抗真菌药物分类和指南解读.ppt

Click to edit the outline text format,Second Outline Level,Third Outline Level,Fourth Outline Level,Fifth Outline Level,Sixth Outline Level,Seventh Outline Level,Eighth Outline Level,Ninth Outline Level,Click to edit the title text format,Click to edit the outline text format,Second Outline Level,Third Outline Level,Fourth Outline Level,Fifth Outline Level,Sixth Outline Level,Seventh Outline Level,Eighth Outline Level,Ninth Outline Level,*,Click to edit the outline text format,Second Outline Level,Third Outline Level,Fourth Outline Level,Fifth Outline Level,Sixth Outline Level,Seventh Outline Level,Eighth Outline Level,Ninth Outline Level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,大家好,2,.,抗真菌药物的分类介绍和指南解读,2012,年,CLSI,中心收集了全球,72,家医院共,1717,株真菌，对真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。,念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌,3,.,Int,J,Antimicrob,Agents.2014 Oct;44(4):320-6,普通病房,血液恶性肿瘤,造血干细胞移植,HIV,新生儿监护病房,实体器官移植,实体肿瘤,外科,(,非移植,),合计,(n=3,640),(n=1,010),(n=377),(n=263),(n=54),(n=886),(n=863),(n=1,906),(n=6031),念珠菌属,81.7,42.6,31.6,32.7,96.3,57.2,89.2,91.2,75,隐球菌属,4.0,2.1,0.0,48.7,0.0,6.4,1.6,1.0,4.5,其它酵母菌,*,1.2,3.3,2.7,3.4,0.0,1.0,1.2,0.8,1.4,曲霉菌属,8.3,33.8,50.7,4.9,1.9,26.0,4.9,3.4,12.3,接合菌,1.1,5.2,6.4,1.1,19,1.7,0.0,0.6,1.4,其它霉菌,*,1.6,7.6,6.4,1.5,0.0,4.7,1.3,1.5,2.7,地方性真菌,1.9,1.2,0.5,1.6,0.0,2.6,0.8,0.7,1.6,2004-2008,年间美国医院内,IFI,病原体的分布,(%),*其它酵母包括,6,例马拉色菌属，,26,例肺孢子菌，,12,例红酵母，,21,例啤酒酵母和,6,例毛孢子菌,*其它霉菌包括,2,例支顶孢菌,9,例交链孢霉,3,例双极孢菌，,53,例镰刀霉，,10,例拟青霉菌,13,例赛多孢子菌，,6,例足分枝霉菌和,1,例白色簇孢霉,Pfaller,MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):1,53,念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌,系统性抗真菌药物研发时间表,阿尼芬净,米卡芬净,泊沙康唑,1950 1960 1970 1980 1990 2000,两性霉素,B,氟胞嘧啶,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,脂质体两性霉素,B,卡泊芬净,伏立康唑,伊曲康唑,脂质体两性霉素,B,伏立康唑,卡泊,芬净,米卡,芬净,多烯类,唑类,棘白菌素,两性霉素,B,系统性抗真菌药：中国,氟康唑,泊沙,康唑,随才器使，相得益彰,尺有所短，寸有所长,Outline,作用机制,流调和药物敏感性,PKPD,安全性,指南回顾,真菌细胞壁,双层磷脂膜,麦角固醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,GS,卡泊芬净,抑制葡聚糖合成酶合成，影响细胞壁合成,唑类,羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇,:,氟康唑,伏立康唑等,多烯类,与固醇结合,:,两性霉素,B,两性霉素,B,脂质体,抗真菌药物的作用机制,细胞壁,细胞膜,细胞核,抗真菌药物分类：杀菌剂,or,抑菌剂,抗真菌药物,抗真菌效果,念珠菌,曲霉,AmB,杀菌剂,唑类,抑菌剂,伏立康唑,抑菌剂,杀菌剂？,棘白菌素,杀菌剂,抑菌剂,Expert,Opin,.,Pharmacother,.2008;9(6):927-935.,对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。,电镜照片：白色念珠菌暴露于,(A),对照；,(B),卡泊芬净，浓度,=80%MIC,；,(C),卡泊芬净，浓度,=100%MIC,。