药物合成反应--第五章重排反应.ppt

药物合成反应,第五章 重排反应,3/3/2026,定义,：受试剂或介质的影响，有机分子内的某个基团 或原子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发生改变,形成一个新的分子的反应称为重排反应。,重排反应类型,(,按终点原子电荷分,):,缺电子重排,富电子重排,自由基重排,3/3/2026,重排反应类型,(,按基团迁移的位置分,):,从碳原子到碳原子的重排,从碳原子到杂原子的重排,从杂原子到碳原子的重排,-,键迁移重排,3/3/2026,重排反应的应用,:,形成,C-C,、,C-N,、,C-O,键,定向引入官能团,形成环状化合物,3/3/2026,第一节,从,碳原子到碳原子的重排,Wagner-,Meerwein,重排,Pinacol,重排,苯偶酰,-,二苯乙醇酸型重排,Favorski,重排,Wolff,重排,3/3/2026,1.Wagner-,Meerwein,重排,终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或,Lewis,酸催化下离去,形成碳正离子，其邻近的基团迁移至该碳原子，同时形成更稳定的碳正离子，,再,经亲核取代或质子消除,生成新化合物的反应,称为,Wagner-,Meerwein,重排。,3/3/2026,异冰片,莰烯,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,2.,Pinacol,重排,邻,二醇类化合物在酸催化下，重排生成醛或酮的反应，称为,Pinacol,重排。,3/3/2026,Pinacol,重排机理,基,团,的迁移能力,Semipinacol,重排,立体化学,3/3/2026,机理：,3/3/2026,基团的迁移能力,：,1.,对称的,邻,二醇,芳基烃基,供电子取代芳基吸电子取代芳基,3/3/2026,主产物,次产物,3/3/2026,94%,6%,3/3/2026,2.,不对称的,邻,二醇,重排的方向决定于羟基失去的难易,羟基离去后碳正离子的稳定性：,叔碳仲碳伯碳,3/3/2026,(,72%,),(,28%,),3/3/2026,3/3/2026,羟基位于脂环,环扩大或缩小,99%,3/3/2026,Trans-,二醇,3/3/2026,Semipinacol,重排,3/3/2026,碱性介质,3/3/2026,环己酮,环庚酮,3/3/2026,Tiffeneau,环扩大反应,1-氨基甲基环烷醇用亚硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为,Tiffeneau,环扩大反应。,3/3/2026,3.,苯偶酰-二苯乙醇酸型重排,二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基,-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应,称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排。,3/3/2026,3/3/2026,迁移能力：吸电子基取代的芳环供电子基取代的芳环,3/3/2026,3/3/2026,79%,3/3/2026,甾体缩环,92100%,97%,3/3/2026,4.,Favorski,卤化酮重排,-卤代酮在亲核碱(,NaOH,RONa,等)存在的条件下，重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应,称为,Favorski,卤化酮重排反应。,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,Favorski,卤化酮重排,的,应用,1.,制备碳上多烃基取代羧酸衍生物,2.,合成有张力的脂环烃羧酸衍生物,3.,大环类化合物的,缩环,3/3/2026,3/3/2026,64%,3/3/2026,第二节,从碳原子到杂原子的重排,Beckmann,重排,Hofmann,重排,Curtius,重排,Baeyer-,Villiger,氧化重排,3/3/2026,1.Beckmann,重排,酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应,称为,Beckmann,重排。,3/3/2026,机理,:,3/3/2026,Beckmann,重排的,应用,将酮转变为酰胺,确定酮的结构,扩环成内酰胺化合物,制备仲胺,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,2.Hofmann,酰胺重排为胺类,酰胺用溴(或氯)和碱处理,转变为少一个碳原子的伯胺的反应,称为,Hofmann,酰胺重排为胺类反应,或称为,Hofmann,降解反应。,3/3/2026,机理,:,供电性,R,速度快于吸电性,R.,重排后,R,保留原来手性,.,3/3/2026,Hofmann,降解反应适用范围,本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。