第15章 病例对照研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十五章,病例对照研究,case,control,study,福建医科大学公共卫生学院,何保昌,1,病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的研究方法。,需时短，得结论快，用于初步探讨和验证疾病的危险因素,方法简单，应用广泛。,2,病例对照经典案例,反应停与婴儿海豹肢畸形；,母亲妊娠期服用己烯雌酚与年轻女性阴道腺癌,；,早产儿吸入高浓度氧与晶状体纤维组织增生症。,3,（,年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系,）,研究背景,研究步骤,研究结果,实例,4,乙烯雌酚,阴道腺癌,5,研究背景,美国波士顿,Vincent,纪念医院妇产科医生,Herbst,在发现，,1966,1969,年收治,7,例阴道腺癌患者，均为,15,岁,22,岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的,2%,，阴道腺癌仅占阴道癌的,5%,10%,，非常罕见，而这,7,例全是腺癌；过去年龄均大于,25,岁，而这,7,例全在,15,岁,22,岁之间。,6,Herbst,对,阴道腺癌,危险因素进行探索,7,例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为,病例组,每个病人配,4,个对照，共,32,个,对照,调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见,表,1,研究步骤,7,表,1,阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,8,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗,(P0.00001),母亲以前流产史,(P0.01),此次怀孕阴道出血史,(P0.05),因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗,做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加,9,本章主要内容,第一节 概述,第二节 设计和实施,第三节 数据资料的整理与分析,第四节 病例对照研究的优缺点,10,第一节、概述,一、定义,选择患有特定疾病的人群作为,病例组,，未患这种疾病的人群作为,对照组,，调查两组人群过去,暴露,与某种（某些）可疑危险因素的情况及程度，通过比较两组暴露率，以,判断暴露因素是否与疾病有统计学关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。,11,暴露,研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量,通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为,危险因素（或致病因素）,把导致疾病事件降低的暴露因素称为,保护因素,。,12,图,1,病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数 暴露 疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,起点,13,二、特 点,1.,属于观察性研究方法,2.,设立对照组,3.,观察方向由“果”及“因”,4.,难以证实因果关系,14,三、类型,匹配（,matching,）,：即要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持相同。,匹配的目的,：,排除匹配因素对研究结果的干扰。,一般与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素，可能是,混杂因素,，可选为,匹配因素,。,所选的,匹配变量的作用不能评价,，因此,欲分析其作用的变量不能匹配,，否则会导致匹配过头。,15,两种情况不能匹配,1.,研究因素与疾病病因链中的中间变量,如：研究吸烟与心血管疾病，吸烟对血脂有影响，血脂与心血管疾病有病因联系，不能将血脂水平匹配,2.,只与研究因素有关而与疾病无关的因素不能匹配,如：避孕药的使用与宗教信仰有关，如果宗教信仰与研究疾病无关，在研究使用避孕药与疾病的病例对照研究中不能按宗教信仰匹配。,匹配过度,（,over matching,）,：,就是把非混杂因素而可能是危险因素的因素进行了匹配，导致该因素不能分析。