、脑脊液、唾液、乳汁等组织体液中可检测到,irisin,。,16,大家好,在成年人，,FNDC5,高度表达于肌肉及富含肌肉的心包和肠组织；中度表达于心脏；低度表达于脑、肾脏、肝脏、肺脏及脂肪组织。由于骨骼肌中,FNDC5,基因表达量是脂肪组织的,200,倍，,irisin,仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪组织更多时候扮演的是靶组织的角色。,Huh JY,，,Panagiotou G,，,Mougios V,，,et a1,FNDC5 and irisin in,humans,：,I,Predictors of circulating concentrations in seYum and,plasma and II,mRNA expression and circulating concentrations,in response to weight loss and exerciseJ,Metabolism,，,2012,，,61,(12),：,1725-1738,DOI,：,10,1016,j,metabo1,2012,09,002,17,大家好,irisin,由骨骼肌合成分泌、通过血液循环到达白色脂肪细胞的循环，,irisin,能够激发脂肪组织,FNDC5 mRNA,自身合成分泌,irisin,，后者会反馈促进骨骼肌产生,irisin,释放入血，形成“,irisin,正反馈,”，叠加促进白色脂肪棕色化的进程,Moreno-Navarrete JM,，,Ortega F,，,Serrano M,，,et a1Irisin is expressed,and produced by human muscle and adipose tissue in as,sociation with obesity andinsulin resistanceJ,J Clin Endoerinol,Metab,，,2013,，,98(4),：,E769-E778,DOI,：,10,1210,jc,2012,2749,18,大家好,受体,Bostrm,等推测,irisin,受体是一种细胞,膜受体,，受体被激活后将信号在胞内传递到达线粒体,UCP1,，引起耗能产热。,Irisin,在体内可形成二聚体，而二聚体形式有利于irisin,作为配体与其受体结合并激活受体。,Irisin,二聚体的发现表明存在,irisin,受体的可能性很大。,19,大家好,诱导因素,:,如运动、饥饿、寒冷、高温、,n-3,脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起,FNDC5,irisin,表达及分泌增多,。,某些病理因素如肥胖、胰岛素抵抗等可导致,FNDC5,irisin,分泌发生变化。,20,大家好,质谱分析结果表明，,FNDC5,在切除,N,端信号肽后，在,112,号谷氨酸处被蛋白水解酶裂解，形成一段约,110,个氨基酸的多肽片段，即,Irisin,。,Irisin,的序列在种属间高度保守，人和小鼠的,Irisin,氨基酸序列完全相同。,21,大家好,22,大家好,Irisin,与代谢性疾病相关的生物学功能,1.,介导白色脂肪细胞棕色化,哺乳动物体内的脂肪组织主要分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，两者的重要区别在于棕色脂肪细胞有较高含量的线粒体和,UCP1,、锌指蛋白,16(PR domain containing16,，,PRDM16,，,棕色脂肪基因标志物,),的高表达。,研究证实，含有较高棕色脂肪组织的小鼠表现出,更低的血浆游离脂肪酸水平,、,更轻的体质量、更高的胰岛素敏感性，更能抵御糖尿病及其他代谢性疾病的发生。,23,大家好,不同于贮存能量的白色脂肪组织，棕色脂肪组织能够更快地,根据体质量增加量而提高机体能量消耗以对抗肥胖,。,Irisin,介导白色脂肪细胞棕色化后，加快脂肪动员、促进其燃烧，增加能量释放、满足人体运动带来的能量负荷的同时减少体脂量，从而发挥减重作用；,更重要的是其促进了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代谢，并能提高棕色脂肪样细胞占比，从而启动良性的代谢循环。