中药药剂-第八讲片剂课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第八讲 片剂(,P400-441),1,本章学习要求：,1.了解片剂的分类、应用；中药片剂原料的种类与要求；中药片剂的类型；片剂的包装与贮藏；压片的过程与机理。,2.掌握片剂的辅料：定义、类型及作用原理；包衣的目的、种类与要求。,3.解决压片时可能发生的问题及质量的问题。,4.重点掌握片剂的特点与质量要求；片剂的制法；包衣的方法与设备；包衣的物料与工序；片剂的质量检查。,2,教学内容,第一节概述,第二节片剂的辅料,第三节片剂的制备,第四节片剂的包衣,第五节片剂的质量检查、包装与贮藏,第六节举例,3,二、片剂的发展,1、片剂是在丸剂使用的基础上发展起来的，它创用于十九世纪40年代；,2、中药片剂的研究和生产始于20世纪50年代。,3、19世纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。,5,4、近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。,总之，目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定的剂型之一，片剂在许多国家的药典所收载的制剂中，均占1/3以上，可见应用之广。,6,三、片剂的特点,1、片剂的优点,(1)剂量准确，片剂内药物含量差异较小；,(2)体积小，携带便利，服用方便（有不良臭味、对胃肠道有刺激性者可包衣加以避免），便于运输和贮藏。,(3)质量稳定，可利用包衣技术对易变质的成分进行保护。,(4)机械化生产，产量大，成本低，“卫生标准”也容易达到。,7,2、片剂的缺点,(1)片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些；,(2)儿童和昏迷病人不易吞服；,(3)含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。,8,(1)压制片(,compressed tablets，,素片),压制片指药物与辅料混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。,如安胃片，参茸片等。,10,(3)长效片(缓释片，,sustained release tablets),长效片指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓慢释放而延长作用时间。,如长效氨茶碱片等。,(4)控释片(,controlled release tablets),系指药物从制剂中能恒速地释放到体内而发挥治疗作用的一类片剂。,如氯化钾控释片。,12,(7)多层片(,multilayer tablets),多层片指片剂各层含有不同辅料组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。,如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。,14,2、口腔用片,(1)口含片(,buccal tablets),指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。,如喉炎片、麝香酮含片等。,口含片比一般内服片大而硬，味道适口。,15,(2)舌下片(,sublingual tablets),指置于舌下使用的压制片，药物能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，呈现速效作用。,如硝酸甘油片、喘息定片等。,此外，还有一种唇颊片，将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，通过颊粘膜被吸收，既有速效作用又有长效作用。,如硝酸甘油唇颊片。,16,（3）口腔贴片（buccal patches）,贴于口腔黏膜或口腔内患处，有足够黏着力，长时间固定在黏膜释药的片剂。,如冰硼贴片等。,17,3、皮下给药片,(1)植入片(,implant tablets),将无菌药片植入皮下后缓缓释药，维持疗效几周、几月直至几年的片剂。,适用于需长期且频繁使用的药物，如避孕植入片。,(2)皮下注射用片(,hypodermic tablets),经无菌操作制作的片剂。用时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌内注射。,18,5、其他片(特殊片),(1)微囊片(,microcapsule tablets),指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，压制成的片剂。,如牡荆油微囊片等。,(2)泡腾片(,effervescent tablets),含有泡腾崩解剂的片剂，可供口服或外用。