临床科研设计概论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床科研设计（,1,）,绪论,课程计划表,日期,星期,节次,教学内容,11-25,五,10-12,临床研究设计基本原理,11-26,六,1-,5,随机对照试验设计与应用,11-26,六,6,-,9,观察性研究设计与应用,11-26,六,10-12,数据挖掘研究设计与应用,11-27,日,1,-,3,诊断性研究设计与应用,11,-27,日,4,-,5,系统评价与,meta,分析,11-27,日,6-7,临床研究的实施与管理,11-27,日,8-9,考试,设计一个临床研究，就是以,临床研究数据,为主线讲述一个,破绽尽可能小,的,“,故事,”,，来证明被提出的研究选题！,什么是临床研究？,临床研究是以,人为研究对象,，尤其是以患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐明疾病的,病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面,的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。,临床研究的共同特点,个体差异大，实验条件不易控制,临床研究涉及医德与伦理学问题,临床研究的内容广泛，涉及的学科众多,如何设计一,个临床研究？,讲述,故事,研究基本程序,故事主角,研究的基本要素,破绽少,研究的科学性原则,拿数据说话,数据可靠、分析方法正确,人作为研究对象,伦理学考虑,基本程序,基本要素,基本原则,质量保证,伦理考量,分析方法,临床研究的基本程序,选题,设计,观察和实验,资料整理和,数据分析,总结,科研假说,证明假说,的过程,有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析,需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计,医学科研的选题是科研的起点，也是关系科研成败和成果大小的关键性问题。,科研选题的基本程序如下：,选题应遵循的基本原则：创新性、科学性、可行性、实用性。,提出问题,形成假说,文献评价,科研立项,基本程序,选题,创新性原则,创新,前人没研究过，前人部分研究过。,同样的主题用不同的方法研究，可以有创新。,如原来是队列的，现在用,RCT,；,原来是临床研究回答应用问题，现在用动物实验回答机制问题；,新增加指标，采用更高级的统计学方法等。,是否创新可通过文献检索来获悉。,科学性原则,针对选题有合适的方法进行科学的研究设计，尽量能体现科学性原则。,科研假设有一定的理论或实践依据。,可行性原则,有能力和有条件开展研究，工作量适中。,对于研究生来讲，一方面是否有足够的资源驾驭这样的研究，另一方面研究生学位论文的工作量需要达到一定规模。,有没有相关的基础条件，如病人数量等。,RCT,（随机对照试验）是否可行，研究生是否驾驭得了？,实验条件是否具备？,研究周期是否可行？,实用性原则,是否能解决或回答本专业实际医学问题。,是否是本专业迫切需要解决的问题，不能为研究而研究。,选题符合本人或本学科今后的主流研究方向。,创新的方法能否推广应用。,方案设计是对科学研究具体内容和方法的设想和计划安排，是整个科研过程的纲领。方案设计包括专业设计和科学性设计。,基本程序,设计,研究目的,备选研究方案,论证强度,可行性,病因或危险因素研究,随机对照试验,队列研究,病例对照研究,描述性研究,+,+,+,-,+,+,+,防治性研究,随机对照试验,交叉对照试验,队列研究,病例对照研究,描述性研究,+,+,+,+,+,+,+,+,+,预后研究,队列研究,病例对照研究,描述性研究,+,+,+,+,+,诊断方法的准确性,横断面研究,+,+,在实施阶段要按照前述制定的研究设计方案来开展研究，获得第一手客观事实资料，所以这个阶段也称为资料收集阶段。,资料的要求：全面、客观、准确地反映研究对象的本来面目。,基本程序,观察与试验,资料整理：将原始资料按照一定的方法转化成可分析的数据格式，保证数据的准确性和可分析性,统计描述：运用各种统计手段（如统计表、统计图和统计指标等）对观测数据的数量特征进行客观如实的描述和表达。