,24,大家好,2.,促进脂肪组织耗能产热,促进脂肪组织耗能产热是,irisin,的主要功能之一。,Irisin,通过上调白色和棕色脂肪组织中,UCP1mRNA,和蛋白质的表达，,增加氧耗和能耗，导致机体产热增加,。,Irisin,对,UCP1,的作用呈剂量一反应关系。,体外研究发现,FNDC5,irisin,可,抑制脂肪细胞的分化,，并可促进骨骼肌细胞分化和增长,。,25,大家好,3.,缓解胰岛素抵抗,除了使白色脂肪细胞棕色化，促进脂肪的燃烧和减少，在这个意义上减少胰岛素抵抗外，,irisin,还可以通过其他,多种途径,来增加,外周组织,(,脂肪、骨骼肌、肝脏组织,),对胰岛素的敏感性,，以缓解尤其是饮食诱导的胰岛素抵抗。,26,大家好,中等程度提高循环,irisin,水平也足以有效地增加能量消耗、改善饮食诱导的胰岛素抵抗。,提高,irisin,水平可能改善肝脏脂肪变性、缓解肝脏的胰岛素抵抗。过氧化物酶体增殖物活化受体,(PPAR),仅可诱导肝组织中成纤维细胞生长因子,21,的表达，后者通过上调,PGC-1,蛋白水平，促进肝内脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的摄取以及介导肝内甘油三酯,(,IHTG,),的清除。而,irisin,水平本身与,IHTG,呈负相关。,Fisher FM,，,Kleiner S,，,Douris N,，,et a1,FGF21 regulates PGCla,and browning of white adipose tissuesin adaptive therrnogenesis,J,Genes Dev,，,2012,，,26(3),：,271-281,DOI,：,10,1101,gad,177857,111,27,大家好,irisin,水平的升高还能在一定程度上保护胰岛,B,细胞功能。,Moreno,Navarrete,等发现，脂肪组,FNDC5,基因表达与,肿瘤坏死因子,呈负相关。鉴于，肿瘤坏死因子可增加人体和动物实验模型,胰岛,B,细胞凋亡,，,FNDC5,表达后水解而得的,irisin,对胰岛,B,细胞可能具有保护作用。,Wang C,，,Guan Y,，,Yang J,Cytokines in the progression of pan,creatic Bcell dysfunctionJ,Int J Endocrinol,，,2010,，,2010,：,515136,DOI,：,10,1 155,201O,515136,28,大家好,小结：,Irisin,是一种调节糖脂代谢的新激素。它是由肌肉分泌的一种肌肉因子，其前体物质为,型纤连蛋白结构域,5(FNDC5),。运动可以促进骨骼肌表达过氧化物酶体增殖物激活受体,y,辅助激活因子,PGC1d,，,PGC1d,诱导,FNDC5,表达，,FNDC5,断裂形成分泌性肌肉因子,Irisin,，从而诱导,白色,脂肪,棕色化，导致能量消耗增多，体质量减轻，改善糖耐量和胰岛素抵抗,。,Irisin,有望成为糖尿病及肥胖症的新一代治疗靶点,29,大家好,Irisin,与肥胖,外源性给予,Irisin,可显著减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖,在正常饮食,BALB,c,小鼠及,C57BIM6,小鼠，静脉注射含,FNDC5全长的腺病毒,10 d,后，发现皮下脂肪组织中解偶联蛋白,1(uncoupling protein 1,，,UCP1),的表达升高至,13,倍，免疫组织化学结果显示,UCP1,阳性细胞增多，脂肪细胞数量增加，但对体质量没有明显作用。然而，在高脂饮食诱导的肥胖,C57BL,6,小鼠，静脉注射含,FNDC5,全长的腺病毒,10d,后，与对照组相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均显著增加，体质量显著减轻,。上述实验提示，,只有在肥胖状态下给予外源性,Irisin,才具有减轻体质量的效应,。,对人的研究发现，肥胖者血中,Irisin,与体质量指数、血糖等呈正相关，与年龄、胰岛素、胆固醇等指标呈负相关。