,如止泻片、活血通脉泡腾片等。,20,五、质量要求,1、含量准确重量差异合格；,2、适宜的硬度和崩解度；,3、适宜的溶出度；,4、良好的稳定性；,5、符合卫生学要求；,6、外观完整光洁。,21,2、片剂,辅料的要求,(1)较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理、化学反应，不影响,主,药的疗效和含量测定。,(2)对人身无毒、无害、无不良反应。,23,3、,辅料,在片剂中有五大功能,（1）有粘性，可使片剂成型。,（2）有吸湿性，可使片剂迅速崩解。,（3）有润滑性，可使颗粒具有流动性。,（4）有吸收性，可使液体药物成为固态。,（5）有稀释性，能使任何小剂量的药物均可制成片剂。,24,二、湿法制粒压片的辅料,(一)吸收剂与稀释剂(,diluents and absorbents,),吸收剂,系指能吸收液体药物的辅料,。,稀释剂,系指能使主药均匀分散并增加片剂重量和体积的辅料。,26,1、淀粉(,starch),(1)为白色粉末，化学性质很稳定，与大多数药物不起化学反应。,(2)不溶于醇，很少溶于水，吸水膨胀而不潮解，遇热（6272,）易于糊化。,(3)质优价廉，被广泛的应用于片剂生产中。,淀粉种类很多，玉米淀粉最为常用，水分含量在1015%。,27,(4)良好辅料(吸收剂、稀释剂，粘合剂、崩解剂)。,在吸收液体药物时是吸收剂；,在使药物分散上又是稀释剂；,在使药物成型上是粘合剂，而在成型服用后，在胃肠中吸收胃肠液而膨胀崩解，又是崩解剂。,28,3、糖粉(,sugar),(1)色白味甜，易吸水受潮结块。,(2)糖粉具有稀释、矫味、粘合等作用。,(3)糖粉易吸湿受潮，造成片剂发霉变质。,(4)糖粉常与淀粉、糊精配合使用，三者比例适当时可作乳糖的代用品。,(5)酸性、碱性较强的药物能导致糖转化而增加片剂的引湿性。,(6),用量较多时会使片剂在贮存过程中变硬。,30,4、乳糖(,lactose),(1)白色无臭略带甜味的粉末，能溶于水，微溶于乙醇。,(2)性质稳定，不易吸水而吸收臭味，适用于具有引湿性的药物。,(3)乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。,31,(4)一般所说的乳糖就是,-,乳糖，溶解度很小。,在加热至93.5时，由,-,乳糖转化为,-,乳糖，溶解度增大，适用于做溶液片或注射用片。,(5)由于乳糖价格昂贵，很少单独使用，多半由其他辅料代替，即由淀粉7份、糊精1份、糖粉1份替代。,32,5、氢氧化铝,白色的干燥粉末，是,挥发油的良好吸收剂,，也可作粘合剂和助流剂。,6、轻质氧化镁,白色粉末，具有碱性，,不宜与酸性药物配伍，是,油类的吸收剂。,33,7、硫酸钙,白色或微黄色的无臭无味粉末。,化学性质稳定，具有,抗吸湿性,，与多种药物不起化学反应。,硫酸钙只有二水物和无水物遇水不固化，是,挥发油的吸收剂。,二水物若失去1分子以上的结晶水，遇水能凝结，湿法制粒时应在70,以下干燥。,34,8、碳酸钙,白色粉末，不溶于水。,化学性质稳定，遇酸易发生中和反应。,在片剂中，用以保护易受胃酸分解失效的药物，是,油类的吸收剂,，但吸收力不如磷酸氢钙。,易引起便秘，可用碳酸镁治疗。,35,9、磷酸氢钙,为白色细微粉末或结晶，无吸湿性，是油类的良好吸收剂，吸收性强于轻质氧化镁。,压出的片剂坚硬。,本品与具有吸湿性的药物合用，能降低该药物的吸湿性，适用于维生素类等易变质的药物。,36,10、可压性淀粉,可压性淀粉亦称预胶化淀粉,，,又称,-淀粉，是新型的药用辅料。,具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。,本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。,37,11、微晶纤维素,微晶纤维素(,microcrystalline cellulose,MCC),是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。,片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。,国外产品的商品名为,Avicel。,38,12、甘露醇(,Mannitol，Mannit),白色结晶性粉末，无臭味甜，易溶于水，略溶于醇。,吸湿性小，化学性质稳定,在口腔中有凉爽的甜味感，适于作口含片的辅料。,39,13、其他类,适于用作吸收剂和稀释剂的辅料还有很多，如山梨醇、,D-,木糖醇、甘油磷酸钙、交联聚维酮、麦芽糖醇、乳糖酸、氧化钙、纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素、聚乙烯醇缩丁醛等。,40,(二)润湿剂与粘合剂,润湿剂(,moistening agent),系指辅料本身无粘性，但能诱发待制软材药物的粘性，从而达到制粒、压片的目的。