,统计推断：根据观测数据（样本）所提供的信息，对总体作出具有一定概率保证的估计和推断，包括假设检验和参数估计两大内容。,在实际应用中要根据推断目的、资料性质、实验设计类型以及样本大小，选择正确的统计分析方法。,基本程序,资料整理与数据分析,结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结。,在报告结果时应该注意两点：,（,1,）推理要基于已有的研究数据。,（,2,）重视研究对象的固有特征。,基本程序,总结,基本程序,基本要素,基本原则,质量保证,伦理考量,分析方法,临床研究的基本要素,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,研究因素,效应指标,解释专业问题,研究因素,亦称实验因素或处理因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过实验研究能够科学地考察其作用大小的因素。,研究因素,的强度称为水平，如以药物、毒物,作为研究因素,，剂量、浓度、作用时间等就是水平；如以年龄,作为研究因素,，不同的年龄组就是水平,。,研究对象,按照一定诊断标准确定研究的目标人群和目标人群总体，按照研究设计所规定的纳入和排除标准确定合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性。,诊断标准,纳入标准,排除标准,效应指标,根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测量、多长时间测量一次等。,效应指标及观察期限的确定，必须结合统计分析计划，进行周密考虑。,如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或某指标的某个时间点，那一切都晚了。,病因研究选题的考虑,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的病因或危险因素,患者,疾病（广义）的发生,研究设计方案,队列研究,病例对照研究,横断面研究,研究因素,研究对象,效应指标,病因及危险因素（多因素）,青年脑卒中患者,脑卒中的发生,例,1,：青年脑卒中病因及危险因素研究,病例对照研究,调查方向：收集回顾性资料,多因素暴露情况 疾病,脑卒中青年,健康,青年,+,+,核心统计分析方法,Logistic,回归,研究因素,研究对象,效应指标,病因及危险因素（多因素）,青年脑卒中患者,脑卒中的发生,危险因素指标可来自病史、调查资料、实验室检查资料、创新指标等,例,1,：青年脑卒中病因及危险因素研究,研究因素,研究对象,效应指标,病因及危险因素（多因素）,青年脑卒中患者,脑卒中的发生,（中年、老年、男性、女性）,脑卒中病因及危险因素研究,（中年、老年、男性、女性、青年）（出血性卒中、缺血性卒中、高血压、糖尿病、,）病因及危险因素研究,危险因素内涵的根本性变化：,实验室指标、基因等基础指标。,衍生的选题,例,1,：青年脑卒中病因及危险因素研究,研究因素,研究对象,效应指标,左房增大,原发性高血压患者,缺血性脑卒中的发生,例,2,：左房增大,增加,原发性高血压患者,发生,缺血性脑卒中,的危险,病例对照研究,调查方向：收集回顾性资料,左房增大,疾病,发生脑卒中,未发生脑卒中,+,+,调查方向：收集前瞻性资料,暴露 结局,左房增大,左房不增大,+,+,队列研究,研究因素,研究对象,效应指标,左房增大,原发性高血压患者,缺血性脑卒中的发生,例,2,：左房增大,增加,原发性高血压患者,发生,缺血性脑卒中,的危险,左房增大增加,继发性高血压,患者发生缺血性脑卒中的危险,右房增大（或者其他）,增加继发性高血压患者发生缺血性脑卒中的危险,左房增大增加继发性高血压患者发生,出血性脑卒中,的危险,衍生的选题,诊断研究选题的考虑,研究因素,研究对象,效应指标,新的诊断方法或组合,患者,确诊疾病,研究设计与分析方案（两种方法的比较）,定性资料-定性资料,计量资料-定性资料,计量资料-计量资料,例,3,：联合检测肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值,研究因素,研究对象,效应指标,肿瘤标志物,肺癌患者与对照,金标准确诊肺癌,单独以及联合的诊断价值。