,Huh JY,，,Panagiotou G,，,Mougios V,，,et a1,FNDC5 and Irisin in,humans,：,I,Predictors of circulating concentrations in selum and,plasma and,mRNA expression and circulating concentrations inresponse to weight loss and exerciseJ,Metabolism,，,2012,，,61,(12),：,1725-1738,30,大家好,杨梅丽 王宏涛中华内分泌代谢杂志,2015,年,5,月第31,卷第,5,期,417,31,大家好,Irisin,与超重肥胖及相关代谢参数的研究,175,名上海市,4O,60,岁身体健康的人群。血清,Irisin,用酶联免疫吸附法测定。,结果超重肥胖者血,Irisiu,水平较正常体重者降低,(PO,05),。血,Irisin,水平与空腹血糖,(r=0,224,，,P0,05),、,HbA(r=0,281,，,P0,05),、总胆固醇,(r=0,203,，,PO,05),、高密度脂蛋白胆固醇,(r=0,199,，,PO,05),、低密度脂蛋白胆固醇,(r=0,195,，,P0,05),呈正相关，而与肌酐,(r=,一,0,184,，,PO,05),呈负相关。,多元回归分析显示，,Irisin,水平与超重肥胖负相关,(OR=0,994,，,95,C,0,989,0,998,，,P=0,004),。,结论：超重肥胖者血,Irisin,水平较正常体重者偏低，且,Irisin,与超重肥胖,呈负相关,。,32,大家好,irisin,与非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝病（,NAFLD,）研究发现，与体重正常者相比，,NAFLD,患者,和无,NAFLD,的,肥胖者,血清,irisin,水平明显,升高,。,NAFLD,患者及脂肪性肝炎患者血清,irisin,水平比脂肪变性者有升高趋势，,而门脉炎性反应者血清,irisin,水平则明显高于无门脉炎性反应者血清,irisin,水平可能,与,NAFLD,炎性反应,及其程度有关。,33,大家好,Irisin,与高血脂、代谢综合征,血脂紊乱 研究显示，,代谢综合征患者血清,irisin,水平明显升高,，与升高的循环血甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇呈正相关。,肥胖者经,8,周低能量饮食降低体重后，随着血甘油三酯水平的下降，血,irisin,水平也明显下降。,限制能量摄入,8,周使体重下降后，,代谢综合征患者,血浆,irisin,水平的下降与总胆固醇、总胆固醇高密度脂蛋白,-,胆固醇比值、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白的下降均呈显著相关。,34,大家好,irisin,与动脉粥样硬化,外周血,irisin,水平升高与动脉粥样硬化有关。校正年龄、性别和体重指数后，,irisin,水平与体脂量、颈动脉内膜中层厚度呈正相关。颈动脉内膜越厚，血,irisin,水平越高,高血压研究显示，代谢综合征患者血,irisin,水平明显升高，与收缩压、舒张压以及空腹血糖、甘油三酯、体重指数呈显著,正相关,。,35,大家好,.,Irisin,与多囊卵巢综合征,研究表明,Irisin,可能为治疗,PCOS,患者提供新的方向,认为,Irisin,水平与,IR,密切相关，血清,Irisin,水平增加可能是,IR,引起的代偿性反应，以改善胰岛素敏感性及相关糖脂代谢紊乱，经二甲双胍治疗，,IR,状态改善后，,Irisin,水平则随之降低。,Li,等研究发现，高雄激素指数（,FAI,）的,PCOS,患者比低,FAI,的,PCOS,患者,Irisin,水平明显较高（,203.0083,60,）,g/L,与（,174.5061,20,）,g/L,，,P,0.05,，且,Irisin,水平与,FAI,呈正相关。,PCOS,患者存在肥胖、,IR,、高雄激素血症等一系列的代谢紊乱，是造成不孕的直接原因，也是糖尿病、心血管疾病发病的潜在因素。早期诊断，可以预防相关代谢疾病发生。,36,大家好,Irisin,是一种新的脂肪细胞因子，在,PCOS,患者体内显著增加，与,PCOS,患者的,肥胖，胰岛素抵抗，高雄激素血症，糖尿病及心血管风险,显著相关。