比例尺为,1 mm,Diagn,.,Microbiol,.Infect.Dis.1999,；,33:75,80,体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用,A,B,C,Outline,作用机制,流调和药物敏感性,PKPD,安全性,指南回顾,CHIF-Net,：,2009,年,-2010,年，中国,12,家医院微生物实验室（,ICU,标本,占,34.3,%,），全身各部位标本,814,株酵母菌（血液标本,42.9,%,）,China-scan,：,2009.11.1-,2011.4.30,，全国,63,家医院，,67,个,ICU,，侵袭性念珠菌感染 30,6,例，,95%,患者以念珠菌血症为,唯一诊断依据,J.,Clin,.,Microbiol,.2012,50(12):3952,J,Antimicrob,Chemother,.,2014;69(1):162-7,非白念珠菌比例升高（中国）,CHIF-Net,（,2009-2010,）：,CHIF-Net,（,2009-2012,）：,JAC.,2015;70(3):802-10,中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性,Chifnet,China-scan,：,2009,11-2011,4,中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（,ICI,）的多中心前瞻性观察性研究。,J,Antimicrob,Chemother,.,2014;69(1):162-7,中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性,China-scan,结论,中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。,从整体药敏数据看，,氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降，不再适合用作念珠菌感染经验性用药。,从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好，在,ICU,或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。,曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者,依据,EORTC,诊断标准,Journal of Infection,2012,65,453-464,Clin,Microbiol,Infect 2011;17:1882,1889,Clinical Infectious Diseases 2001;32:358,66,常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性,Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709,黄曲霉,烟曲霉,黑曲霉,土曲霉,构巢曲霉,曲霉体外药敏：国内数据,国内,8,家医院检验科历时,3,年，收集,107,株曲霉，由协和医院统一采用,Etest,方法进行药敏检测,Outline,作用机制,流调和药物敏感性,PKPD,安全性,指南推荐,参数,泊沙康唑,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,生物利用度,受食物影响,90%,50-75%,95%,蛋白结合率,98%,11%,99%,58%,Vd,/F(L/kg),7-25,0.7-0.8,11,4.6,T,max,(h),3-6,2-4,4-5,1-2,CL(L/h/kg),0.25-0.5,0.014,0.2-0.4,0.2-0.5,代谢,肝：葡萄糖苷,醛,酸化,肝：,11%,代谢,肝：,CYP3A4,肝：,CYP2C19,，,2C9,，,3A4,T,1/2,(h),15-35,22-31,35-64,6-24,（变化的）,排泄途径,1%,原形从尿中排出,66%,原形从粪便中排出,80%,原形从尿中排出,肝,1%,原形从尿中排出,肝,90%,50-75%,95%,蛋白结合率,98%,11%,99%,58%,Vd,/F(L/kg),7-25,0.7-0.8,11,4.6,T,max,(h),3-6,2-4,4-5,1-2,CL(L/h/kg),0.25-0.5,0.014,0.2-0.4,0.2-0.5,代谢,肝：葡萄糖苷,醛,酸化,肝：,11%,代谢,肝：,CYP3A4,肝：,CYP2C19,，,2C9,，,3A4,T,1/2,(h),15-35,22-31,35-64,6-24,（变化的）,排泄途径,1%,原形从尿中排出,66%,原形从粪便中排出,80%,原形从尿中排出,肝,1%,原形从尿中排出,肝,2%,原形从尿中排出,三唑类药物的,药代动力学,T,1/2,：排泄半衰期；,Vd,/F,：口服后的表观分布容积；,CL,：表观总清除率,1.Li Y,Theuretzbacher,U,Clancy CJ,et al.,Clin,Pharmacokinet,.2010;49(6):379-96.,棘白菌素,PKPD,特点,卡泊芬净,阿尼芬净,米卡芬净,蛋白结合率,(%),97,99,99.8,是否,CYP3A,底物,否,否,CYP3A,底物，属于弱抑制剂，,不是主要的代谢途径,代谢,肝代谢，通过水解和,N-,乙酰化代谢,发生自发的非肝脏化学退变,非肝脏化学退变,肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚,-o-,甲基转移酶的作用,清除,/,排泄,*,尿,41%,粪,34%,尿,4g,可引起肾功能不可逆的损害。,肌酐清除率,50ml/min,，,剂量减半*,肌酐清除率,30ml/min,时，不推荐静脉给药*,肌酐清除率,50ml/min,时，不推荐静脉给药,无需调整剂量,氟康唑中国说明书 美国说明书,伏立康唑中国说明书,伊曲康唑美国说明书,泊沙康唑美国说明书,Outline,作用机制,药物敏感性,PKPD,安全性,指南回顾,抗真菌药物的常见不良反应,Mayo Clin Proc,.2011;86(8):805-817,肝脏,肾脏,中枢神经系统,视觉皮肤,胃肠道,心脏,输液相关反应,骨髓抑制,抗真菌药物安全性的荟萃分析,Wang JL et al.,Antimicrob,Agents,Chemother,.2010,;54:2409-19,一项,系统回顾,/,荟萃,分析,39 RCTs,，,8745,名患者,评估,抗真菌药物耐受性,和肝脏毒性,研究结果：,由于不良反应终止治疗的比例,Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-19,13.4%,18.8%,2.2%,9.5%,8.4%,3.8%,3.6%,唑类,棘白菌素类,研究结果：,由于肝酶升高而终止治疗比例,Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-19,0.4%,1.5%,0.7%,NA,0.8%,0.2%,2.7%,唑类,棘白菌素类,NA:,无数据,棘白菌素,安全性,米卡芬净上市后安全性调查,(2002.12-2005.11,日本）,卡泊芬净,15,年临床研究安全性回顾,(1995-2010,全球）,共调查,1074,例使用米卡芬净的患者。