氟喹诺酮类药物的合理使用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,氟喹诺酮类药物的合理使用,抗菌药物的选择,选择哪种抗菌药物,感染部位的常见病原学,能够覆盖病原体的抗菌药物,优化药代动力学,/,药效动力学（,PK/PD,）,考虑病人生理和病理生理状态,高龄,/,儿童,/,孕妇,/,哺乳,肾功能不全,/,肝功能不全,/,联合肝肾功能不全,其它因素,杀菌和抑菌,/,单药和联合,/,静脉和口服,/,疗程,抗菌药物的选择,抗菌谱,通读药物说明书和相关资料,组织穿透性,抗菌药物的特性,脂溶性,/,分子量,组织特性（血运,/,炎症）,急性感染,/,慢性感染,细胞内病原体,体内特殊生理屏障,-,血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等,耐药性,参考代表性资料,/,依靠当地资料,安全性,药物本身,/,制剂,/,工艺,/,杂质,费用,/,效益,失败或副作用致再治疗费用更高,抗菌药物的分类,依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为：,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、,FQNs,、酮内酯类,(,泰利霉素,),、两性霉素,B,杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。,可通过提高,Cmax,(,不超过最低毒性剂量,),来提高临床疗效。,评价参数：,AUC,24h,/MIC(AUIC),，,Cmax,/MIC,，,SBA,，,FBA,*,SBA,和,FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数。它与血药浓度成正比，与,MBC,成反比，是反映,PK/PD,的综合参数,研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值,SBA,应大于8，临床治疗方有效。,FBA,可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,氨基糖苷类和氟喹诺酮类的,Cmax,/MIC,达到,8-10,，对,G-,杆菌的,AUC,24h,/MIC,125,，对,G+,球菌,30,。,抗菌药物的分类,时间依赖性药物,-,内酰胺类、红霉素、林可霉素类、磺胺类,抗菌作用与和细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小（杀菌活性的饱和状态通常产生于,4-5,倍最低抑菌浓度处）,评价参数：,T,MIC,，,AUC,MIC,T,MIC,大于给药间隔时间的,50%,抗菌药物的分类,时间依赖性且抗菌活性持续时间,(,如,PAE,或,T,1/2,),较长的药物,阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,评价参数：,AUC/MIC,，,T,MIC,，,T,1/2,，,PAE,氟喹诺酮类药物的特点,抗菌谱广,繁殖期杀菌剂,与其他类抗菌药无交叉耐药,良好的组织渗透性,给药方便,喹诺酮的分代,国际分代,国内分代,代表药物,代表结构,1,1/2,萘啶酸,吡哌酸,2a,3,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星,2b,司帕沙星,格帕沙星,3a,4,加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星,3b,吉米沙星,4,5,garenoxacin,第四代,:,莫西沙星,加替沙星,西他沙星,吉米沙星,第三代,:,格帕沙星,(,第二组,),左氧氟沙星,司帕沙星,第三代,:,氧氟沙星,(,第一组,),诺氟沙星,环丙沙星,第二代,:,吡哌酸,第一代,:,萘啶酸,肠,杆,菌,铜,绿,假,单,胞,菌,非,典,型,菌,阳,性,菌,厌,氧,菌,喹诺酮类的抗菌谱和适用范围,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,喹诺酮的特点和副作用,分代,特点,副作用,仅用于泌尿系统感染,a,G-,作用强，,G+,作用有限,环丙对铜绿假单胞作用最强,典型喹诺酮副作用,b,增强,G+,作用，铜绿假单胞作用减弱,光毒性和,QT,间期延长明显,a,增强,G+,作用，增强厌氧菌和非典型致病菌作用,无,CYP,450,抑制,b,明显增强,G+,作用,无光毒性,低,CNS,毒性,无氟,抗阳性菌作用强,副作用降低,?,Ball P.JAC 2000;46:17-24,FQNs,的抗菌作用机制,抑制细菌的,DNA,拓朴异构酶,(,和,),，从而影响细菌,DNA,的复制。,通过与细菌,DNA,、,DNA,回旋酶或拓扑异构酶,发生交互作用形成三元复合物，诱导,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,发生构型改变，从而导致这种酶对,DNA,不能发挥正常的功能，最后导致,DNA,降解及菌体死亡。,拓朴异构酶,(DNA,回旋酶,),：主要影响,DNA,合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌,DNA,合成。,在,G-,菌中喹诺酮主要抑制,DNA,回旋酶,。,拓扑异构酶,：负责将子代的,DNA,解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代,DNA,解环连而干扰,DNA,复制。,在,G+,菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶,。,FQNs,的抗菌谱及抗菌活性,革兰阳性球菌,：,有一定的抗菌活性,革兰阴性杆菌：,杀菌剂,对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。,对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。,体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。,FQNs,的抗菌谱及抗菌活性,分支杆菌,司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。