,因此，,认为,PCOS,患者血清,Irisin,水平的升高是一种代偿性的保护机制，,以减轻代谢紊乱及相关并发症的发生。,其机制为,Irisin,能通过促进白色脂肪组织棕色化的作用，从而增加能量消耗，减轻体重改善,IR,，进而减少糖尿病及相关心血管并发症发生风险,杨梅丽 王宏涛中华内分泌代谢杂志,2015,年,5,月第,31,卷第,5,期,417,37,大家好,2,型糖尿病患者血清,Irisin,水平及其与临床代谢参数的相关性,选取,2015,年,1-9,月收治的,T2DM,患者,96,例作为,T2DM,组，另选取同期健康志愿者,60,例作为对照组，比较两组一般临床资料、骨骼肌量体脂肪量、体脂百分比（,BFR,）、实验室临床代谢指标，采用,Pearson,相关分析探讨血清,Irisin,与各临床代谢参数的关系，多元线性回归分析影响血清,Irisin,的独立相关因子。,结论：,T2DM,患者血清,Irisin,水平降低,，,WHR,、,HOMA-IR,是其独立负影响因子，,Irisin,可能参与了,T2DM,糖脂代谢紊乱及组织器官损伤的发生发展过程。,38,大家好,39,大家好,Irisin,与,2,型糖尿病（,T2DM),检测,365,例,2,型糖尿病患者循环血,irisin,水平，观察到伴有慢性肾病的,2,型糖尿病患者血浆,irisin,水平明显下降。相关分析显示肾病越严重，,irisin,水平下降越明显。,年龄越大，血压越高，,irisin,水平越低。,伴有继发性肾功能不全,的,2,型糖尿病患者，血浆,irisin,水平与体重指数、体脂量、体脂百分比和估计的,肾小球滤过率,呈正相关。,40,大家好,Irisin,与妊娠期糖尿病（,GDM,),Kuzmicki,等对妊娠晚期,(,孕,2830,周,),孕妇,(GDM,130,例，健康孕妇,140,例，,2,组,BMI,均超过,24,kg,/,m,2,),的血清,Irisin,水平进行研究发现，,GDM,患者较正常孕妇的血清,Irisin,水平低,，而正常孕妇的血清,Irisin,水平与胰岛素敏感性成正比，与胰岛素和,IR,成反比。,Yuksel,等网认为,GDM,患者母血中的血清,Irisin,水平降低，而脐带血中无差异。,41,大家好,Stengel,等发现，在肥胖合并胰岛素抵抗的患者中，血浆,irisin,水平与空腹血糖无关，而与血浆胰岛素水平、体脂率呈正相关。,另有一些研究发现，肥胖、,T2DM,患者骨骼肌、脂肪组织中,FNDC5,表达以及血液中,irisin,水平较健康人均明显降低，如,Choi,等对糖耐量正常与初发,T2DM,患者血液中的,irisin,及多种代谢指标进行,Logtic,回归分析后发现，,irisin,与,T2DM,呈负相关,.,42,大家好,这提示，,irisin,参与了血糖的调节，增加,irisin,水平可能会预防肥胖、,T2DM,的发生；而与体脂率呈正相关的,irisin,水平的增加可能是作为一种保护性因素，代偿在肥胖人群中紊乱的脂代谢过程。但仍不能确定在不同程度的肥胖、胰岛素抵抗阶段或不同时期的糖尿病病程中内源性,irisin,的变化。,潘玲玲，张惠杰，陈政，等血清,irisin,水平与腹型肥胖成人体,脂率相关,J,中华糖尿病杂志，,2013,，,5(8),：,472-476,DOI,：,10,3760,cma,i,issn,1674-5809,2013,08,005,43,大家好,低骨量女性血清,irisin,水平与年龄、血清甲状旁腺激素和肌酐水平呈负相关，,Irisin,与疾病关系的研究已取得一定成果，今后实验方案的设计和实施应充分考虑,irisin,作为代谢性激素的特点，,如温度敏感性、应激性、适应性、代偿性、失代偿性等，尽可能避免环境温度、受试者饥饿程度和药物服用、采样时间、样品保存时间、,irisin,抗体质量、测定时间等因素的影响,44,大家好,Irisin,在代谢性疾病方面的运用前景和瓶颈,1.Irisin,有望成为预防治疗代谢性疾病的新靶点,肥胖的关键即为白色脂肪组织比例增多；而导致,T2DM,发生、发展的主要因素即为胰岛素抵抗和胰岛,B,细胞功能受损。,Irisin,能够介导白色脂肪细胞棕色化，提高棕色脂肪,(,样,),细胞占比，强化致热效应、减少体质量，并通过多种途径增加外周组织对胰岛素的敏感性，对胰岛,B,细胞也具有一定程度的保护作用。从生理功能上分析，,irisin,具有成为预防或治疗代谢性疾病新靶点的可行性。