,共囊括,1951,例参与卡泊芬净临床研究的患者。,A.L.,Ngai,et al.,Int J,Antimicrob,Agents(2011),Tomoko,Hanadate,J Infect,Chemother,(2011)17:622,632,黑框警告：米卡芬净欧盟说明书黑框警告,在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化,：,推荐进行,ALT/AST,监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。,Adapted from Micafungin Prescribing Information.,唑类药物的相互作用,1.Drug interactions.,Med Letter,.2003;45(W1158B):46,48.,2.Wexler D,et al.,Eur,J Pharm Sci,.2004;21:645-653.,泊沙康唑不是,CYP,酶系统底物,1,，仅抑制,CYP3A4,2,唑类药物,免疫抑制剂,增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用,糖皮质激素,增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关,化疗药,增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束,24h,后，才开始唑类治疗,心血管药物,增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑,伏立康唑合用,胃肠药,与,H2,受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美拉唑剂量减半,抗组胺药,增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用,单克隆抗体,减低,CD20,单,抗的肿瘤杀伤作用,氟喹诺酮抗生素,延长,QT,间期风险，尖端扭转型室速（,TdP,）风险,镇定剂,抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用,利福霉素,极大降低唑类药物的血中暴露,Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842,854,*Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243,#,：,Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.,唑类与其他药物相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information;Micafungin US Prescribing Information;Anidulafungin US Prescribing Information.,J Clin Pharmacol 2005;45:954-60,药物,卡泊芬净,1,米卡芬净,环孢霉素,卡泊芬净,AUC(35%),16%,环孢霉素清除,他克莫司,他克莫司,AUC,0-12,(20%),Cmax(16%),C,12hr,(26%);,unknown,西罗莫司,No data,西罗莫司,AUC(21%),硝苯地平,No data,硝苯地平,AUC(18%)Cmax(43%),利福平,卡泊芬净稳态血药浓度,unknown,棘白菌素与其他药物相互作用,Outline,作用机制,药物敏感性,PKPD,安全性,指南回顾,真菌专项指南回顾,国外指南：,国内指南：,中国血液病,/,恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,中华内科杂志,2013,年,8,月第,52,卷第,8,期,中国重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（,2007,）,中华内科杂志,2007,年,11,月第,46,卷第,11,期,2009IDSA,念珠菌病专项指南,Infectious,Diseases Society of America,美国感染性疾病学会,Clinical Infectious Diseases 2009;48:50335,2012 ESCMID,念珠菌专项指南,欧洲临床微生物与感染性疾病学会,Clin,Microbiol,Infect 2012;18(Suppl.7)1937,2008 IDSA,曲霉病专项指南,Infectious,Diseases Society of America,美国感染性疾病学会,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760,ECIL-3,欧洲白血病感染会议指南第三版,Bone Marrow Transplantation(2011)46,709718,氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药（,A-I,）,棘白菌素类：重症（血流动力学不稳定）、有唑类暴露史、光滑念珠菌。,氟康唑：轻症患者、无唑类暴露史、近平滑念珠菌。