实验流行病学课件.ppt

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北京大学,高文静 北京大学,第六章 实验流行病学,（,Experimental Epidemiology,）,目录,第一节：概述,第二节：研究设计与实施,第三节：资料整理和分析,第四节：实验流行病学的优缺点和应注意的问题,第五节：研究实例,01,02,03,04,05,重点难点,实验流行病学的定义,临床试验、现场试验和社区试验的特点,随机、对照、盲法,意向治疗分析,实验效果评价指标,伦理问题,第一节 概述,（一）历史回顾,第一节 概述,年份,事件,1863,Gull,首次证实安慰剂治疗在评估疾病自然病程和自发痊愈中的重要性,1923,Fisher,最早,将随机化概念,引入农业实验研究,1931,Amberson,首次在临床研究中采用随机化方法分配治疗措施,1944,第一篇多中心临床试验,：,关于棒曲霉素治疗感冒的研究报告,发表,1948,第一个严格的随机对照临床试验,：关于,链霉素治疗肺结核的研究,发表,19461950,Taylor,开展百日咳疫苗预防试验,1953,Salk,关于脊髓灰质炎减毒疫苗预防试验,1970s80s,美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验（,COMMIT,）,研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象,随机,分配到实验组和对照组，,人为,地施加或减少某种处理因素，然后,追踪,观察处理因素的作用结果，比较和分析两组人群的结局，从而判断处理因素的效果。,（二）定义,第一节 概述,前瞻性研究,一种或多种干预处理,疫苗,药物,干预方法,随机分配,设置对照组,（三）基本特征和用途,第一节 概述,实验流行病学主要用于评价疾病防治效果,临床试验,（,clinical trial,）,现场试验（,field trial,）,社区试验（,community trial,）,类实验（,quasi-experiment,）,（四）主要类型,第一节 概述,临床试验,（,clinical trial,）,（四）主要类型,第一节 概述,临床试验,（,clinical trial,）,以病人作为研究对象,研究多在医院进行,多为治疗性试验,研究对象应尽可能一致,尽可能用盲法随机分配治疗措施，对分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因,若所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较,（四）主要类型,第一节 概述,新药研制开发的四期临床试验,（四）主要类型,第一节 概述,期,目的,研究对象,I,期,通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、代谢和排除的规律,通常,20,80,个志愿者,期,在一小部分特定病例中，在有对照的情况下进行严密的临床观察，以进一步确定此药的安全性与有效性,通常不超过,200,人,期,随机化临床试验，目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量,一般需要几百或几千人,期,进一步观察疗效，监测副作用,上市后监测,现场试验（,field trial,）,（四）主要类型,第一节 概述,现场试验（,field trial,）,研究对象通常为非病人,研究地点为现场,多为预防性试验,通常需要较多的研究对象,需以个体为单位随机分配措施予研究对象,对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因,尽可能应用盲法,（四）主要类型,第一节 概述,社区试验（,community trial,）,研究场所为社区,以社区人群或某类人群组,/,亚组为单位分配干预措施,常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价,一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性,如果研究只包含两个社区则要求，干预社区与对照社区间基线特征有类似的分布,（四）主要类型,第一节 概述,（四）主要类型,第一节 概述,类实验（,quasi-experiment,）,不设平行对照组,设对照组，但研究对象的分组随机,第二节 研究设计与实施,（一）明确研究问题,第二节 研究设计与实施,研究问题应根据,PICO,的框架进行构建，明确定义：,患者（,p,atient,）或人群（,p,opulation,）,干预（,i,ntervention,）,对照（,c,ontrol,）,结局（,o,utcome,）,（二）确定实验现场,第二节 研究设计与实施,现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。,研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结束时，能有足够的发病,人数，达到,有效的统计分析。,评价疫苗免疫学效果应选择近期内未发生该疾病流行的地区。,实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。,实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作配合的条件等。,（三）选择研究对象,第二节 研究设计与实施,选择对干预措施有效的人群,选择预期发病率较高的人群,选择干预对其无害的人群,选择能将实验坚持到底的人群,选择依从性好的人群,（四）估计样本含量,第二节 研究设计与实施,影响样本量大小的主要因素,干预因素实施前、后研究人群中疾病的发生率,显著性水平,把握度,(power),单侧检验或双侧检验,研究对象分组数量,（四）估计样本含量,第二节 研究设计与实施,计数资料,（四）估计样本含量,第二节 研究设计与实施,计量资料,（五）随机化分组与分组隐匿,第二节 研究设计与实施,随机化分组的方法,简单随机分组（,simple randomization,）,区组随机（,block randomization,）,分层随机分组（,stratified randomization,）,整群随机分组（,cluster randomization,）,（五）随机化分组与分组隐匿,第二节 研究设计与实施,随机分组四原则,随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能进行,随机分配方案,必须隐匿,一个病人随机数字的分配,必须一,次完成，一旦确定绝对不能更换,一,个病人的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间,（六）设立对照,第二节 研究设计与实施,必要性,不能预知的结局（,unpredicable outcome,）：由于个体生物学差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致，也就是疾病的发生、发展和结局的自然史不一致。