,左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的,2,倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。,支原体、衣原体,对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。,嗜肺军团菌,几种,FQNs,的抗结核活性比较,药物,MIC,(g/ml),MIC50,(g/ml),MIC90,(g/ml),MBC,(g/ml),环丙沙星,0.52,0.52,0.54,12,氧氟沙星,0.52,0.51.3,0.54,12,左氧氟沙星,0.250.5,0.250.5,1.0,0.51,司帕沙星,0.120.5,0.25,0.5,-,适应症范围,泌尿生殖系统感染,呼吸系统感染,伤寒、副伤寒,肠道感染,腹腔、胆道、盆腔感染,皮肤软组织感染,FNQs,的临床应用,首选：,铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星,细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的,0.5-3,倍,细菌性肠道感染,肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨,/,关节感染：骨组织浓度可达血浓度的,0.3-2,倍,伤寒沙门菌：成人患者,炭疽芽孢杆菌,可选：,肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：,FNQs,血药浓度不高,不宜选用：,脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生,ADR,感染性心内膜炎：心脏毒性,FNQs,的临床应用,呼吸系统感染,CAP,不建议将呼吸,FNQs,作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。,2007,年,IDSA/ATS,成人,CAP,指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸,FNQs,或新大环内酯,-,内酰胺类。,HAP,无,MDR,危险因素早发性,HAP,初始经验治疗：可选呼吸,FNQs,或环丙沙星,有,MDR,危险因素晚发性,HAP,初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的,FNQs,(,联合用药,),，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。,FNQs,的临床应用,围手术期预防感染,关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知,卫办医发,200848,号，,2008,年,3,月,24,日,除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。,泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,卫办医政发,200938,号，,2009,年,3,月,24,日,严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。,泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。,美国感染病学会公布预防手术感染指南,(2004,）,氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。,不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。,氟喹诺酮类须在术前,120,分钟内开始滴注第一剂。,FNQs,的体内过程,(1),吸收,口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达,80%-95%,大多数,FNQs,蛋白结合率约,20%-40%,分布,分布容积大于,2 L/kg,：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度,能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中,骨组织：骨组织浓度可达血浓度的,0.3-2,倍,前列腺：可达血浓度的,0.5-3,倍,脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度,胎儿循环：透过血,-,胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的,50%-100%,浆膜腔和关节腔,FNQs,的体内过程,(2),代谢,经肝脏细胞色素,P,450,系统氧化,排泄,大多数,FNQs,有,45%-65%,以原形从尿中排出,某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出,清除半衰期,短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，,T,1/2,约,3-5h,长清除半衰期：司帕沙星,(17h),、加替沙星,(7-14h),、莫西沙星,(12h),等,药物,单次口服,C,max,mg/L,T,max,(h),T,1/2,(h),AUC,mgh/L,生物利用度,(%),蛋白结合率,(%),尿回收,(%),氧氟沙星,400mg,5.85,0.64,5.0,35.0,90,20,80,环丙沙星,500mg,2.56,1.25,4.0,12.0,70,36.7,40,左氟沙星,200mg,2.69,0.92,6.24,19.3,100,32,80,加替沙星,400mg,4.1,1.4,7.8,33.5,96,26,82,莫西沙星,400mg,3.1,2.5,12,36,91,40,25,吉米沙星,320mg,1.48,1.8,6.65,9.30,90,56.9,35,几种,FNQs,的药代动力学参数,FNQs,耐药性发生机制,(1)染色体基因突变,靶酶,(,细菌,DNA,回旋酶,),结构改变,细菌的,DNA,回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的,gyrA,亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类,酶,DNA,的相互作用。