,16,三、类型,一）病例与对照不匹配,二）病例与对照匹配,三）巢式病例对照研究,四）病例队列研究,五）病例交叉设计,六）病例时间对照设计,17,一）病例与对照不匹配,又称成组比较法，,在病例和对照人群中分别选取一定数量的研究对象，要求对照的数量等于或多于病例数量。,多用于疾病爆发的调查,。,18,二）病例与对照匹配,1.,成组匹配（又称频数匹配）,匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致,2.,个体匹配给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（,pair,）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。,比例一般为,1:1,，也可以,1:2,，甚至,1:3,或,1:4,，最多不超过,1:4,。,多用于罕见病的研究。,19,三）巢式病例对照研究,按队列研究的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行病例对照研究,20,资料来源：,叶冬青,.,巢式病例对照研究的设计及分析,J,疾病控制杂志，,2001,，,5,（,1,）：,68,实,例,21,四）病例队列研究,原理,研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照，观察结束时，队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组。,特点,可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，对照组是同一组随机样本。,22,(1),对照是在基线队列中随机选取的，不与病例进行匹配。,(2),对照是在病例发生之前就已经选定，而巢式病例对照研究，选择对照是在病例发生之后进行。,(3),可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。,病例队列研究与巢式病例对照研究的不同之处在于：,23,五）病例交叉设计,原理：,如果暴露与某急性事件有关，那么在事件发生前较短的一段时间（危险期）内，暴露的发生应比事件发生前较远的一段时间（对照期）内更频繁。,病例交叉设计的研究对象包含病例和对照两个部分，但两部分的信息均来自于同一个体。其中，“病例部分”被定义为危险期，该期是疾病或事件发生前的一段时间；“对照部分”为对照期，该期是指危险期外特定的一段时间。研究就是对个体危险期和对照期内的暴露信息（如服药、运动等）进行比较,24,六）病例时间对照设计,该方法是在,Maclure,提出的病例交叉设计的基础上结合传统的病例对照研究设计的一种方法。在药物流行病学研究中，传统的病例对照研究往往不能完全控制疾病的严重程度造成的混杂。此时，病例自身作为对照就可以克服这个问题，因而,Maclure,提出了病例交叉设计。然而，病例交叉设计仅适用于效应短暂的研究，不适用于随时间的推移，暴露可能会变化的情况。,25,1.,探索疾病的可疑危险因素；,2,.,检验病因假说；,3.,提供进一步研究线索。,四、用途,26,一、提出假设,二、选择适宜的研究类型,三、研究对象的来源与选择,四、样本含量的估计,五、获取研究因素的信息,六、资料的收集,第二节 设计与实施,27,在广泛查阅文献及原先的研究基础上，提出本研究假设,一、提出假设,28,1.,广泛地探索疾病的危险因子,不匹配，成组匹配。,2.,罕见病,个体匹配。,二、选择适宜的研究类型,29,基本原则,代表性,病例能代表总体的病例,对照能代表产生病例的总体人群或源人群,可比性,两组主要特征方面无明显差异,三、研究对象的来源与选择,30,病例的选择,1.,要求,对疾病的规定,对病例其他特征的规定,2.,来源,医院住院或门诊的病例,(,医院为基础）,总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例（社区为基础）,31,3.,病例类型,新发病例、现患病例和死亡病例,32,对照的选择,1.,要求,候选对象必须来自产生病例的总体,对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象,2.,来源,医院中其他疾病的病人（,对照组病人与病例组的病因因素无关或无联系）,研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例,病例的亲属、邻居、同事、同学等,33,1.,有关参数,2.,估计方法,3.,举例,四、样本含量的估计,34,对照组暴露率（,P,0,）,比值比,（,odds ratio,OR,）,值,把握度,1-,1.,有关参数,35,2.,方法,36,3.,例子,例,15.1,拟进行口服避孕药与脑卒中关系的病例对照研究。