,粘合剂(,adhesives),系指使无粘性或粘性不足的药物粉末聚结成颗粒，或使压缩成型时具有粘性的固体或液体的辅料。,在片剂生产中，常用的是液态粘合剂如淀粉浆，偶尔也用固态的粘合剂。,选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。,41,1、润湿剂,(1)水(,distilled water),1）,水是片剂制备中最常用的湿润剂，是无色、无臭、无味的液体。,2）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的物料。,3）水易被物料迅速吸收，难以均匀分散，造成结块、溶解等现象，制成的颗粒松紧不匀。,4）干燥温度高，不耐热、遇水易变质者不适用。,42,(2)乙醇(,ethanol),1)乙醇的极性很强，常用浓度为3070。,2)选用乙醇作湿润剂：凡是本身粘性很强、遇水易变质或能被诱发出来的粘性特强的物料。,3)乙醇浓度越高，湿润后黏性越小。,4)应迅速搅拌，立即制粒，以免乙醇挥发而使软材结团。,43,2、粘合剂,(1)淀粉浆,1)有粘性，适用于在湿热40以下稳定的药物，最经济、最价廉、最实用的粘合剂。,2)常用的浓度为815，也有用浓度高达20以上的3)制法淀粉先用等量温水(40)混悬，剩余水加热至沸，在不断地搅拌下，将沸水冲入，即成淀粉浆，放凉至40以下，即可使用。,44,(2)淀粉蔗糖混合浆,本品系为淀粉、,蔗糖各占,10,15,的粘合剂，适用于轻质药物粉末或容易失去结晶水又需极强粘合,力,的药物，如硫酸奎宁制片时就需这种粘合剂。,45,(3)阿拉伯胶浆,本品为粘性极强的粘合剂，常用浓度为1025，适用于极易松散的药物，压出的片剂不易崩解，口含片偶用此品。,(4)明胶浆(,gelatin),本品为明胶的水溶液，,粘性较强，,常用浓度为 2%10%，,适用于松散性药物及口含片，舌有光滑舒适感觉。,46,(5)纤维素衍生物,羧甲基纤维素钠（,CMC-Na）,本品为纤维素的半合成品，为白色粉末，易溶于水，粘性很强，是一种新型粘合剂，常用浓度为,l%2%。,与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素,C,片，即是用此种办法制成。,47,甲基纤维素(,methylcellulose，MC),系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2%10%。,48,羟丙基纤维素(,hydroxypropylcellulose，HPC),系纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。,羟丙基甲基纤维素(,hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC),系纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，常用浓度为 2%10%。,49,乙基纤维素(,ethylcellulose，EC),系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂。,常用浓度为2%10%。,苯二甲酸醋酸纤维素(,CAP),50,(6)聚乙烯吡咯烷酮（,PVP）,本品为黄色高分子聚合物，,化学性质稳定，溶于水，相对分子质量在,30005000,，常用浓度为,3,15,，浓度不同，粘性也不一样。,可用其水溶液或乙醇溶液。,适用于阿司匹林、碳酸氢钠、维生素,C,等药物制片时的粘合剂。,51,(7)其他粘合剂,聚乙烯醇(,PVA，,常用浓度为5%,20%)、蔗糖(常用浓度为50,70%)、液体葡萄糖(常用浓度为,50%)、丙烯酸树脂、玉米朊、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、海藻酸钠、单月桂酸酯等。,52,(三)崩解剂,崩解剂,(,disintegrants),系指能使片剂在胃肠液中吸湿膨胀，达到迅速崩解作用的辅料。,崩解剂的作用,是使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。,崩解剂的品种和用量(占片重的5 20%)对片剂崩解度有着重要作用。,53,崩解剂的作用机理：,毛细管作用：水能迅速随毛细管进入片剂内部，而使片剂润湿，促进崩解。,膨胀作用：吸水后膨胀。,润湿热：在润湿时产生热量，促使崩解。,产气作用：泡腾崩解剂。,54,崩解剂的加入方法：,(1)内加法,在制粒前加入，在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩解的作用，一旦遇湿便迅速崩解。,(2)外加法,在干颗粒中加入，存在于颗粒之间，一旦吸湿，便迅速崩解成小颗粒，由于颗粒内无崩解剂，小颗粒就不易破碎。溶出度就较差。