,ROC,曲线分析、临界值的计算、灵敏度特异度的评价等,例,3,：联合检测肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值,研究因素,研究对象,效应指标,肿瘤标志物,肺癌患者与对照,金标准确诊肺癌,联合检测肿瘤标志物,（可以更换、增加一批标志物）,在,肺（鳞癌、腺癌、小细胞癌）,诊断中的临床价值,联合检测肿瘤标志物,（可以换一批标志物）,在,（胃癌、乳腺癌、胰腺癌等）,诊断中的临床价值,衍生的选题,例,4,：临床症状在临床医生初诊脑梗塞中的应用价值,研究因素,研究对象,效应指标,临床症状,脑梗塞患者与对照,MRI确诊脑梗塞,例,4,：临床症状在临床医生初诊脑梗塞中的应用价值,研究因素,研究对象,效应指标,肿瘤标志物,肺癌患者与对照,是否患肺癌,中医证候（或其他指标）,在临床医生初诊脑梗塞中的应用价值,临床症状在临床医生初诊脑梗塞（,脑出血、心肌梗死、等等,）中的应用价值,衍生的选题,防治研究选题的考虑,研究因素,研究对象,效应指标,预防或治疗干预措施,患者,干预措施的结局,研究设计方案,随机对照试验,队列研究,动物实验设计,研究因素,研究对象,效应指标,预防或治疗干预措施,患者,干预措施的结局,研究设计方案-随机对照试验,队列研究,例,5,：霉酚酸酯治疗重型肝炎,/,肝衰竭的临床研究,例,5,：霉酚酸酯治疗重型肝炎,/,肝衰竭的临床研究,研究因素,研究对象,效应指标,预防或治疗干预措施,患者,干预措施的结局,研究设计方案-随机对照试验,重型肝炎患者,霉酚酸酯,+,常规治疗常规治疗,例,5,：霉酚酸酯治疗重型肝炎,/,肝衰竭的实验和临床研究,研究因素,研究对象,效应指标,预防或治疗干预措施,患者,干预措施的结局,研究设计方案-随机对照试验,霉酚酸酯,（其他方法）,治疗重型肝炎,/,肝衰竭,（具体某一类型的重肝炎）,的临床研究。,衍生的选题,例,7,：不同疗法治疗手足口病的临床疗效评价,研究因素,研究对象,效应指标,中医、西医、中西医结合,手足口病患者,总体疗效,研究设计方案-队列研究,以三种自然形成的不同治疗方法作为分组依据（暴露，非随机）,例,7,：不同疗法治疗手足口病的临床疗效评价,研究因素,研究对象,效应指标,中医、西医、中西医结合,手足口病患者,总体疗效,研究设计方案-队列研究,三组具体不同的方法,手足口病患者诊断、纳入、排除标准,疗效评价标准,例,7,：不同疗法治疗手足口病的临床疗效评价,研究因素,研究对象,效应指标,中医、西医、中西医结合,手足口病患者,总体疗效,研究设计方案-队列研究,不同疗法,（可以是具体的治疗方法）,治疗手足口病,（可以是其他疾病）,的临床疗效评价,（可以是具体的疗效指标）,衍生的选题,预后研究选题的考虑,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的影响预后的因素,患者,结局的发生,研究设计方案,队列研究,病例对照研究,预后研究选题的考虑,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的影响预后的因素,患者,结局的发生,以预后因素,作为分组依据,以结局,作为分组依据,例,8,：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的影响预后的因素,大肝癌术后患者,复发,早期复发,晚期复发,无复发,例,8,：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的影响预后的因素,大肝癌术后患者,复发,大肝癌切除术后,（其他疾病）,早晚期复发,（其他效应指标）,的预后因素,（具体研究时研究的指标变换）,研究,大肝癌切除术后,（其他疾病）,早晚期复发,（其他效应指标：如死亡、生存等）,的生存分析,衍生的选题,大量流行病学及临床前研究已经证实了非甾体抗炎药（,NSAIDs,）对胃肠道癌、尤其是结直肠癌具有化学预防作用。,1988,年，首次报道阿司匹林的使用与结直肠癌风险降低有关。后来研究者又发现，每日,300mg,相比每日应用,75/150mg,阿司匹林长期应用者结直肠癌的发生风险降低。,传统的,NSAIDs,药物的应用与结直肠癌及结肠腺瘤风险降低有关,，,但是相关心血管事件的增加及胃肠道毒性与其获益相抵消，净获益,/,风险平衡妨碍其用于普通人群，因此美国预防医学工作委员会建议不批准将非甾体抗炎药用作一般人群的结直肠癌预防。