药物合成反应-第二章-烃化反应.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,制药工程,授课人 王爱东,wad0103,第二章 烃化反应,Hydrocarbylation,Reaction,Organic Reactions for Drug Synthesis,Hydrocarbylation,Reaction,定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（羟基、氨基、巯基）或碳架上氢原子均称为烃化反应。,烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香,分类,1）按形成键的形式分类,C-OH,（,醇或酚羟基）,变为,-,OR,醚,C-N(NH,3,),变为伯、仲、叔胺,C-C,2）按反应历程分类,SN1 SN2 E1 R,概述,（,3,）按反应物分类,卤代烷,：,RX,最常用,硫酸酯、,磺酸酯,醇,烯烃,环氧烷：发生羟乙基化,CH,2,N,2：,很好的重氮化试剂,应 用,丁卡因药效为普鲁卡因的,10,倍,学 习 重 点,氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围,氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围,伯胺的制备方法,芳烃的,C-,烃化（,F-C,反应)历程、特点及影响因素,烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的,C-,烃化的反应历程及影响因素,一 醇的,O,-,烃化,1,卤代烷为烃化剂,2,芳基,磺酸酯,3,环氧乙烷类作烃化剂,4 烯烃作为烃化剂,5,醇作为烃化剂,6,其它烃化剂,二 酚的,O,-,烃化,1,烃化剂,2,多元酚的选择性烃化,第一节氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,通式,Williamson,醚合成方法,结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,1,卤代烷为烃化剂：,反应机理：,SN1,1,卤代烷为烃化剂反应机理：,反应机理：,SN1,例如,糖化学中保护糖环,-6,位羟基的方法,100%,1,卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,反应机理：,SN2,伯卤代烷,RCH,2,X,按,SN,2,历程,随着与,X,相连的,C,的取代基数目的增加越趋向,SN1,影响因素,a RX,的影响,一 醇的,O-,烃化,第一节 氧原子上的烃化反应,影响因素,a RX,的影响,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,影响因素,b,醇的影响,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,影响因素,c,催化剂,d,溶剂影响,催化剂:,溶剂:,过量醇,（即是溶质又是溶剂）,一 醇的,O-,烃化,第一节 氧原子上的烃化反应,副反应,a,消除反应,一 醇的,O-,烃化,第一节 氧原子上的烃化反应,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,副反应,a,消除反应,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,3,环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,反应机理：,a,酸催化,R,为供电子基或苯，在,a,处断裂,R,为吸电子基得,b,处断裂产物,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,3,环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,反应机理：,b,碱催化,SN2,双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,3,环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,实例,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,3,环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应,一 醇的,O-,烃化,4,烯烃作为烃化剂,醇对烯烃双键进攻，,加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，,反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。,吸电子基：,实例：,5,醇作为烃化剂,6,其它烃化剂,醇：,通常加酸作为催化剂，如,H,2,SO,4,H,3,PO,4,TsOH,HCl,气体,其它烃化剂,：,二 酚的,O-,烃化,1,卤代烃、烯烃、硫酸酯,卤代烃,烯烃,硫酸酯,特点：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂,（1）,CH,2,N,2,活性甲基化试剂,用于酚和羧酸的烃化，产生,N,2,气，无其它副反应，,后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸,二 酚的,O-,烃化,2,其它烃化剂,（2）ROH/DCC,DCC,用于醇酚偶联,形成酚醚二 酚的,O-,烃化,2,其它烃化剂,例,三 多元酚的选择性烃化,第二节氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,1,、伯胺的制备,2,、仲胺的制备,3,、叔胺的制备,二、芳香胺基杂环胺的,N-,烃化,1,、,N-,烷基及,N,N-,双烷基芳香胺的制备,2,、芳香胺的制备,3,、杂环胺的,N-,烃化,三、氨基的保护,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,与卤代烃反应机理：,第二节氮原子上的烃化反应,影响因素：,第二节氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,Gabriel,反应,1 伯胺的制备,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，,适于各种带伯卤代烃的取代基,一、氨及脂肪胺的N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,2）Gabriel,反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,3）改良的,Gabriel,反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,4,）,Delepine,反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,5,）,还原烃化,醛或酮在还原剂存在下与,NH3,、,伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,特 点,（,2,）,N,上引入的碳数与醛酮的碳数一致,（,3,）低级脂肪醛与,NH,3,在,H,2,/Ni,条件下，得混合物（当,C4,，,得伯胺，因为位阻的影响,（,4,）反应活性：醛,酮,脂肪族,芳香族,无立体位阻,有立体位阻,（,1,）,催化剂,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,举例,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,2 