,55,(3)内外混合加法,将崩解剂分成两部分，一部分含在颗粒中(内加法，占崩解剂总量的50,75%)；另一部分加在颗粒中(外加法，占崩解剂总量的25,50%)，这样就具有两种加法的优点，使片剂更易崩解成细粉。,56,表面活性剂作为辅助崩解剂，加法有三：,溶于粘合剂内；,与崩解剂混合后加入颗粒中；,制成醇溶液，喷在颗粒上。,57,1、淀粉类,最常用的崩解剂内加时，与药品混合在一起，制成片剂后有崩解作用。外加时，必须80干燥6,12,h(,含水量5)，然后与干颗粒混匀，再行压片，成型后有良好的崩解功能。,用量为总处方量的5,20%。,可压性不好，流动性不好，对易溶性药物崩解作用较差。,58,淀粉经过改良变性后，得到一系列衍生物：,羧甲基淀粉钠(,CMS-Na),常用浓度为1%8%)。可压性、流动性好。对可溶性、不溶性药物崩解作用均较好。,预胶化淀粉(,pregelatinized starch),常用浓度为2%10%。,改良淀粉,遇水后具有较大的膨胀特性，这种特性有利于片剂崩解。,59,2、表面活性剂,表面活性剂的功能，是,增加片剂的湿润性,，使水分借毛细管作用，迅速的渗透到片芯内部，而引起崩解。,单独使用，效果欠佳，与其他崩解剂合用，起,辅助崩解剂的作用。,常用有：,聚山梨酯-,80,、月,桂,醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠等。,60,3、纤维素类,纤维素类崩解剂吸水性强，易于膨胀崩解。,常用的纤维素类有：,微晶纤维素,(,MCC,，,5%20%),；,交联羧甲基,纤维素钠（,CCNa，,5%10%)、,低取代羟丙基纤维素,(,L-HPC,，,2%5%)；,羧甲基,纤维素钙,(,CMC-Ca,1%8%),等。,而甲基纤维素,(,MC),、,羧甲基,纤维素钠,(,CMC-Na),崩解效果欠佳。,61,4、泡腾崩解剂(,effervescent disintegrants),泡腾崩解剂利用酸碱中和原理，产生,CO,2,气,体,，使片剂崩解。,方法：先将碱类与主药混合制粒，,干燥后，再将酸与干颗粒混合压片。,常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。,62,5、其他崩解剂,交联羧聚维酮(,cross-linked polyvinyl pyrrolidone,亦称交联,PVPP,0.5%5%)。,海藻酸(5%10%)。,海藻酸钠(2%5%)。,胶体二氧化硅。,硅酸铝镁等。,63,(四)润滑剂、助流剂及抗粘着剂,润滑剂、助流剂及抗粘着剂平常统称为润滑剂，但每种辅料作用的原理却不尽相同，表现出的结果却是一致的。,64,1、润滑剂(,lubricants),系指在压片前加入，以降低,颗粒与冲模,、,片剂与冲模之间的摩擦力,的辅料。,润滑剂的作用是使颗粒流动性好，填料均匀一致，保证被推出片剂的完整性。,常用的有硬脂酸镁(,MS,0.11%),等。,65,2、助流剂(,glidants),系指在压片前加入，降低,颗粒之间的摩擦力,的辅料。由于助流剂的加入，使颗粒之间的摩擦力减少，增加了颗粒的流动性，适应了高速运转的压片机的速度和均匀填料的需要。,常用微粉硅胶,(0.1-0.3%),等。,66,3、抗粘着剂(,antiadherents),系指压片前加入，用以,防止颗粒、片剂粘着于冲模表面上,的辅料。,常用的有滑石粉,(0.13%)硅酸镁等。,67,其他可作为润滑剂的有：二甲硅油、十六醇、十二烷基硫酸镁、甘油三硬脂酸酯、聚乙二醇等。,68,三、药粉直接压片的辅料,在直接压片中辅料的选择是极其重要的，尤其是填充剂和黏合剂，是压片成败的关键。必须具备优良的流动性和可压性。,69,1、干燥黏合剂,（1）微晶纤维素,微晶纤维素具有黏合、助流、崩解的作用，对药物有较大的容纳量，为粉末直接压片的干燥黏合剂和良好的稀释剂。受压缩时，粒子间借氢键而结合，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，崩解作用也好。,70,（2）改性淀粉,玉米淀粉经部分水解而得，流动性和可压性较普通淀粉为好，可作填充剂、粘合剂和崩解剂。,（3）其他,PEG4000或6000、糊精、糖粉、CMC-Na、氢氧化铝凝胶可作干燥黏合剂。,71,2、助流剂,（1）微粉硅胶,（2）氢氧化铝凝胶,在显微镜下观察其形状为极细小的球状聚合体，有助流作用。同时也有良好的可压性。,72,3、崩解剂,干淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等。,73,第三节 片剂的制备过程,片剂的制备可分为：处方的拟定、物料的准备、粉碎与过筛、称量与混合，制软材和制颗粒、干燥、整粒与总混、压片与包衣等步骤。,湿法制粒压片的一般操作过程,74,压片过程的三要素：,流动性,、,压缩成形性,和,润滑性,。