持续性病毒感染.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,持续性病毒感染,中山大学基础医学院,微生物学教研室,周俊梅,病毒感染的类型,局部感染,全身感染,隐性感染（亚临床感染，,subclinical infection,）,显性感染,急性感染（,acute infection,）,持续性感染（,persistent infection,）,持续性感染的重要性,病毒激活可急性发作,可合并免疫病理性疾病,可能导致肿瘤形成,慢性带毒成为重要传染源,持续性感染的类型,慢性感染（,chronic infection,）,潜伏感染（,latent infection,）,慢发感染（,slow infection,）,急性感染,潜伏期短,病程短,V及含V细胞被清除掉,V,T,疾病发作,可证明感染性病毒,流感,慢性感染,病程长,病毒未完全清除,持续地排出病毒,T,V,乙肝带病毒状态或慢性乙型肝炎,慢发感染,潜伏期很长,慢性进行性,致死性,中枢神经系统病变,V,Kuru病,麻疹,SSPE,常见的引起人类持续性感染的病毒及相关疾病,病毒,急性感染所致疾病,病毒持续存在部位,持续性感染所致疾病或相关疾病,HSV-1,疱疹，角膜炎,神经元,疱疹，脑炎，角膜炎,VZV,水痘,神经元,带状疱疹,EBV,传染性单核细胞增多症,B细胞，咽部上皮细胞,Burkitt淋巴瘤 鼻烟癌,HCMV,肺炎，脑炎，视网膜炎,肾，唾液腺,肺炎，视网膜炎,HBV,急性肝炎,肝，胰,慢性肝炎，肝癌,病毒,急性感染所致疾病,病毒持续存在部位,持续性感染所致疾病或相关疾病,常见的引起人类持续性感染的病毒及相关疾病,麻疹V,麻疹,中枢神经系统,SSPE,风疹V,风疹 先天畸形,中枢神经系统淋巴细胞,进行性脑炎,HPV,乳头状瘤,皮肤上皮细胞,乳头状瘤，癌症,HIV,不明显或乏力,CD4 T细胞 巨噬细胞,AIDS,持续性感染的模型,细胞培养模型,稳定状态感染,有包膜病毒的自然感染过程,携带状态感染,加入高度稀释的抗体或IFN，减慢溶细胞感染,持续性感染的模型,实验动物模型,LCMV感染的小鼠,淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒,鸭乙肝病毒感染模型,转病毒基因组小鼠,LCMV对小鼠的持续感染,成年小鼠,脑内接种,死亡,免疫抑制小鼠,脑内接种,持续感染,新生小鼠,脑内接种,持续感染,死亡,同系LCMV特异性T细胞,死亡,同系LCMV特异性T细胞,持续性感染的机制,裂解细胞能力的调节,逃避宿主免疫应答,持续性感染的机制,1、病毒侵犯非容许性细胞或半容许性细胞,复制慢,部分基因表达（或限制性表达）,持续性感染的机制,2、存在缺陷干扰颗粒（,defective interfering partical，DIP）,病毒基因组部分缺失,复制缺陷,抗原性不变,可干扰完整病毒的复制,持续性感染的机制,3、病毒基因整合,逆转录病毒式,发生于每一轮复制周期,整合的病毒核酸序列侧翼均有,LTR,整合插入的细胞核酸序列无特异性,整合部位的细胞基因与病毒基因无同源性,非正常式,随机的：整合部位无特异,V-DNA,序列，也无特异,C-DNA,序列,持续性感染的机制,4、病毒基因产物阻止凋亡,Viral antiapoptotic genes,EBV BHRF1 Adenovirus E1B(19K),Bcl-2 homolog,Cowpox crmA Vaccinia SPI-2,Inhibits caspase-8,1,and Granzyme B,CTL/NK cell,Cowpox crmB,C,D,TNF,Pro-caspase8,caspase8,Perforin Granzyme B,caspase9,Casapase3,6,7,apoptosis,Cowpox crmA,Adenovirus E3,EBV BHRF1 adenovirus E1B/19K,infected cell,infected cell,FasLFas,lysosome,持续性感染的机制,5、病毒抗原变异,表面抗原变异 逃避已有抗体的中和或调理作用,T,细胞表位变异 不能与,MHC,分子结合 避开,CTL、Th,细胞的作用,持续性感染的机制,6、阻止或干扰,抗原递呈,下调MHC-I的表达,如Adenovirus EIA,滞留MHC-I于粗面内质网,如Adenovirus E3/19K,持续性感染的机制,诱导内源性,MHC-I的,降解,如HCMV US11,如HIV Nef,抑制抗原肽的产生与转运,如HSV ICP47,持续性感染的机制,7、病毒感染免疫细胞,HIV,Measeles Virus,T cells,monocytes/macrophages,EBV B cells,持续性感染的机制,8、病毒藏匿于免疫细胞或抗体难于作用的部位,CNS,肾脏,其他外分泌腺体,持续性感染的机制,9、病毒编码,MHC-I类似物，抵抗NK细胞的杀伤,HCMV UL18,HCMV m144,持续性感染的机制,10、病毒逃避干扰素的抑制作用,病毒编码,IFN拮抗剂或IFN受体类似物,EBV,EBERs:blocks PKR activity EBNA2:down-regulates IFN-stimulated transcription,HCV,E2:inhibits PKR activation in response to IFN-,/,IFN-,R,IFN-,signal transduction,PKR,抑制病毒蛋白合成,25AS,RNase L活化,病毒RNA降解,受体类似物,拮抗剂,elF-2,磷酸化,elF-2,持续性感染的机制,11、干扰细胞因子网络的正常调节作用,病毒编码细胞因子或其受体类似物,EBV BCRF1:IL-10类似物,HCMV UL111a:cmvIL-10,EBV EB13:IL-12亚单位p40类似物,持续性感染的机制,12、病毒逃避补体的杀伤作用,病毒基因产物灭活,C3和C3转化酶,HSV gC：与C3b结合，抑制补体活化,Vaccinia virus B5R：结合C3b、C4b，阻止C3,转化酶形成，并加速其衰解,EBV 加速C3转化酶的失活,持续性感染的机制,13、机体对病毒形成免疫耐受,一种特异的免疫无反应性,持续性感染的机制,14、机体产生干扰素能力低下,15、抗体功能异常,非中和性抗体,抗体亲和力低,ADE,持续性感染的机制,16、细胞免疫应答低下,17、宿主的遗传因素,