,DNA,回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,同时发生变异造成的。,FNQs,耐药性发生机制,(2),染色体基因突变,胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少,喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白,(,孔蛋白,),和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。,一般引起低度耐药。,FNQs,耐药性发生机制,(3),染色体基因突变,主动排出系统加强，促抗菌药外排,细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。,这种机制,是形成细菌多重耐药的主要原因,。,FNQs,耐药性发生机制,(3),质粒介导的耐药,耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌,DNA,回旋酶免受,FNQs,的抑制,对拓扑异构酶,的保护作用不明显,某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高,FNQs,的耐药形势,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：,时间,医院数,环丙沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,2002-2003,年,-,59.6%,51.5%,39.6%,2004-2005,年20,家,64.9%,56.7%,55.7%,2006-2007,年,84,家,71.3%*,67.2%*,-,*,个别省市对环丙沙星的耐药率高于,80%,，对左氧氟沙星的耐药率接近,80%,。,2009,年我院临床常见,G+,菌的,FNQs,耐药率,:,药物,金黄色葡萄球菌,(275),表皮葡萄球菌,(98),溶血葡萄球菌,(33),无乳链球菌,(26),粪肠球菌,(68),环丙沙星,17.2%,(192),50.7%,(67),72.7%,(22),0.0%,(11),30.9%,(55),左氧氟沙星,13.6%,(221),22.9%,(83),41.7%,(24),12.5%,(16),19.4%,(62),*抗菌药的应用和痰送检的延迟明显降低肺炎链球菌的分离率。,FNQs,的耐药形势,2009,年我院临床常见,G-,菌的,FNQs,耐药率,:,药物,发酵,G-,菌,非发酵,G-,菌,大肠埃希菌,(740),肺炎克雷伯菌,(576),奇异变形杆菌,(47),粘质沙雷菌,(44),沙门氏菌,(14),铜绿假单胞菌,(535),鲍曼不动杆菌,(547),嗜麦芽窄食单胞菌,(51),环丙沙星,56.2%,(644),14.1%,(510),47.8%,(46),5.1%,(39),14.3%,(14),34.2%,(500),70.9%,(499),36.7%,(49),左氧氟沙星,53.8%,(740),12.3%,(576),38.3%,(47),0.0%,(44),0.0%,(14),33.6%,(535),48.6%,(547),20.0%,(50),FNQs,的耐药形势,2009,年我院临床支原体的,FNQs,耐药率,药物,解脲支原体,(218),人型支原体,(155),环丙沙星,82.4%,(136),96.4%,(83),氧氟沙星,47.2%,(218),79.9%,(154),左氧氟沙星,12.3%,(81),45.8%,(72),FNQs,的耐药形势,防止,FNQs,耐药性的发展,临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。,用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。,正规治疗,72h,后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。,掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。,抗菌药物临床应用预警干预措施,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,卫办医政发,200938,号,对主要目标细菌耐药率超过,30%,的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。,对主要目标细菌耐药率超过,40%,的抗菌药物，应慎重经验用药。,对主要目标细菌耐药率超过,50%,的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。,对主要目标细菌耐药率超过,75%,的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。,药物不良反应（,ADR,）,胃肠道反应,肝毒性,中枢神经系统反应,皮肤及,光敏毒性,关节病变,肌腱炎,心血管毒性,致血糖改变,过敏反应,血液系统毒性,肾毒性,其他,中枢神经系统,ADR,机制：,分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。,阻断抑制性神经递质,-,氨基丁酸,(GABA),与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。,其他途径：,N-,甲基,-D-,门冬酰腺苷受体激活,;,兴奋性氨基酸受体激活。,表现：,发生率,17%,。,轻,中度：头昏,头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。,重度,神志异常、幻觉、抽搐,/,惊厥。,中枢神经系统,ADR,相关性：,与剂量，基础性疾病，性别，年龄,(45,岁以下,),有关。