,45,大家好,2.,运动疗法和“运动抵抗”问题,规律、适当的运动是预防和管理肥胖、,T2DM,等的关键所在。,规律的体育锻炼有助于平衡血糖、血脂代谢，预防、延缓代谢性疾病的发生、发展，调节血压、改善心血管事件结局，提高生活质量。,46,大家好,Bostrm,等发现，正常情况下，运动可诱导骨骼肌表达,PGC-1a,，刺激,FNDC5,的生成、增加血浆,irisin,水平,65,；进行,l0周耐力性训练后的健康成人，相比不运动者，其,irisin,水平增加了,2,倍,47,大家好,而有研究表明，,能量限制,(calorie restric,tion),疗法有助于改善胰岛素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有,irisin,水平的显著提高，,从而提示,运动,可能是,irisin,改善代谢的唯一途径。,Sharm a N,Castorena CM,，,Cartee GD,Greater insulin sensitivity,in Calorie restricted rats occurs with unaltered circulating levels of,several important myokines and cytokines,J,Nutr Metab,(Lond),，,2012,，,9(1),：,90,DOI,：,10,1186,1743-7075-9-90,48,大家好,尽管,irisin,能够介导白色脂肪棕色化、显著改善糖脂代谢，,仍然有部分人群无法在这个层面上从运动获益。,Hernandez-Alvarez,等发现,T2DM,患者存在,“运动抵抗”,现象：运动后并不能诱导骨骼肌,PGC-1a,表达、提高血浆,irisin,水平。造成该现象的原因可能是,Myostatin-AMPK,PGC-1a,仅,-FNDC5-PPAR-ifisin-UCP1,通路异常。,“运动抵抗”可能是导致肥胖、,T2DM,患者,irisin,平均水平偏低的主要原因。而,irisin,减少本身进一步延缓白色脂肪棕色化及胰岛素抵抗的解除，可能还会加重“运动抵抗”的程度，形成恶性循环。,Hemdndez,Alvarez MI,Thabit H,Burns N,，,et a1,Subjects with,early,onset type 2 diab etes show defective activation of the skele,tal muscle PGC-1alpha,Mitofusin-2 regulatory pathway in re,sponse to physical activityJ,Diabetes Care,，,2010,，,33(3),：,645-651,D0I,：,10,2337,dc09,1305,49,大家好,3.,外源性,irisin,替代技术有待开发,如果患者是因为基因突变而导致“运动抵抗”并造成代谢性疾病患病风险和控制难度的增加，除了设计针对基因的靶向治疗之外，通过生物技术开发具有生物活性的,irisin,进行,外源性替代,也是医学研究值得努力的一个方向。,50,大家好,作为,FNDC5,表达后被剪切、分泌的部分，,irisin,的序列在所有已经测序的哺乳类动物种类中高度保守。相比小鼠和人胰岛素、胰高血糖素和瘦素的同源性分别仅为,85,、,90,和,83,，,irisin 100,同源,。这意味着外源性生产、替代、发挥生理功能的可能性,51,大家好,Irisin,完整的属性，如血浆中的存在形式、半衰期，生物学功能、病理生理及其表达调控，受体的分布、结构特点及作用机制、影响因素等都有待进一步研究以了解、证实。,52,大家好,目前关于外源性,irisin,替代的体内实验仍,止步于,通过,静脉注射,导入,FNDC5,基因的腺病毒，使小鼠体内表达,irisin,并发挥作用，尚未有研究证明直接外源性,皮下注射,的,irisinfl,使体内的白色脂肪组织发生棕色化转变。而且给予正常饮食小鼠外源性,irisin,对其体重并无明显作用，提示外源性,irisin,可能只有在,肥胖状态下,才能发挥减轻体重的作用，或者只能缓解饮食诱导的胰岛素抵抗；也说明了,irisin,并不是完全通过降低体重来达到缓解胰岛素抵抗的目的。