,不过，还是有机会将非甾体抗炎药用于高危人群（如结肠腺瘤）的结肠癌预防。这方面，已有研究评估了阿司匹林联合结肠镜的效价性，认为这取决于阿司匹林对结直肠癌风险降低的幅度、以及人群对筛查的依从性。另一方面，寻找有助于确定并筛选出可能会有阿司匹林预防获益人群的生物标记物，也在日程当中。,寻找三大基本要素,材料,1,血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素，不但与缺血性心脑血管疾病密切相关，同时也是心肌梗死、心脏猝死的主要危险因素，严重威胁着人类健康。,他汀类药物是降脂治疗的基石，然而不能否认的是，他汀类药物治疗仍存在一定的局限性，如：并非所有患者在使用足量的他汀后均能达到指南推荐的,LDL-C,的目标水平；一些家族性高胆固醇血症患者，单用他汀很难控制,LDL-C,在理想范围。对于这类人群，如何有效控制血清,LDL-C,，降低心血管风险，是一个非常迫切而又实际的问题。,近年来，人们一直在寻找新型降脂药物的道路上不断探索，但他汀高峰在前，跨越高峰似乎还欠些火候，研究者将焦点落在了多不饱和脂肪酸身上,。,上世纪,70,年代以来接踵而至的新发现和新成果证实了,Omega-3 PUFA,具有稳定动脉粥样斑块，延缓动脉粥样硬化进程、降低血脂、抗血栓、改善血管内皮炎症反应、降低血压、改善心率失常等全面保护心血管的生理作用其临床应用随即也得到迅速推进。随着医用级高纯度,Omega-3 PUFA,产品得到日益广泛的应用，为,Omega-3 PUFA,与他汀类药物联合降脂奠定了良好的基础。,寻找三大基本要素,材料,2,基本程序,基本要素,基本原则,质量保证,伦理考量分析方法,临床研究的基本要素,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,研究因素,效应指标,解释专业问题,非研究因素,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,A,研究对象,B,研究因素,非研究因素,非研究因素,+,对照原则,临床研究的基本原则,对照,本草图经,人参,相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含人 参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,A,研究对象,B,=,随机、均衡原则,？,非研究因素,临床研究的基本原则,均衡,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,A,研究对象,B,随机对照试验,研究对象分组依据,队列研究,处理因素,随访观察,结局事件不发生,结局事件发生,结局事件不发生,随机分组,平行组对照示意图,结局,结局,+,试验组,对照组,样本,目标,人群,结局,+,结局,随机,对照,临床试验的,基本原理,时间方向,组,1,组,2,洗脱期,试验组,试验组,对照组,对照组,交叉对照示意图,随机,对照,临床试验的,基本原理,随机分组,研究对象,对照组,暴露组,a,b,c,d,未发生结局,未发生结局,now,future,发生结局,发生结局,队列研究原理示意图,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,A,研究对象,B,研究对象分组依据,病例对照研究,诊断试验,病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数 暴露 疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,A,研究对象,B,重复原则,各,1,例？,临床研究的基本原则,重复,重复多少是合适的？,样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。,样本量太多，资金、工作量、病人来源、周期、伦理等不许可。,权衡的方法,样本量估算,估算合适的样本量,样本量估算的依据,(1),、具有研究指标的总体均数,、总体率,的估计值；,(2),、第,类错误的概率,；,(3),、第,类错误的概率,；,(4),、总体标准差,；,(5),、容许误差或检验的差值,。