,与,7,位侧链结构有关。,进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。,常见药物：,曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星,发生率,:,曲伐沙星,诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星,司帕沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星。,危险人群：,合用,NSAID,或,CYP,450,抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。,光敏毒性,机制：,FQNs,进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。,表现：,光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。,相关性：,与剂量密切相关。,光毒性还与,8,位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。,光敏毒性,8,位取代基的光毒性比较：,FCl,NHCF,3,OCH,3,代表药物：,F,司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星,Cl,克林沙星,OCH,3,加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,药物的光毒性比较：,洛美沙星，氟罗沙星,司帕沙星,依诺沙星,克林沙星,曲伐沙星,加替沙星,莫西沙星,氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星,关节病变,早年动物实验，服用喹诺酮药物,100-500 mg/,kg.d,后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。,关节病变,软骨毒性的机制：,FQNs,与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。,表现：,关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。,相关性：,年龄，剂量。,成人和儿童分别约为,0.1%,和,2%-3%,。,所有,FQNs,都可造成软骨损伤。,代表药物：,培氟沙星,关节病变,儿童用药的合理性,学者观点：,不宜用于,18,岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性,(,骨、关节,),。,其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。,权威文献：,在小儿、,18,岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于,18,岁以下的未成年人,(,中华人民共和国药典临床用药须知,),。,18,岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物,(,抗菌药物临床应用指导原则,),。,药品说明书：,不宜使用，避免使用，禁用。,药学建议,儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。,儿童剂量不应超过每日,10,15mg/kg,体重，疗程不超过,7,天,(,实用儿科学,),。,肌腱炎,机制：,引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死,表现：,肌痛，肌腱炎，腱断裂,代表药物：,培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星,危险人群：,合并使用甾体激素，,60,岁以上老人，运动员,心血管毒性,机制：,FQNs,有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞,K,+,通道，使复极减慢，,QT,间期延长，引发心律不齐。,表现：,血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速,(TDP),。,相关性：,剂量,心血管毒性,(2),代表药物：,主要致,QT,间期延长：第,4,代,FQNs,。,司帕沙星,格帕沙星,莫西沙星,加替沙星,吉米沙星,左氧氟沙星,环丙沙星,司帕,(9-28ms),格帕,(10ms),莫西,(6ms),左氧,(3ms),加替,(2.9ms),主要致,TDP,：加替沙星,(27/10 million),左氧氟沙星,(5.4/10 million),环丙沙星,(0.3/10 million),格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。,危险人群：,合用可延长,QT,药,(,三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等,),，或引起心动过缓的药物,(,如普萘洛尔,),，或,CYP450,抑制剂电解质紊乱。,*CYP,450,抑制剂对,FQNs,的影响,CYP,450,酶：,全称“细胞色素,P,450,混合功能氧化酶”。,在,CYP,450,中最重要的是,CYP3A4,亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的,50%,，,CYP2D6,约占,30%,，,CYP2C9,约占,10%,，,CYP1A2,约占,4%,，,CYP2A6,和,CYP2C19,分别约占,2%,。,酶促作用和药酶诱导剂,常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平,酶抑作用和药酶抑制剂,常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星,(CYP1A2,抑制剂,),、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。