,流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异；,压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象；,润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。,75,片剂的制备方法按制备工艺分为两大类或四小类：,76,一、湿法制颗粒压片法,湿法是目前片剂生产中的一种主要的常用方法，即将已混合均匀的原辅材料，用润湿剂或粘合剂湿润或粘合，搅拌均匀，制成软材。,将制好的软材，通过适宜的筛网,(1020,目,),即得所需颗粒。,经,筛孔,制得,的颗粒,应无条状、块状和粉末,。,77,好软材的标准：,捏之成团,，,压之易散,。,湿法制粒的颗粒具有,外形美观,、,流动性好,、,耐磨性较强,、,压缩成形性好,等优点。,湿法,不宜用于热敏性、,湿敏性,、,极易溶性,等物料。,78,（,一）工艺流程,79,（二物料的准备,1、中药原料的处理,（1）按处方选用合格的药材，并进行相应净制。,（2）适当提取、分离、精制。,（3）可选方中合适的药材作为辅料应用。,（4）贵重药、毒性药、芳香挥发性药、矿物药粉碎成100120目细粉。,80,2、化学原料药及辅料,需经粉碎、过筛、干燥、混合等处理。,毒剧药、贵重药、有色原辅料需粉碎更细、混合更均匀。,81,（三）制颗粒,1、目的,1）增加流动性,2）减少细粉吸附和容存的空气以减少药片的松裂,3）避免粉末分层,4）避免粉末飞扬,制成颗粒后再压片在一定程度上可改善压片物料的流动性和可压性。,82,2、制颗粒的方法,（1）不同原料的制粒方法,全粉末制粒法,药材细粉与稠膏混合制粒法,全浸膏制粒法,提纯物制粒法,83,1）药材全粉制粒法,药材全部粉碎成细粉。,选合适的黏合剂或润湿剂,矿物质、纤维性及疏水性成分多者，选黏合力强的黏合剂（糖浆、蜜等）。,含较多黏性成分者，选水或醇润湿即可。,药粉应进行适当灭菌。,84,2）部分药材细粉与稠膏混合制粒,应根据药材性质及出膏率来决定磨粉的药材的品种及数量，应力求易于制软材制粒及压成的片剂能快速崩解。,两者混合后黏性太大时会难以制粒或使片子出现花斑、麻点，需将两者粉碎成细粉后再重新制粒。,85,3）全浸膏制粒法,将干浸膏直接粉碎成颗粒（40目左右）。较硬颗粒易出现花斑、麻点。,先粉碎成细粉，再加润湿剂，制软材，制颗粒。润湿剂可用不同浓度的乙醇。,水煎液浓缩至1.11.2后，用喷雾干燥法制得颗粒。,86,4）提纯物制粒法,有效成分、有效部位（化学原料药）细粉与适量和稀释剂、崩解剂等混匀后，加入黏合剂（润湿剂），制软材，制颗粒。,87,（2）不同操作的制粒方法,88,1）挤压制粒方法与设备：,先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。,89,挤压制粒机(螺旋式、旋转式、摇摆式),90,挤压制粒的特点,颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.3,30,mm,左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄；,颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要；,制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；,制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。,91,2）转动制粒方法与设备,在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。,92,转动制粒过程,母核形成阶段；,母核成长阶段；,压实阶段。,转动制粒的特点,粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备23,mm,以上大小的药丸。,93,3）高速搅拌制粒方法与设备,高速搅拌制粒方法,先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。,94,高速搅拌制粒主要影响因素,粘合剂的种类、加入量、加入方式；,原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒)；,搅拌速度；,搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。,95,高速搅拌制粒的特点,颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定；,可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒；,在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。