,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象,A,研究对象,B盲法原则,测量值会否受到主观因素影响？,临床研究的基本原则,盲法,设计实例,1,1976,年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。,30,名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅均数为,0.116mg/L,，血铅均数为,1.81mg/L,。服用果胶,20,天后再测，尿铅均数降为,0.087mg/L,，血铅均数降为,0.73mg/L,。说明果胶有较好的驱铅作用。,缺对照,某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人,100,名服用该中草药，在农村选择某乡农民,100,名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。,设计实例,2,缺均衡,基本程序,基本要素,基本原则,质量保证,伦理考量,分析方法,质量保证,准确测量,测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。,使用敏感的、准确的测量方法和技术，对获得真实可靠的资料至关重要。,质量保证,准确记录,是指研究数据最终转化成统计分析的资料前，原始数据到分析数据的过程中的准确无误。,通过规范的数据管理措施，实现准确记录，这是临床研究比较重要的一个步骤。,质量保证,偏倚控制,是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者、仪器设备、研究方法、非实验因素影响等原因造成的有一定倾向性或规律性的误差，称为,系统误差,或者偏倚,(bias),。例如，,仪器初始状态未调整到零，标准试剂未经校正所致的误差。,其特点为：观察值有系统性、方向性、周期性的偏离真值，可以通过严格的实验设计和技术措施消除。,偏倚的分类,选择偏倚,由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率；,信息偏倚,在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差,混杂偏倚,研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系,选择偏倚,常见选择偏倚,入院率偏倚,现患病例,-,新发病例偏倚,检出征侯偏倚,时间效应偏倚,志愿者偏倚,选择偏倚的控制,根据研究病种特点，尽量合理地选择研究对象,尽可能地从多家,(,类,),医院选择研究对象,入院率偏倚,也叫,Berkson(,伯克森,),偏倚，当利用医院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病（或同一疾病的不同亚型）在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院率不同导致研究对象某些特征上的系统差异。,控制：尽可能采用多中心研究的方法,现患病例,-,新发病例偏倚,又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。,控制,研究时明确规定纳入标准为新发病例或现患病例，标准要统一。,检出征侯偏倚,也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。,控制,病例包括早、中、晚期,时间效应偏倚（错误分类偏倚,）,对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。,控制,尽量采用敏感的疾病早期检查技术,开展观察期充分长的纵向调查,志愿者偏倚,有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关心自身健康或自觉某种疾病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人群。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚。,控制,随机原则,收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚包括：,回忆偏倚,调查偏倚,无应答偏倚,文献偏倚：文献发表偏倚,信息偏倚,回忆偏倚,回忆偏倚：,是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。,倾向性,:,被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服,例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。,原因,与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。,控制,选择不易为人们所忘记的重要指标做调查,重视问卷的提问方式和调查技术。,调查偏倚,可来源于调查对象和调查者双方。,原因,病例与对照的调查环境与条件不同；调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题。,比如：中医量表。,控制,采用客观指征,认真做好调查技术培训,采取复查等方法做好质量控制,检查条件尽量一致,使用的检查仪器应精良,混杂偏倚,是指在研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计。它的特点是不易识别，不易确定，需认真细致地去解决,。,控制的方法,匹配法：混杂因素作为匹配因素,分层分析法,多因素分析,混杂因素的特点,混杂因素必须是所研究疾病的危险因素或保护因素，即,与所研究疾病有联系。,混杂因素必须与所研究的,暴露有联系,。,混杂因素不应该是暴露与疾病之间因果链中的一个中间环节。在以上条件成立的情况下，混杂因素在研究因素各分层间分布不均，即可产生混杂偏倚。,混杂偏倚的测量,测量某一可疑混杂因素的混杂作用，可以通过比较含有该因素与疾病效应的估计值（如,RR,、,OR,），与排除该因素后的效应估计值来实现。,Logistic,回归、,M-H,分层分析、多元分析模型,混杂偏倚的控制,在设计阶段,对研究对象进行限制,配比,分层抽样,随机分配或抽样,在分析阶段,分层分析,标化的方法,多因素分析方法,基本程序,基本要素,基本原则,质量保证,伦理考量,分析方法,临床研究方案设计,相互协调,达成统一,专业,性,设计,科学性设计,伦理设计,用于保证回答医学,专,业问题,时,的,真实性和,可靠性,：,对照,均衡,重复,随机,盲法,公正、尊重人格、力求使受,试,者最大程度受益和,尽可能,避免伤害,1,：,赫尔辛基宣言,人体生物医学研究,国际,道德指南,药品临床试验管理规范,用于回答医学专业本身,科学问题,的,研究三大基本,要素,的设计,：,研究,对象,研究,因素,效应指标,方案,专业性设计的伦理选择,（,1,）,除特殊的研究需要，尽量规避伦理上的,弱势群体,或需要特殊保护的人群,，如儿童、老人、弱智人群,、孕妇等,；,（,2,）,要尊重研究对象的意愿和选择权，研究对象要充分地,知情同意,，不能蒙蔽患者进行临床研究；,（,3,）,研究设计时，不能将,明显有害的因素,作为干预因素进行人为安排和施加于研究对象,。,方案,科学性设计的,伦理考虑,对照,均衡,重复,随机,盲法,对照原则,、,均衡原则,和,重复原则,是所有研究设计类型都应遵循的实现科学性的基本原则,；,随机,原则,和,盲法原则,是随机对照试验所特有的科学性原则。,因突出研究因素,、排除,非研究因素,的干扰,，而引入对照组，使研究对象至少包括两部分情况不一样的人,。,如果,研究的是有害因素,，则有一部分人接受了有害因素,（,研究组,）,如果,研究的是有益因素,，则肯定有一部分人未接受到有益因素,（,对照组,）,以上两种情况,都可能会存在,伦理问题,，需要有相应的措施加以解决。,对照原则,的伦理选择,研究因素为已知的有害因素：,研究目的：,验证某已知的有害因素是否确定造成伤害,研究对象：,具备某有害因素的人,和,不具备某有害因素的人,伦理选择,：,因为该有害因素是已知的，所以不能人为的施加这种有害因素，在研究设计选择时不能采用试验性研究，而是有害因素的分布由自然形成的,观察性研究,。