据调查，该地区妇女口服避孕药暴露率为,15%,，文献报道口服避孕药与脑卒中的,OR,为,2.5,，设,=0.05,，,=0.10,，计算样本量。,37,例,15.2,某学者用,1:1,匹配病例对照研究的方法探讨某地,45,岁以上人群高血压等因素与脑卒中的关系，设,=0.05,，,=0.10,，据资料报道，该地,45,岁以上人群高血压患病率为,20%,，,OR,为,2.5,，计算样本含量,M,。38,暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素：,1,、变量的选择,2,、变量的规定,3,、变量的测量,五、获取研究因素的信息,39,1.,资料来源,2.,暴露因素的收集,六、资料的收集,40,医院病案记录，疾病登记报告等摘录,检测病人的标本或病人的环境获得,大多需要对病例或对照的询问调查中取得,1.,资料来源,41,主要依靠调查表在现场收集资料。,原则,调查表的设计需要各专家参加讨论,选择客观指标,调查员要经过严格的培训,监督与审查,2.,暴露因素的收集,42,一、资料的整理,第三节 数据资料的整理与分析,1.,调查收集的资料要进行核查、检错、验收、归档；,2.,将原始资料进行分组归纳、编码，输入计算机，利用适当的软件统计分析。,43,二、,数据的分析,1.,描述性分析,（,1,）描述研究对象的一般特征,（,2,）均衡性检验,2.,统计性推断,(1),非匹配不分层资料分析,1,）将资料整理成四格表,44,资料按每个因素分别整理成如下四格表,表,15-2,病例对照研究,(,不匹配不分层）资料整理表,暴露史或特征,病例,对照,合计,有,a,b,a+b=n,1,无,c,d,c+d=n,0,合计,a+c=m,1,b+d=m,0,n,45,2),比较两组的暴露率：,当,n,40,且,T5,时,。,当,n40,且,1T5,时,。,46,3,）推断暴露与疾病的关联强度,病例对照研究无法计算,RR,。,比值比（,OR,）：,又称优势比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。,比值,是指某事物发生的概率是不发生的概率之比。,OR,ad/,bc,47,OR,含义,与,RR,一样，优势比反映,暴露者,患某种疾病的危险性是,无暴露者,的多少倍,如果能满足,2,个条件,所研究疾病的发病率（死亡率）很低,病例对照研究中所选择的研究对象代表性好,OR,RR,48,OR95%,可信区间：,OR,值是总体人群的,点估计,值，由于存在,抽样误差,，应按一定概率估计,总体人群或源人群,的,OR,范围,，即,OR,的可信区间,。,计算方法：,Miettinen,法,49,4),得出结论：,有无联系，联系强度。,例,15.3,表,15-6,是高中学生父母的拒绝型养育方式与子女人格偏离关系的病例对照的资料分析,表,15-6,父母养育方式与人格偏离的病例对照研究,父母养育方式,人格偏离病例,对照,合计,拒绝型,222,41,263,非拒绝型,311,594,905,合计,533,635,1168,50,1,）将资料整理成四格表（已整理）,2,）比较两组的暴露率：,3,）计算暴露与疾病的关联强度,OR=a/,c:b/d,=ad/,bc,=(222*594)/(41*311)=10.34,4),得出结论：,由以上结果可知，父母拒绝型养育方式子女发生人格偏离的危险性为非拒绝型养育方式的,10.34,倍；父母拒绝型养育方式是高中生人格偏离的可疑危险因素。,51,2.,非匹配分层资料分析,1),分层资料的整理,表,15-7,病例对照研究分层资料整理表,暴露或特征,i,层的发病情况,合计,病例,对照,有,a,i,b,i,n,1i,无,c,i,di,n,0i,合计,m,1i,m,0i,t,1i,52,2),计算各层的,OR,3),进行齐性检验,4),计算总的,OR,和总的卡方值,5),估计总,OR,的可信区间,53,以,15-6,资料为例，考虑到父母关系与父母养育方式有关，与人格偏离有关，可能是一个混杂因素，顾可按父母关系分层。