,96,4）流化床制粒方法与设备,流化床制粒方法,当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。,97,流化床制粒机理,98,流化床制粒主要影响因素,粘合剂的种类、加入量；,原料粉末的粒度；,操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。,99,流化床制粒的特点,制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。,在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。,100,3、湿颗粒的干燥,湿颗粒制成后应立即干燥，不宜放置过久，以免湿粒受压变形，结成硬块。,将湿颗粒放置在烘盘内的绢布上，厚度不宜超过2.5,cm。,干燥温度不宜太高，一般 60 80，某些耐热的药物可以在 80 100干燥、干燥过程中每 30 60,min，,翻动1遍，水分控制在35%。,含结晶水的药物颗粒，应保持含全部或适量的结晶水为宜。,101,4、干颗粒的质量要求,（1）主药含量应符合要求。,（2）含水量应均匀、适量。,（3）颗粒大小、松紧及粒度应适当。,大片用大颗粒，小片用小颗粒。,中药片一般用二号筛或更细颗粒。,硬颗粒易产生麻点，松颗粒易产生松片。一般以用手捻能粉碎成有粗糙感的细粉为宜。,干颗粒中应有一定比例的细粉。,102,5、干颗粒压片前的处理,（1）整粒,干燥过程中有部分互相粘结成团，也有部分从颗粒机上落下时就呈条状，干燥后需要再通过一次筛网，使之分散成均匀的干粒。,未通过筛网的硬块或粗粒，应加以适当的捣碎，,使其通,过筛网。,颗粒疏松，用大孔径筛网整粒。,颗粒粗硬，用小孔径筛网整粒。,103,（2加挥发油或挥发性药物,加于筛出的部分细粉，再与颗粒混匀。,用小量乙醇溶解后喷入颗粒，密闭一段时间使渗透均匀。,加吸收剂吸收，与颗粒混匀。,制成包合物，与颗粒混匀。,制成微囊，与颗粒混匀。,104,（3）加润滑剂与崩解剂,整粒完成后，用细筛将润滑剂、崩解剂筛入颗粒中，充分混匀。,105,（四）压片,1、片重计算,1)按主药含量计算片重,片重=每片含主药量(标示量)/颗粒中主药的百分含量(实测值)；,2)按干颗粒总重计算片重,片重=(干颗粒重+压片前加入的辅料量)/预定的应压片数。,106,2、压片机,压片,机,分类,(1)常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；,(2)按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机；,(3)按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机；,(4)按片层分为双层压片机和有芯压片机等。,107,1）单冲压片机,主要结构：,加料器加料斗、饲料器；,压缩部件上、下冲和模圈；,各种调节器压力调节器、片重调节器、推片调节器。,108,压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。,片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。,推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。,109,110,单冲压片机的产量约80100片/分，最大压片直径12,mm，,最大填充深度11,mm，,最大压片厚度6,mm，,最大压力15,kN。,多用于新产品试制。,111,2）旋转压片机,主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。,机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。,压片过程：填充压片推片。,112,113,旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。,按流程分单流程和双流程两种。,单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每模孔仅压出一个药片。,双流程在两套压轮、饲料器、刮粉器、片重调节器、压力调节器等，均装于对称位置，中盘旋转一周每副冲压制两个药片。,114,旋转压片机的优点：,饲粉方式合理，片重差异小；,由上、下冲同时加压，压力分布均匀；,生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。,115,二、干法制颗粒压片法,干法制粒与设备,干法制粒法是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒的方法,常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单、省工省时。