,例：,研究吸烟与肺癌发生之间的关系,研究因素为,未知,的有害因素：,研究目的：,发现某因素是否会造成伤害,研究对象：,发生伤害的人,和,未发生伤害的人,伦理选择,：,由于是否发生伤害和发生什么类型的伤害都是未知的，所以在研究设计类型选择时，可不做特定的要求，,试验性研究和观察性研究,都可以被允许。,重点关注,：,能有最好、最快的方法发现潜在的伤害，并有最好、最快的措施进行处置，使对研究对象的伤害降到最低。,例：药物不良反应研究,研究因素为,潜在的有益,因素：,研究目的：,验证某因素是否对研究对象有帮助,研究对象：,接受某有益因素的人,和,未接受某有益因素的人,伦理选择,：,设计方案时，随机对照试验和观察性研究都被许可。由于随机对照试验的科学性更好，所以防治性研究则优先选择,随机对照试验,。,重点关注,：,清晰地告知，尊重患者是否愿意承受这种利弊风险的选择,，,如果患者整体承担的风险超出了整体的获益，则需要有与之对等的补偿措施。,例：,干预措施的防治作用评价,均衡原则是在对照原则的基础上对组间可比性的要求，通过对研究对象的特征限定和组别分配的处理来实现。,1.,对研究对象特征限定的同时降低了伦理风险：,出于组间可比性考虑的均衡原则，实现的方法之一是通过严格,诊断标准,、,纳入标准,和,排除标准,，使研究对象之间具有较好的同质性。,为了保障受试者的合法权益，患者,签署知情同意书,亦应作为入选的标准之一。,均衡原则,的伦理选择,2.,组别分配带来的伦理风险：,干预性研究中，由随机、配对、配伍、分层等措施进行的研究对象的分组，会产生研究对象干预措施选择权的,降低，而带来伦理风险。,措施：,（,1,）,患者充分知情，并愿意接受安排,（,2,）,有足够的措施防范患者病情的加重和潜在危害的产生,（,3,）,患者承担的伦理风险确定能帮助医学的进步,（,4,）,患者承担的伦理风险有相应的其他补偿,均衡原则,的伦理选择,样本量大小的利弊权衡：,重复原则,的伦理选择,利,弊,研究对象需要达到一定的数量，,保证科学性，并有,利于获得具有统计学意义的结果。,样本量越大，意味着研究的周期越长，研究的投入越大，研究对象经受的伦理风险也会越大。,例：,在一项研究中，如果通过,100,例研究对象（,A,、,B,各,50,例）已经能回答，,A,优于,B,，则不应再进行更多样本的研究,。,继续就意味着更多的病例,将,继续接受疗效相对较差的,B,治疗,，,这是违背伦理的。,严格的样本量估算,目的,：,使研究对象都有同等的机会被分入试验组或对照组，从而从根本上剥夺了患者自主选择干预措施的权利从伦理选择上考虑，必须,使这种风险降到最低,。,随机原则,的伦理选择,随机原则,的伦理选择,需重点关注以下几个方面：,1,、,待选择的干预措施都是有益的,2,、,患者自愿接受这种随机分配,3,、,研究者对患者可能的损失有足够的关注,（,1,）,对照组,并非完全的空白对照或完全的安慰剂对照,（,2,）两组,干预措施都是有益的，对照组甚至是目前,公认的最佳治疗方法,（,1,）,明确知道并自愿接受,随机分配,带来的,不确定性,（,2,）,有书面签署的,知情同意,，研究者给予患者,随时退出研究,的权利,（,1,）,患者并不一定能接受到最佳的治疗，,疗效不理想或不良后果产生,成为可能,（,2,）,研究者应有足够的关注度去,监测,这些可能的情况，并为之做出事先的,预案,在盲法条件下，患者接受何种干预措施并不被公开，患者一旦出现问题，是否能及时得到最佳的医疗措施，潜在的伦理问题不能被忽视,。,盲法原则,的伦理选择,盲法原则,的伦理选择,需重点关注以下几个方面：,1,、,为设盲而制作的各类安慰剂是否确定安全可靠,2,、,破盲机制是否科学有效,3,、,盲法实施后，患者进一步丧失了知情权,（,1,）,中医药的特殊性,决定了中医药研究,安慰剂,的特殊性,（,2,）,多种多样的安慰剂本身是否会,造成伤害,，这是值得关注的，需要得到评估,（,1,）,若研究对象出现,不良事件,，需要有针对性的施加,医疗措施,（,2,）,紧急破盲机制,的科学设计是伦理选择的重点,（,1,）,完整告知患者所开展研究的细节，让患者有充分的信息判断是否参加研究,及,随时退出研究,（,2,）,紧急预案,一定要更加严谨可行，,补偿机制,有充分保障,基本程序,基本要素,基本原则,质量保证,伦理考量,分析方法,统计分析的作用,描述临床数据的真实情况,分析数据间的关联,检验数据的差异,校正偏倚的影响,计量资料：,正态：,身高、体重、,RBC,、,PLT,非正态：,病程、输血量,分类资料：,两分类：,男、女；有效、无效,无序多分类：,职业（工人、农民、商人）、,血型（,A,、,B,、,O,、,AB,）,有序多分类：,痊愈、显效、有效、无效,-,、,+,、,+,、,+,医学资料的分类,统计描述的常用指标,例数（,n,）,频数、相对数、百分比,均数,标准差（,x,s,）,几何均数,标准差（,G,GSD,）,最小值，最大值（,min,，,max,）,中位数（,M,，,median,）,四分位间距,(P,25,，,P,75,),、百分位数,n,例数,例数，表示研究对象的数量。