,1),分层资料的整理,表15-8,按父母关系分层结果,和睦,不和睦,拒绝型,非拒绝型,合计,拒绝型,非拒绝型,合计,病例,103,186,289,96,105,201,对照,26,472,498,14,95,109,合计,129,658,787,110,200,310,54,2),计算各层的,OR,OR,1,10.05,；,OR,2,=6.20,两层的,OR,值均小于分层前的,OR,值,进一步分析在非暴露组父母关系与人格偏离的关联,表,15-9,父母关系与人格偏离的关联,和睦,不和睦,合计,病例,105,186,291,对照,95,472,567,合计,200,658,858,卡方,=,40.185039,OR=,2.8047538,55,再分析对照组中父母关系与父母拒绝型养育方式的关联,表,15.10,父母关系与父母养育方式的关联,和睦,不和睦,合计,拒绝,14,26,40,不拒绝,95,472,567,合计,109,498,607,卡方,=,8.44249,OR=,2.6753,56,3,）进行齐性检验,w,1,=,17.9645,w,2,=,9.81399,lnOR,1,=,2.30786,lnOR,2,=,1.82521,卡方,=,1.47853,57,4),计算总的,OR,和总的卡方值,OR,MH,8.38 X,2,MH,156.09,OR,MH,95,CI,：,6.0011.70,5),估计总,OR,的可信区间,58,混杂与效应修饰,59,混杂与效应修饰的区别,60,61,3.,分级资料的分析,1,）资料整理,2,）卡方检验,3),计算各级的,OR,值：,4,）得出结论,暴露分级,0,1,2,3,4,合计,病例,a,0,(=c),a,1,a,2,a,3,a,4,n,1,对照,b,0,(=d),b,1,b,2,b,3,b,4,n,0,合计,m,0,m,1,m,2,m,3,m,4,n,62,1956,年,Doll,和,Hill,开展了男性吸烟与肺癌关系的病例对照研究,男性每日吸烟的支数与肺癌的关系,每日吸烟支数,0,1-,5-,15-,合计,病例,2(,c,),33(,a,1,),250(,a,2,),364(,a,3,),649(,n,1,),对照,27(,d,),55(,b,1,),293(,b,2,),274(,b,3,),649(,n,0,),合计,29(,m,0,),88(,m,1,),543(,m,2,),638(,m,3,),1298(,n,),63,计算卡方值和,OR,X,i,的取值有两种方法,一是取每个暴露水平的中点值,另一种方法是第,i,暴露水平的,X,i,=i,(,参照组为,0),64,3.,1:1,配对资料的分析,1,）整理成配对四格表：,匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成,下表,的格式，表内的数字,a,、,b,、,c,、,d,是病例与对照配成对的,对子数,2,）卡方检验,表,1,：,1,配对研究中疾病与暴露的关系,65,3,）计算比值比及其可信区间：,4),结果解释,66,例,15.6,Sartwell,等研究了美国口服避孕药与妇女患血栓的关系。共调查,175,对病例与对照。以,1:1,配对方法选择对照。然后调查她们在入院前一个月内是否使用避孕药，调查结果见下表,67,1,）整理成配对四格表（已整理）,2,）卡方检验,3,）计算比值比及其可信区间：,4),结果解释,表明口服避孕药者发生血栓的危险性是未服用者的,4.4,倍,避孕药暴露史与妇女患血栓栓塞有统计学关联，其关联强度为,2.57.6,。,68,1.,病例对照研究的优点,特别适用于罕见病的研究,省力、省钱、省时间，并易于组织实施,既可检验有明确危险因素的假设，又可广泛探索尚不够明确的众多因素。可同时研究多个因素与某种疾病的联系,第四节 病例对照的优缺点,69,不适用于研究人群暴露比例很低的因素,难以避免回忆偏倚的影响,易产生选择偏倚,不能计算发病率、,RR,值,不能证实某因素与某疾病的因果关系,2.,缺点,70,1.,病例对照研究概念、原理、特点、用途和分类。,2.,病例对照研究的设计和实施,3.,成组和,1:1,匹配的资料整理与分析,4.,病例对照研究的优缺点,小结,71,分层资料分析,(,练习）,对,435,例食管癌及,45l,例对照作病例对照研究，病例中有,107,例，对照中有,193,例不饮酒,。,问题,1,：饮酒者患食管癌的相对危险度是多少,?,相对危险度,95,可信限为多少,?,问题,2,：食管癌与饮酒的联系在统计学上是否显著,?,问题,3,：本例中,309,名病例及,208,例对照均为吸烟者。你认为饮酒与食管癌有因果关系吗,?,问题,4:,吸烟者患食管癌的相对危险度为多少,?,相对危险度,95,可信限为多少,?,问题,5,：吸烟与食管癌有无联系,?,问题,6,：你认为吸烟与食管癌是否为因果关系,?,问题,7,：在吸烟与食管癌的联系上，饮酒是不是一项混杂因素,?,为什么,?,吸烟者中,260,名病例及,156,例对照为不饮酒者；不吸烟者中,68,名病例与,102,例对照为饮酒者。,问题,8,：你如何列表比较,?,问题,9,：在饮酒与食管癌的联系上，吸烟是否为混杂因素,?,问题,10,：排除吸烟影响后，饮酒的相对危险度有多少,?,其,95,可信限为多少,?,问题,11,：这样分析是否排除了吸烟的混杂作用,?,问题,12,：请检查在吸烟与食管癌的联系上，饮酒是否为混杂因素,?,72,