但采用干法制粒时，应注意高压引起的晶型转变及活性降低等问题。,干法制粒有压片法和滚压法。,116,1、压片法,在重型压片机下，先将物料粉末压成大的胚片,(20 25,mm),，,然后粉碎成一定大小的颗粒，必要时加入一些崩解剂和润滑剂，混合均匀后，即可压片。,117,2、滚压法,利用转速相同的两个滚动圆筒之间缝隙，将药物粉末滚压成板状物，,然后粉碎成一定大小的颗粒，必要时加入一些崩解剂和润滑剂，混合均匀后，即可压片。,118,119,三、粉末直接压片法,对于非结晶型药物粉末，遇湿、热易分解失效时，可直接加入适宜辅料(,具有良好流动性和压缩成形性,)，压片，如维生素,C,片，是维生素,C,粉末与羧甲基纤维素钠和少量润滑剂混合后，直接压成的片剂。,适用于粉末直接,压,片的优良辅料有：微晶纤维素、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、可压性淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。,120,粉末直接压片的,优点,：省时节能、工艺简单、工序少、适用于湿热不稳定性药物。,粉末直接压片的,缺点,：粉末流动差、片重差异大、容易造成裂片等。,随着,GMP,规范化管理的实施，简化工艺也成为制剂生产关注的热点之一。,目前，各国直接压片品种不断增多，有的国家高达40%以上。,121,四、压片过程与机理,（一）粉末结合成颗粒的机理,粉末相互结合成颗粒与粘附和内聚有关。,粘附：指不同种粉末或粉末对固体表面的结合。,内聚：指同种粉末的结合。,在湿法制粒时，粉末间存在的水分可引起粉末的粘附，主要是由于形成液桥、表面引力和毛细管吸力作用而使粉末结合。,湿粒干燥后，虽然仅存少量的水分，但由于粉末间的接触点因受热而熔融，或粘合剂的固化，或被溶物料的重结晶等作用在粉末间形成了固体桥，而加强了粉末间的结合。,122,对无水的药物粉末，粒子间的作用力主要是分子间力和静电力。,分子间力起主要作用，即使粒子间表面距离在10um时，分子间力仍有明显作用。,粉末间的静电力较弱，对颗粒的形成作用不大。,123,（二）颗粒压制成型,压片时，由于压力的作用，药物颗粒发生移动或滑动使排列更紧密，同时颗粒受压变形或破碎，压力越大破碎越多，致使粒间距缩短，接触面积增大，从而使粒子间的范德华力发挥作用。,粒子破碎产生了大量新表面，有较大的表面自由能，使粒子结合力增强。,在压力继续作用下，颗粒粘结，比表面积减小，颗粒产生不可逆的塑性变形，变形的颗粒则借助于分子间力、静电力等而结合成较坚实的片剂。,124,（三）压片过程中压力的传递和分布,压片时压力通过颗粒传递时可分解为轴向力和径向力二部分。,径向力由于受到颗粒间的摩擦、楔合等作用的影响，比轴向力要小得多。,由于在颗粒中各种压力分布不匀，所以药片周边、片心及片面各部分的压力和密度的分布也不均匀。,单冲压片机压片时，面向上冲一面,边缘处,的压力较大，面向下冲边缘处的压力较低，其原因是近模壁处因受摩擦力的影响而使力的损失较多；而轴向,中心部位,的力损失较少，所以在靠近下冲的,轴心部位,有一高压区。,125,（四）片剂的弹性复原,固体颗粒被压缩时，既发生塑性变形，又有一定程度的弹性变形，因此在压成的片剂内聚集有一定的弹性内应力，其方向与压缩力相反。,当外力解除后，弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒原状，使片剂体积增大，这一现象称,弹性复原。,当上冲上升时，片剂在模孔内先呈轴向膨胀，推出模孔后，同时呈径向膨胀。,当粘合剂用量不当或粘合力不足时，会造成裂片。,126,五、影响片剂成型的因素,（一）原、辅料性质的影响,1、可压性,药物一般兼具弹性和塑性两种性能。,塑性较强的药物受压易产生塑性变形，并可产生较强的结合力，一般可压性好。,弹性较强的药物，由于弹性复原，致使片剂硬度降低，甚至破碎，可压性一般较差。,可压性好的物料所压的片剂空隙径及空隙率都较小，崩解度较差，溶出变慢。,127,2、熔点,熔点低的药物压出的片剂硬度较大。,压片过程中产生的热量使部分药物熔融，当压力解除后，熔融部分再结晶而形成“固体桥”，从而增加片剂的硬度。,3、结晶形态与结晶水,立方晶系的结晶可压性强，可直接压片。,针状、鳞片状在压片过程中易成层状排列，而致裂片。,树枝状结晶，可压成硬度较大的片剂，但流动性较差。,失去结晶水可使结晶的结构发生变化，其可压性也发生改变。,128,4、粒度,颗粒粒度小,比表面积和接触面积大，结合力强，压出的片剂硬度较大。,附着性大，流动性差。,颗粒分布较宽时，压片过程中，易因振动分层而造成片重差异。,129,5、亲水性,原、辅粒的亲水性及其在水中的溶解度，与片剂的崩解和溶出关系很大。,疏水性原辅料表面与水性介质间的接触角大，水不易透入片剂内部，使崩解减慢，溶出降低,可加入适量亲水性或可溶性辅料或适宜的表面活性剂加以改善。