仲胺的制备,1）,仲卤代烃与,NH,3,、,伯胺反应得仲胺,2）,还原烃化（芳香醛效果好）,当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,3,叔胺的制备,1）,仲胺与卤代烃作用,2,）,仲胺,+1,mol,醛或酮还原烃化,伯胺+2,mol,醛或酮还原烃化,一、氨及脂肪胺的,N-,烃化,第二节氮原子上的烃化反应,RX:,烷基卤代烃,环烷基卤代烃,芳环:苯环,芳杂环,催化剂:,AlX,3,ZnCl,2,FeCl,3,SnCl,4,HF,H,2,SO,4,H,3,PO,4,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应),1,反应式,第三节 碳原子上的烃化反应,2,反应机理,：,C+,离子对芳环的亲电进攻,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,(1)RX (ROH、,烯烃也可作烃化试剂）,a,当,R,相同时,:,RF,RCl,RBr,RI,一般来说,卤代芳烃不反应,b,当,X,相同时,RCH=CH,2,X,PhCH,2,X(CH,3,),3,X,R,2,CHXRCH,2,XCH,3,X,3,影响因素,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,(2),芳烃的结构,a,有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃,引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻,b,多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，,可作为反应溶剂，但连有供电子,基后可发生,F-C,反应,(3),含有-,NH,2,、-NR,2,的苯环,一般不发生,F-C,反应,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,(4),催化剂,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,(5),溶剂,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,(1),当烃基的碳原子数,3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加,4,副反应,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,(2),间位产物生成:,当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。,通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。,所以傅,-,克反应时间不宜过长，,AlCl,3,用量不宜过大。,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,举例,一、芳环上的烃化反应,(,付-克反应,),第三节 碳原子上的烃化反应,1,活泼亚甲基化合物的,C-,烃化,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,影响因素：,（1）碱和溶剂的选择,a,根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾,b,如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入,NaH,或金属钠，生成烯醇盐再烃化,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,1,活泼亚甲基化合物的,C-,烃化,（2）引入烃基的顺序,a,当,R=R,时,分步进行,b,当,R,R,时，,当,R,、,R,为伯卤代烷，先大再小,当,R,、,R,为仲卤代烷，先伯后仲,当,R,、,R,为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物,见教材,p89,页例子,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,1,活泼亚甲基化合物的,C-,烃化,（3）副反应,a,脱卤化氢的副反应,b,脱烷氧羰基的副反应,当换成苯基时，反应更易发生,c,生成醚的副反应,所以反应不易使用过量的,R,X,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,1,活泼亚甲基化合物的,C-,烃化,2,醛酮以及羧酸衍生物,-C,烃化,(1)反应式,(2),机理,(3)影响因素,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,a RX,b,羰基化合物,i,醛的,-C,烃化少见易发生,Aldol,缩合反应，但可采用烯胺法,ii,酯的,-C,烃化采用强碱，较弱的碱会发生,Claisen,缩合副反应,iii,不对称酮的,-,烃化,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,B,为动力学控制产物,动力学取决于碱夺取,H,速度，碱中,H,位阻小,原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快,条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量,A,为热力学控制产物,原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加,条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）,或酮过量或采用较弱的碱,B,Michael Addition/Conjugate Addition,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,(1),结构,(2),制备：醛、酮+胺缩合,(3),性质,羰基,-C,、,-C,烯胺烃化,3,烯胺的烃化,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,（4）,影响因素,优点：,操作简单，原料易得，收率较高,尤其适用于醛的,-C,烃化，用酸做催化剂，避免,Aldol,缩合,无多烃化产物，只有单烃化产物,不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的,c,上,3,烯胺的烃化,二、羰基化合物,-,位,C,烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,第三节 碳原子上的烃化反应,作业,1,、用反应式举出,8,种醇、酚羟基的保护基,2,、什么是相转移催化剂，举例说明,Phase-Transfer Catalysis,Aliquat,336 and Phase-Transfer Catalysis,insoluble,in organic phase,complex soluble in organic phase,octyl,groups are hydrophobic!,Aliquat,336,Product,octyl,groups are hydrophobic!,Aliquat,336,Reactant,Reactant,Check,CHECK,