不同病型或病情的患者，对治疗的反应可能也不同。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其“疗效”也许是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与治疗措施的真实疗效区分开来。,（六）设立对照,第二节 研究设计与实施,必要性,向均数回归（,regression to the mean,）：这是临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。例如血压水平处于特别高的,5%,的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，可能会降低一些。,（六）设立对照,第二节 研究设计与实施,必要性,霍桑效应（,Hawthorne effect,）：在实验研究,(,干预研究,),中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的对象后，所出现的改变自己行为或状态的一种倾向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关，是患者渴望取悦于他们的医师，使医师感到其医疗活动是成功的。是患者的一种心理、生理效应，对疗效产生正向效应的影响。当然，有时因厌恶某医生或不信任某医院而产生负向效应。,（六）设立对照,第二节 研究设计与实施,必要性,安慰剂效应（,placebo,effect,）,：某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。安慰剂,(placebo),是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗成分。目前已知的安慰剂可使三分之一的病人增强信心、减轻病情、减少不适症状（如术后疼痛、呕吐或瘙痒等），此一现象称为安慰剂效应。,（六）设立对照,第二节 研究设计与实施,必要性,潜在的未知因素的影响：人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。,（六）设立对照,第二节 研究设计与实施,对照类型,标准疗法对照（有效对照）,安慰剂对照,自身对照,交叉对照,（七）盲法的应用,第二节 研究设计与实施,单盲（,single blind,）,研究对象,双盲（,double blind,）,研究对象和研究者,三盲（,triple blind,）,研究对象和研究者,负责资料收集和分析的人员,双盲,（七）盲法的应用,第二节 研究设计与实施,四个层次,负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验；,病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依从性或对症状的报告；,在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗，才不会对他们（可能是潜意识地）作不同的处理；,研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。,（七）盲法的应用,第二节 研究设计与实施,开放性试验（,open trial,）,研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况；,多适用于有客观观察指标的临床试验；,优点是易设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理；,缺点是容易产生偏倚。,（八）确定结局变量及其测量方法,第二节 研究设计与实施,主要结局（,primary outcome,）,最好选择能够预测（疾病）临床结局的主要终点（,primary endpoint,）；,通常需要更长的观察时间，更大的样本量和更多的耗费；,样本量的估算要以主要结局指标为准。,次要结局（,secondary outcome,）,替代,/,次要终点（,surrogate endpoint,，,secondary endpoint,）。,（九）确定试验观察期限,第二节 研究设计与实施,观察期限不宜过长，以能出结果的最短时间为限。,临床试验观察期限较短，现场试验和社区试验观察期限较长；,传染病观察期限较短，慢性病观察期限较长。,（十）收集资料,第二节 研究设计与实施,基线资料,研究对象的基本人口特征,结局指标的基线水平,其他可能影响研究结果的因素等,随访（,follow-up,）,干预措施的执行状况,有关影响因素（预后影响因素）的信息,结局变量,（十）收集资料,第二节 研究设计与实施,随访资料收集方法,访问研究对象或知情人；,通过对研究对象体检或采样检测；,到有关单位获取，多为档案、记录，如气象和环境监测资料、医院的病案、户籍出生、死亡登记、工厂企业就业和工种档案、工作日志等；,对环境的调查，如居住及环境卫生情况、饮用水源、水质如何、工作环境如何等。,第三节 资料整理和分析,（一）资料的整理,第三节 资料整理和分析,排除（,exclusion,）,在随机分组前研究对象因各种原因没有被纳入,退出（,withdrawal,）,研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出,不合格（,ineligibility,）,不依从（,noncompliance,）,失访（,loss to follow-up,）,（二）资料的分析,第三节 资料整理和分析,意向治疗分析（,intention-to-treat analysis,ITT,）,指所有病人被随机分入,RCT,中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。