,130,六、压片时可能发生的问题与解决方法,（一）松片,1、黏合剂不合适,中药细粉过多，或含纤维、动物角质类、动物皮类、矿物量较大，缺乏黏性。,增加黏合剂的黏性。,2、含挥发油、脂肪油较多,加适当的吸收剂，或制成微囊、包合物。,3、水分含量不当,131,4、润滑剂使用不当,5、机械方面原因,压力过小，速度过快或机器不正常运转。,132,（二）粘冲,1、颗粒太潮或环境湿度太大。,重新干燥，降低环境湿度。,2、润滑剂用量不足或分布不均匀。,适当增加润滑剂或充分混匀。,3、冲模表面粗糙或刻字太深。,133,（三）裂片,1、黏合剂或润湿剂选择不当,可加适量干燥黏合剂均匀后压片。,2、颗粒中油类成分较多,3、颗粒过干,4、压力过大或车速过快,5、冲模不合要求。,134,（四）变色或表面有斑点,1、中药浸膏类制成的颗粒过硬，或所用润滑剂未混匀。,2、上冲润滑油过多，随着上冲移动而滴于颗粒中产生油点。,135,（五）引湿受潮,容易引湿的成分：糖、树胶、蛋白质、鞣质、无机盐。,1、在干浸膏中加入适量辅料，磷酸氢钙、淀粉、糊精、活性炭等。,2、加入部分中药细粉。原药总量的1020%。,3、纯化时除去部分水溶性杂质。,4、颗粒中喷入玉米朊、聚乙烯醇溶液。,5、片剂包衣。,6、改进包装。,136,六）,含量不准,每片含量不准，高低波动较大，而片重差异又合乎要求，这主要是在制软材前混料时间不足而使混料不够均匀,或由于部分药品相对密度(比重)较大造成,的。,克服的办法：可适当延长混料时间，中间停23次，用不锈钢铲刀，刮动混合搅拌机中死角，使混料均匀；用量小相对密度（比重）大的药物，事先粉碎成极细粉末，混合时按等量递加稀释法混合。,137,（七）,片重差异超限,出现这方面的问题有以下几种情况：,颗粒粗细悬殊，细粉过多；,颗粒流动性差；,冲模使用日久，造成长短不齐，粗细不等。,克服的办法：,筛去部分细粉，留待下批中加,入,；,干燥到水分含量在,5,以下（含结晶水药物除外），或酌情增加些助流剂或抗粘结剂；,定期检查冲模，不符合要求的一定要更换。,138,（八）,崩解时限延长,造成崩解超限的主要原因是：,崩解剂选择不当或用量不足；,粘合剂（或滑润剂）使用不当或用量过大；,中草药浸,膏的,粘性,太,强；,压片时压力太大，,改善的办法：,增加崩解剂的用量或改换适宜的崩解剂。,更换适宜的粘合剂（或润滑剂）或适当减少用量；,在中草药浸膏中增加适量药材粉末，混匀后制粒；,压片时将压力调节适度。,139,第四节 片剂的包衣,一、片剂包衣的目的、种类与要求,（一）目的,1、为了增加药物的稳定性,使药品与空气、光线等隔绝，起防潮、,避,光、防变质的作用。,2、为了掩盖药物的不良气味，,减少对胃肠的刺激,3、控制药物的释放部位,4、控制药物的释放速度,5、改善片剂的外观,使患者赏心悦目，乐于接受，起精神疗法的作用。,140,（二）包衣的种类,糖衣、薄膜衣、肠溶衣。,141,（三）包衣片的质量要求,1、片心的要求,硬度：比一般片剂要略大。,开状：片面呈弧形，棱角小。,2、衣层的要求,均匀牢固，不得有裂纹与片心不起作用，崩解合格，贮藏时稳定。,142,二、片剂包衣的方法与设备,（一）包衣方法,滚转包衣法、埋管式包衣法、流化床包衣法、压制包衣法。,143,（二）包衣设备与应用,(1)倾斜包衣锅和埋管包衣锅,应用：适合于糖包衣、薄膜包衣以及肠溶包衣等。,144,(2)高效水平包衣锅,特点：,粒子的运动不依赖于气流的运动，适合于片剂和较大颗粒的包衣；,在运动中可随意停止送入空气；,粒子的运动比较稳定，适合于易磨损的脆弱粒子的包衣；,装置可密闭，卫生、安全、可靠。,缺点：干燥能力相对较低，小粒子的包衣易粘连。,应用：适合于糖包衣、薄膜包衣。,145,146,(3)转动包衣装置,特点：,粒子的运动主要靠圆盘的机械运动，不需强的气流，防止粉尘飞扬；,由于粒子运动激烈，小粒子的包衣时可减少颗粒间粘连；,在操作过程中可开启装置的上盖，直接观察颗粒的运动与包衣情况。,缺点：由于粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣；干燥能力相对较低，包衣时间较长。,147,148,(4)流化包衣装置,分类：流化型、喷流型、流化转动型。,149,流化型的特点：,粒子的运动主要依靠气流运动，干燥能力强，包衣时间短；,装置密闭，卫生、安全、可靠。,流化型的缺点：依靠气流运动的粒子运动较缓慢，大粒子运动较难，小粒子包衣易产生粘连。,150,喷流型的特点：,喷雾区域粒子浓度低，速度大，不易粘连，适合于小粒子包衣；,可制成均匀、圆滑的包衣膜。,喷流型的缺点：容积效率低，大型机的放大有困难。,151,流化转动型的特点：,粒子运动激烈，不易粘连；,干燥能力强，包衣时间短，适合于比表面积大的小颗粒包衣。,流化转动型的,缺点：,粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣；,设备结构较复杂，价格高。,152,(5