,而在将,皮下注射,irisin,运用于临床治疗或,预防,T2DM,等代谢性疾病前，调试出安全范围内最优白色脂肪棕色化转变率的,注射方案,也是一项无法回避的任务。,53,大家好,展 望,肌肉因子,irisin,的发现在一定程度上解释了运动的,“减肥”,机制。而因其能够增加能量消耗、降低体质量、改善胰岛素敏感性、稳定糖脂代谢，,医学工作者更多地期待于它能够为靶向治疗，甚至预防肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供新的解决思路和治疗方案，例如发展为类似胰岛素的外源性,irisin,皮下注射来诱导皮下脂肪棕色化，从而起到,防治肥胖、抗胰岛素抵抗的作用。,另外，从某一角度来讲，,irisin,作为模拟运动效果的药物被开发，受众不仅是肥胖患者，还有希望通过口服或注射,irisin,来,替代骨骼肌运动,以保持苗条身材的部分健康人群。这并不意味着单纯的外源,irisin,可以完全代替运动本身。若外源,irisin,有望研制成功，对于其适应证的界定也需要多方斟酌。,54,大家好,55,大家好,Irisin,与糖尿病,Choi,等发现，,2,型糖尿病患者的血清,Irisin,水平是降低,的，并且与新发,2,型糖尿病的发病率呈反比，表明,Irisin,可能在糖耐量和,2,型糖尿病中发挥关键作用。,Liu,等 在对,96,例糖尿病患者和,60,例非糖尿病者的对照研究中发现，与非糖尿病者相比，,2,型糖尿病患者的血清,Irisin,水平显著降低。在非糖尿病者中，血清,Irisin,水平与年龄、体质量指数、总胆固醇和总三酰甘油、空腹血糖及舒张压有关，进一步的多元回归分析显示,Irisin,与体质量指数和空腹血糖密切相关。然而，经相同方法分析后发现，在,2,型糖尿病患者中，血清,Irisin,水平与上述代谢表型的主要标志物无关，具体原因并不清楚，,Liu,等 分析可能与选取的受试者有关，例如糖尿病的病程，有无并发症等。,Choi YK,，,Kim MK,，,Bae KH,，,et a1,Serum Irisin levels in new-onset,type 2 diabetesJ,Diabetes Res Clin Pract,，,2013,，,100(1),：,96,10,56,大家好,但也有研究发现，,2,型糖尿病患者外周血,irisin,与血压没有明显关系，而非糖尿病对照组血,irisin,却与舒张压、年龄、体重指数、胆固醇、总甘油三酯、空腹血糖等呈正相关骨质疏松研究发现，女性血清,irisin,水平与骨量无关，但是，具有绝经后骨质疏松性骨折既往史的患者，其血清,irisin,水平明显低于无既往史者。,57,大家好,与正常体重孕妇相比，妊娠糖尿病孕妇血清和脑脊液,irisin,含量明显升高。但也有研究者发现妊娠糖尿病患者孕期未见血清,irisin,水平升高，反而在产后升高。而另一研究则报道妊娠糖尿病孕妇血清,irisin,水平下降。妊娠糖尿病往往因孕妇肥胖引起，产后多数可逐步消失，凶此，,irisin,水平升高可能与肥胖有关，而不是因妊娠糖尿病所致,58,大家好,Zhang,等 在针对,296,名中国成年肥胖者的研究中发现，,ifisin,是脂肪肝的独立保护因素。患有非酒精性脂肪性肝病的肥胖者血清,irisin,水平随着,IHTG,？,含量的增加而相对降低；经,Logtic,回归分析，血清,irisin,浓度,(L),每增加,1,个标准差，,IHTG,的,OR,值就会降低,12.4,(OR=0.876,，,95,CI,：,0.777,0.987),。鉴于非酒精性脂肪性肝病是胰岛素抵抗、代谢综合征等的独立危险因素，可以认为能够减少脂肪肝患病风险的,ifisin,也是代谢性疾病的保护因素。,Zhang HJ,，,Zhang XF,，,Ma ZM,，,et a1,Irisin is inversely associated,with intrahepatic triglyceride contents in obese adultsJ,J,Hepatol,，,2013,，,59(3),：,557 562,DOI,：,10,1016,j,jhep,2013,04,030,59,大家好,不过，肥胖、胰岛素抵抗、,T2DM,等代谢性疾病状态与内源性,FNDC5,表达及循环中,irisin,水平之问的相互影响尚未完全明确,60,大家好,Bye Bye,61,大家好,