,3/3/2026,(,6571%,),3/3/2026,芳环邻位有-,NH,2,-OH,等亲核试剂时,可成新环,.,72%,3/3/2026,3.Baeyer-,Villiger,氧化重排,酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应,称为,Baeyer-,Villiger,反应。,3/3/2026,机理,:,3/3/2026,迁移基团的构型保持不变,迁移基的迁移能力：,叔烷基环己基、仲烷基、苄基、苯基伯烷基甲基,3/3/2026,供电子环有利,3/3/2026,近双键有利,56%,3/3/2026,常用的过氧酸有：,CH,3,CO,3,H,等,后发现廉价、方便的,H,2,O,2,/HOAc,3/3/2026,8590%,3/3/2026,三,Curtius,重排,酰基叠氮化合物受热发生脱氮，重排生成异氰酸酯的反应，称为,Curtius,重排,。,（一）反应机理,1.,该反应为向缺电子氮原子的亲核重排,.,3/3/2026,2.,光活性物质发生此重排时未发生消旋作用，构型保持不变，故另一观点认为，重排时基团的迁移是在分子内部协同进行的。,3/3/2026,（二）酰基叠氮化物的制备,1.,酰氯与叠氮钠反应,2.,羧酸与氯甲酸酯在三乙胺存在下，先生成混合酸酐，再与叠氮酸盐反应,。,3/3/2026,3.,酰肼与亚硝酸反应,3/3/2026,（三）异氰酸酯的反应,3/3/2026,四,Schmidt,重排,在强酸作用下，叠氮酸与羧酸作用，生成比原羧酸减少一个碳原子的胺的反应，称为,Schmidt,重排。,Schmidt,重排,包括以下三类反应：,1,在质子强酸或,Lewis,酸催化下，叠氮酸与羧酸反应，生成比原羧酸少一个碳原子的伯胺,：,3/3/2026,2,.,在质子强酸或,Lewis,酸催化下，叠氮酸,(,HN,3,),与羧酸反应，生成腈和,N-,取代甲酰胺,;,与酮反应，生成,N-,取代酰胺,.,3,.在质子强酸或,Lewis,酸催化下，醇或烯烃与叠氮酸,(,HN,3,),反应，生成伯胺,。,3/3/2026,当,R,具有光学活性时，得到构型保持的手性胺。,3/3/2026,对浓硫酸不稳定的化合物，可采用磺酸，氯化氢，氯化铁，氯化锡等质子酸或,Lewis,酸作催化剂。反应常以,CHCl3,或苯作溶剂；反应温度一般略高于室温。,本反应与,Hofmann,重排,和,Curtius,重排,比较，虽然都是制备比原料羧酸降级的伯胺，但本反应有两个特点,：,3/3/2026,1.,操作简便，一步即能从羧酸得到伯胺,不 需分离中间体；,2.,收率较高,.,（,注意：叠氮酸有毒且易爆炸，操作时应十分小心,3/3/2026,3/3/2026,第四节,键迁移重排,-3,，,3,迁移重排,一,.,概念（,Sigmatropic,rearrangement,）,协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的,键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新的位置上形成,键，称为,键迁移重排。,键迁移重排可用数字,i,j,表示，它有两个含义：,i,j,分别代表反应中迁移起点原子和终点原子的编号；,i,j,表示迁移终点原子的编号，,eg,:,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,二,.,Claisen,重排,酚或烯醇的烯丙醚在加热至,190200,时,发生烯丙基由氧原子迁移至碳原子上，分别生成,C-,烯丙基酚或,C-,烯丙基酮的重排，称为,Claisen,重排,。,3/3/2026,3/3/2026,3/3/2026,烯丙基迁移至邻位，若两个邻位均被占据，则烯丙基迁移至对位；若邻对位均有取代基，重排不能发生,。,该重排通常不需溶剂或催化剂，但也可用,N,N-,二甲基苯胺，,N,N-,二乙基苯胺等为溶剂,或在酸或碱催化条件下进行。加入适当催化剂可使反应在较低温度下进行，适用于加热不稳定的底物的重排。,Eg,:,3/3/2026,该重排不涉及离子，故苯环取代基的供电性或吸电性对反应速率无大影响。,3/3/2026,三,.,Cope,重排,1,，,5-,二烯类化合物受热异构化为新的,1,，,5-,二烯类化合物的重排，称为,Cope,重排,。,此重排属于分子内,3,，,3,键迁移反应，重排前后单键与双键数量不变。,3/3/2026,Z=H,时，重排产物与原底物相同；,Z,为其它原子团时，重排后得到原底物的异构体。,3/3/2026,特点：该重排可逆，平衡中含原底物与重排产物，二者含量多少取决于其热力学稳定性的大小,.,eg,:,对于环状化合物，环的张力影响其热力学稳定性，成为决定该可逆重排平衡点的主要因素如下列反应中，四元环可在较温和条件下实现重排，并可得到定量产率。,3/3/2026,顺,1,，,2-,二乙烯基环丙烷的重排甚至可在低于室温下进行,：,3/3/2026,Cope,重排为动力学一级反应，反应介质对重排反应的速率影响很小。,3/3/2026,