,伏立康唑对于念珠菌血症有效（,A-I,），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（,B-III,）,Clinical Infectious Diseases 2009;48:503,35,2009 IDSA,念珠菌专项指南,2012 ESCMID,药 物,SoR,QoE,参考文献,评 论,两性霉素,B,、,脱氧胆酸钠、,任何剂量,D,I,Ullmann CID 2006,Bates CID 2001,Anaissie CID 1996,Rex NEJM 1994,Philips EJCMID 1995,Mora-Duarte NEJM 2002,两性霉素,B,、,脂质体,B,I,Kuse Lancet 2007,Dupont Crit Care 2009,与米卡芬净的疗效相似,毒性高于米卡芬净,两性霉素,B,、,脂质复合体,C,II,a,Anaissie ICAAC 1995,Ito CID 2005,两性霉素,B,、,胶质分散体,D,II,u,Noskin CID 1998,主要是免疫功能受损的患者,(HCT,haem,/,onc,或,SOT),，而非,ICU,患者,不再推荐使用,传统的两性霉素,B,药 物,SoR,QoE,参考文献,评 论,氟康唑,C,I,Anaissie,CID 1996,Rex NEJM 1994,Rex CID 2003,Philips EJCMID 1995,Reboli,NEJM 2007,Tuil,CCM 2003,Abele-Horn Infect 1996,Leroy CCM 2009,Gafter-Gvili,Mayo,Clin,Proc,2008,抗菌谱有限,劣于阿尼芬净,(,特别,是在高,APACHE,评分的亚组中,),近平滑念珠菌,伊曲康唑,D,II,a,Tuil CCM 2003(abstract),泊沙康唑,D,III,No reference found,只能口服,伏立康唑,B,I,Kullberg Lancet 2005,Ostrosky EJCMID 2003,Perfect CID 2003,与棘白菌素类相比，抗菌谱有限,药物药物相互作用,肾功能损害患者,IV,需要,TDM,氟康唑,不太推荐,2012 ESCMID,药 物,SoR,QoE,参考文献,评 论,阿尼芬净,200/100,A,I,Reboli NEJM 2007,广谱,耐药罕见,杀灭真菌,当地流行病学,近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌,安全性特征,与卡泊芬净相比，药物,-,药物相互作用较少,卡泊芬净,70/50,A,I,Mora-Duarte NEJM 2002,Pappas CID 2007,大部分与上述特征相同,米卡芬净,100,A,I,Kuse Lancet 2007,Pappas CID 2007,大部分与上述特征相同,考虑欧盟黑框警告标签,棘白菌素类均为,A-I,推荐,2012 ESCMID,重症患者为何首选棘白菌素类药物,一项随机，对照，双盲的临床试验，比较阿尼芬净和氟康唑治疗,IC,的有效性和安全性，历时,1,年半（,2003.3-2004.10,），全球,47,个医疗机构参与。结果证实阿尼芬净治疗,IC,的有效率高于氟康唑,Reboli,NEJM 2007;356:2472-82,阿尼芬净治疗危重患者,IC,有效率高于氟康唑,一项随机，对照，双盲临床试验的事后分析，比较阿尼芬净和氟康唑治疗危重患者,IC,的有效性,Crit,Care 2011;15:R253,2008 IDSA,曲霉专项指南,LFAmB,、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑,（,A-1,）,经验性治疗,侵袭性曲霉病,成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆转（如皮质醇用量减少）或中性粒细胞减少症的恢复。,抗真菌疗程尚不确定，一般建议至少持续,6-12,周，对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病情缓解。,ECIL-3,和中国血液病,/,恶性肿瘤,IFD,诊治指南,推荐,ECIL-3,中国血液病,IFD,治疗指南,开始时机,广谱抗生素治疗,4-7,天仍发热,广谱抗生素治疗,96h,无效者，或者起初有效但,3,7d,后再出现发热,药物推荐,LFAmB,、卡泊芬净（,A-I,）,伊曲康唑、伏立康唑（,B-I,）,伊曲康唑、两性霉素,B,、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净,注意事项,有唑类暴露史 不宜选用唑类,近年来曲霉菌和非白念珠菌,感染的发生率明显增高，而,白念珠菌感染则有所下降，,氟康唑已不适合作为经验治,疗的可选药物，应综合考虑,药物价值效能比及患者的,具体情况选择药物,粒缺患者在使用广谱抗生素的情况下仍然出现持续发热,4-7,天或反复发热时，需要启动经验性抗真菌治疗（,ECIL-3,）。,目前常用抗,IFD,药物的儿科适应症,药物名称,中国儿科适应症,AMB,静脉及鞘内给药剂量以体重计算均同成人，应限用最小有效剂量,L-AMB,锋克松：,10,岁以上儿童常用量均同成人，即按体重计算静脉滴注剂量。尚未观察,10,岁以下儿童使用本品的安全性和有效性,安浮特克：对于成年人和儿童，根据要求可按,3.0-4.0mg/kg/,天的剂量使用。若无改善或真菌感染恶化，剂量可增至,6mg/kg/,天,氟康唑,氟康唑自新生儿体内排出缓慢。不大于,2,周的患儿剂量可按年长小儿，,但应每,72,小时给药一次。出生后,3-4,周的患儿，给予相同剂量，每,48,小时给药一次,伏立康唑,因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐,2,岁以下儿童使用本品,泊沙康唑,13,岁以上儿童,卡泊芬净,3,个月以上儿童，按体表面积给药,伊曲康唑和米卡芬净在中国无儿科适应症,各药物中国说明书,总结,氟康唑对非白念的敏感性下降，两性霉素,B,、卡泊芬净和伏立康唑对白念珠菌和非白念珠菌保持高敏感率。,棘白菌素类作用于真菌细胞壁，对人体副作用较小。,对于肝肾功能不全的患者，唑类静脉用药需要调整剂量或慎用。,唑类药物要考虑相互作用。,氟康唑不再适用于经验性用药。伏立康唑是确诊侵袭性曲霉病的首选药物。棘白菌素（卡泊芬净）被各大指南,A1,级推荐用于侵袭性念珠菌病，以及念珠菌病和曲霉菌病的经验性治疗。,Thank You,！,