,ITT,的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。,第三节 资料整理和分析,分析方法,比较组,ITT,1+2 VS 3+4,效力分析,2 VS 3,接受治疗分析,1+3 VS 2+4,（二）资料的分析,第三节 资料整理和分析,效力,(efficacy),和效应,(effectiveness),效力反映的是在一种理想状态下的治疗效果，即参加试验者真正接受并完成了该种治疗。,效应是指在一般的临床状态下治疗的实际效果，参加者可能会不依从、改变治疗方式或间断治疗等，,ITT,分析评价的就是这种结果，即给予某种治疗方式后病人的实际结局。,在评价试验的效力时，建议同时使用上述三种分析，以获得更全面的信息，使,RCT,结果的解释更为合理。,（二）资料的分析,第三节 资料整理和分析,统计分析数据集,FAS,集：基于意向性原则，全部随机化的受试者都应该纳入分析，称作全分析集,(full analysis set,，,FAS),。,PPS,集：基于符合方案原则，全部随机化的受试者中，完全按方案设计进行研究的那一部分才能纳入分析，称作符合方案集,(per-protocol set,，,PPS),。,SAS,集：对于安全性分析，使用,暴露,(exposure),原则，即所有至少使用过一剂研究药物的受试者，都必须观察安全性指标，由此形成安全性分析集,(safety analysis set,，,SAS),。,（三）评价指标,第三节 资料整理和分析,评价治疗措施效果的主要指标,有效率,治愈率,N,年生存率,（三）评价指标,第三节 资料整理和分析,评价预防措施效果的主要指标,保护率（,protective rate,，,PR,）,效果指数,(index of effectiveness,IE),需治疗人数,(number needed to treat,NNT),为预防,1,例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数，从数学关系上讲，,NNT,等于绝对危险度减少值的倒数。,（三）评价指标,第三节 资料整理和分析,需治疗人数,(number needed to treat,NNT),为预防,1,例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数。,NNT,等于绝对危险度减少值的倒数。,（三）评价指标,第三节 资料整理和分析,指标,公式,相对危险度,(RR),EER/CER,效果指数,(IE),CER/EER,相对危险度减少值,(保护率),|CER EER|/CER,绝对危险度减少值,(ARR),|CER EER|,需治疗人数,(NNT),1/,|CER EER|,治疗组事件发生率（,experimental event rate,）为,EER,对照组事件发生率（,control event rate,）为,CER,第四节 实验流行病学的优缺点和应注意的问题,（一）主要优点,第四节 实验流行病学的优缺点和应注意的问题,研究者根据实验目的，预先制定实验设计，能够对选择的研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化。,随机化分组，做到了各组具有相似的基本特征，提高了可比性，减少了偏倚。,前瞻性研究，在整个试验过程中，通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底，实验组和对照组同步进行比较，最终能作出肯定性的结论。,（二）缺点,第四节 实验流行病学的优缺点和应注意的问题,整个实验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大，在实际工作中有时难以做到。,受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度的影响实验结果推论到总体。,研究人群数量较大，实验计划实施要求严格，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。,（三）应注意的问题,第四节 实验流行病学的优缺点和应注意的问题,伦理道德问题、知情同意（,informed consent,）,预实验（,pilot study,）,研究注册问题,结果报告的完整透明问题,第五节 研究实例,第五节 研究实例,江苏研究,广西研究,目的,评价,EV71疫苗的有效性、安全性和免疫原性,评价,EV71疫苗的安全性和有效性,设计,随机双盲安慰剂对照的多中心试验（,期试验,）,随机双盲安慰剂对照的多中心试验（,期试验）,现场,江苏省赣榆、泰兴、射阳县的,35个项目点,广西壮族自治区,对象,共纳入了,10007名6,35月龄的健康儿童,共对,12000名6,77月龄的健康婴幼儿为研究对象,干预措施,随机分配,按,0,、,28天的免疫程序，采用区组（10人）随机1,：,1分配研究对象接种EV71疫苗或安慰剂,按,0,、,28天的免疫程序，采用区组（8人）随机,1：1分配研究对象接种EV71疫苗或安慰剂,我国开展的,EV71,疫苗的两项,期试验,第五节 研究实例,江苏研究,广西研究,随访监测,12个月,12个月,结局指标,主要终点是,EV71 相关的手足口病或咽峡炎发病率,主要终点是,EV71 相关的手足口病发病率,结果,EV71疫苗对手足口病/疱疹性咽峡炎的保护率高达94.8%,，不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异,疫苗对,EV71感染所致手足口病的保护率为97.4%,，疫苗接种组的不良反应的发生率如发热高于安慰剂接种组,结论,EV71 疫苗可有效预防婴幼儿相关手足口病或咽峡炎,EV71 疫苗可有效预防婴幼儿相关手足口病,我国开展的,EV71,疫苗的两项,期试验,小结,实验流行病学是通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。由于实验流行病学中的干预措施由研究者所控制，实验现象由实验者亲自观察，研究人群又随机分组，从而对结局作解释时能够较好的排除那些外部因素的干扰作用，因此其检验因果关系假设的能力强于分析性研究，可以作为确证因果关系的最终手段，但在实践过程中，要注意伦理学的问题。,