,每一项研究，只要涉及到研究对象，例数是必不可少的、必须报告的统计指标。,频数、相对数、百分比,频数，表示分类资料各类别的例数。,百分比，表示分类资料各类别的例数占总例数的百分比。,当小样本资料时，不适宜计算百分比，而需用相对数来表示。,频数，百分比,xs,算术均数,标准差,算术均数是一组呈,正态分布,的变量值的平均水平，代表,集中趋势,，标准差代表,离散趋势,。,通过均数和标准差的大小关系，可以大致看出是否符合正态分布，进而判断出使用统计方法是否正确。,G,GSD,几何均数,标准差,几何均数可反映一组经对数转换后呈正态分布的变量值在数量上的平均水平，在医学研究中常适用于免疫指标。,Min,，,Max,最小、最大值,相当于报告数值的区间，如年龄,18-70,岁。最小,18,，最大,70,。,有助于发现离群值，或异常值。,M,中位数,Q,L,Q,U,（,Q,1,Q,3,）,四分位间距,中位数是将,n,个变量从小到大排序，位置居中的那个数，适用于偏态和一端或两端无确切值的资料。,与之相适应的统计图为箱式图,min,median,p,75,max,p,25,Q,L,Q,U,统计推断的报告,p,t,检验（,t,）,方差分析（,F,）,x,2,检验（,x,2,）,两组非参数检验（,Z,）,RR,、,OR,、,r,等,这些检验值与,p,值一起报告，通过,p,值与,0.05,的关系来回答统计学意义。,P,伴随概率,P0.05,，,p0.05,I,类误差,发生的概率。,差异性检验时，,p0.05,表示符合正态分布、方差齐。,P,的报告规范,根据统计学意义有三种情况：,P0.05,，,p0.05,。,根据杂志的习惯，有的要求报告具体,p,值，有的只要求大致值。,报告具体,p,值时，,一般保留,3,位小数,。,t,t,检验的统计量,一般用于资料符合正态或者近似正态分布，单组、两组或配对资料的比较。,F,方差分析的统计量,一般用于资料符合正态分布，,多组资料,的比较，以及,多因素,的组间比较：,x,2,x,2,检验的统计量,主要用于两分类或无序多分类资料的组间比较。,Z,两组非参数检验的统计量,两组或两对资料秩和检验的统计量,资料不符合正态分布,有序多分类资料,RR,相对危险度,相对危险度（,relative risk,，,RR,）：亦称危险度比，是暴露组的危险度（测量指标是累积发病率）与对照组的危险度之比。暴露组与对照组的发病密度之比称为率比（,rate ratio,）。危险度比与率比都是反映暴露于发病（死亡）关联强度的指标。,OR,比值比、优势比,比值比（,Odds ratio,OR,）：又名机会比，优势比，交叉乘积比,cross-product ratio,，相对比值,relative odds,，,两个比值的比。,r,（,r,s,）,相关系数,相关系数表示两变量间相互关系的密切程度和方向。,皮尔森相关：当两变量资料均符合正态或近似正态分布时采用，相关系数用,r,表示。,spearman,相关：当两变量资料不符合正态分布，或者是等级资料时采用，相关系数用,r,s,表示。,相关关系密切程度的判断,低度相关,中度相关,高度相关,一般说来，当样本量较大（,n100,），并对,r,进行假设检验，有统计学意义时,（,即,）,，,r,绝对值越大，说明两个变量之间关联程度越强。,医学研究工具,SPSS,（传统统计分析、随机分组）,SPSS Climetine,（数据挖掘分析）,RevMan,（,Meta,分析）,Epidata,（数据管理）,盲 法,对 照,随 机,伦 理,均 衡,重 复,如何设计一个临床研究,=,一个,“破绽尽可能少”,的故事,=,基本要素,+,基本原则,+,分析方法,+,质量控制,研究对象,研究因素,效应指标,分析方法,质量控制,谢 谢！,