,FQNs,抑酶作用强度：依诺沙星,环丙沙星,洛美沙星,氧氟沙星,左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星,致血糖改变,机制：,刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。,表现：,糖尿病者高血糖或低血糖；,正常人发生高血糖。,一般发生在用药,3,天之内（,4-10,天）。,代表药物：,加替沙星、左氧氟沙星,危险人群：,合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。,致血糖改变的机制,刺激胰岛素释放：,抑制胰岛,细胞上,ATP,敏感的钾通道（,K,ATP,），从而促进胰岛素释放。,动物试验示呈剂量依赖性。,长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。,通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。,剂量和个体差异。,影响葡萄糖转运：,抑制葡萄糖转运体,1mRNA,的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。,抑制糖异生：,通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。,加替沙星致血糖异常,1999,年,12,月在美国上市。,2000,年,1,月,1,日,-2006,年,2,月，美国,FDA,收集,388,例与加替沙星有关的血糖异常病理报告，其中死亡,20,例。,至,2006,年,5,月，我国国家药品不良反应监测中心收集血糖异常报告,16,例。,国外报道，使用本药后糖尿病患者低血糖发生率约,6.4/1000,例，高血糖约,13/1000,例；非糖尿病患者的低血糖约,0.3/1000,例，高血糖约,0.07/1000,例。,2006,年,2,月,FDA,在药品说明书增添糖尿病患者的禁忌症，,5,月百时美施贵宝公司将该品种停产并全球撤市，成为继替马沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第,5,个撤市的品种。,2007,年,1,月我国在药品说明书增添此项禁忌症。,FNQs,不良反应的相关性,ADR,分子结构,PK,剂量,联合用药,年龄,性别,基础疾病,肝毒性,CNS,反应,心脏毒性,光毒性,关节病变,肌腱炎,血糖异常,FNQs,在特殊人群的使用,孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用,对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过,10-15mg/kg,，其疗程不超过,7d老年及肝肾功能严重减退的患者慎用,主要通过肝代谢的,FQNs,：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星,(,已撤市,),、莫西沙星,主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星,癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用,药物相互作用,易引起相互作用的,FNQs,：,依诺沙星,环丙沙星,培氟沙星,诺氟沙星,氧氟沙星,药物相互作用,与其他抗菌药合用,联合药物,相互作用的影响,+-,内酰胺类,后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使,FQNs,易于进入细胞发挥杀菌作用。,+,氨基糖苷类,均对,G-,菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成,(FQNs,抑制,DNA,回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的,30S,亚基结合，阻碍氨基酸聚合,),。,+,氯霉素、红霉素等速效抑菌剂,药理拮抗，且肝毒性等,ADR,加重。,+,利福平,(,肝药酶诱导剂,),FQNs,抗菌活性降低或消失。,+,阿霉素、万古霉素、呋喃妥因,后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。,药物相互作用,有害作用,联合药物,相互作用的影响,+,含钙、镁、铝等金属阳离子的药物,形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收,+,非甾体消炎药,(,除阿司匹林,),增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作,+,洋地黄或可延长,QTC,间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔,增加心脏毒性华法林,后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致出血。,+,茶碱、咖啡因,后者代谢被抑制，引起心动过速等,ADR,。,有害相互作用,(1),+,嘌呤类生物碱：,茶碱：,1984,年,Wujnands,等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。,依诺沙星可使茶碱浓度增加,60%,以上,(,减少茶碱消除率的,40%-75%),，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加,10%(,环丙、培氟能减少,20%-30%),，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。,机制：抑制肝药酶,P,450,同功酶。,抑制能力：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星,对,N7,位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱。,咖啡因：,机制抑制,3-,脱甲基作用所需的细胞色素,P,450,同功酶。,抑制能力：依诺沙星环丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星,有害相互作用,(2),+,含金属离子的药物：,抗酸剂,1985,年,Hoffken,等首先报道在铝,/,镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。,Deppermann,等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降,27%,、,30%,和,69%,。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害,(,在抗酸剂服用前,2h,或服用后,6h,再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响,),。,机制：金属离子和喹诺酮的,3-,羧基和,4-,氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。,铁制剂,机制：同上。,螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁,硫酸亚铁,有害相互作用,(3),+,抗凝剂（华法林）：,华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子,、,和,。,机制,：,(,1),喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的,6-/7-,位羟化代谢；,(2),华法林,97%,与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。,袢利尿剂（呋塞米）：,机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制,FNQs,的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。,临床意义不明。,有害相互作用,(4),+,利福平：,机制：,利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的,N-,氧化作用依赖于黄素蛋白，因此,N-,脱甲基作用被细胞色素,P,450,优先介导，从而降低后者的,AUC,和,T,1/2,。,中等强度相互作用。,有害相互作用,(5),+NSAIDS,：,机制：,诺氟沙星分子中的羧基和,BPA,的苯环相联形成复合物，该分子为易弯曲结构，喹啉环和联苯环平行，使得,BPA,部分的羧基与诺氟沙星的哌嗪环相隔约,5,，这一立体结构与,GABA,受体拮抗剂相似，具有相近的,(5),阳离子,(,二胺,),和阴离子,(,羧基,),结合位点，使得竞争性与,GABA,受体结合，从而抑制,GABA,与其受体结合，导致惊厥发生。,相关性：,喹诺酮所带基团,(,造成阳离子或阴离子部位的空间障碍不同,),，浓度依赖性。,抑制强度：,4-,联苯醋酸（,BPA,）,-,芬布芬的代谢物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸双氯芬酸钠吡罗昔康,喹诺酮类和,BPA,合用的,抑制能力,：诺氟沙星依诺沙星环丙沙星吡哌酸氧氟沙星西诺沙星,=,萘啶酸,有害相互作用,(6),+H2,受体拮抗剂,(,雷尼替丁,),：,Grasela,等发现，雷尼替丁在依诺沙星前,2h,服用，能降低依诺沙星的,40%,生物利用度。,机制：,雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液,pH,值升高，使依诺沙星溶解度下降，吸收减少。,对环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星吸收参数无影响抗胆碱能药,(,哌仑西平,),：,机制：,哌仑西平能减缓胃蠕动，减慢胃排空速率，造成喹诺酮类吸收延滞。,+,丙磺舒,机制：,显著延长,FQNs,的肾小管分泌及排泄过程，延缓其清除。,联合抗菌治疗的适应症,病原未查明的严重感染,单一抗菌药物不能控制的严重感染,单一抗菌药物不能有效控制的混合感染,需较长期用药细菌可能产生耐药者,联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少,其他加用易于渗入某些组织,(,如,CNS,骨,),的药物，以更好的控制感染,联合抗菌治疗的结果,协同作用,在不同部位抑制细菌细胞壁合成或封闭细菌的新陈代谢,-,内酰胺类增加了氨基糖苷类进入细胞,联合的药物之一是抑制,-,内酰胺酶活性的,相加作用,无关作用,拮抗作用,FQNs,注射剂的使用,不宜与碱性溶液配伍,氟喹诺酮类药物常见的成盐方式有盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐，盐酸盐的水溶液近中性，而乳酸盐和甲磺酸盐的水溶液一般为酸性，,pH,值约为,3.5-4.5,。,pH,值相差过大，发生药物溶解度降低而出现沉淀现象。,乳酸盐和甲磺酸盐不能与碱性药物或溶液配伍。,一般以,5%GS,、,5%GNS,或,0.9%NS,作为溶媒,依诺沙星、培氟沙星和氟罗沙星与含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀释,本类药物应单独输注，不要与其他药物混合,与其他组输液依次输注时，本组药物使用前后应进行冲管,本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛等，故每次用量的稀释溶媒不少于,100ml,，以,250ml,为宜,(qd,给药,),，输注速度不宜过快，每,100ml,输注时间不少于,1,小时。,依诺沙星注射液和培氟沙星注射液对光不稳定，应避光输注,FNQs,的合理使用小结,严格掌握适应证、禁忌证,掌握每一品种的特征,制定合理的用药剂量及疗程,考虑个体因素,避免不合理的联合用药,减少机体在阳光下暴晒时间,考虑特殊人群,防止耐药性的发生,参考文献,1.,抗菌药物临床应用指导原则,2.,药理学,(8,年制教材,),，人民卫生出版社,3.,肖永红，喹诺酮类药物药理与安全性,4.,王睿，抗菌药物,PK-PD,与临床应用研究,5.,刘明亮,喹诺酮的演变,.,国外医药抗生素分册,2006,27(2):69-75,6.,胡应权,喹诺酮类药物不良反应与构效关系初探,.,国际医药卫生导报,2004,10(12):126-128,谢谢！,