细胞增殖及其调控.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第八章,细胞增殖,及其调控,主要内容,细胞周期与细胞分裂,细胞分裂的调控,一、细胞周期（,cell cycle,）,二、有丝分裂（,mitosis,）,三、减数分裂（,meiosis,）,第一节 细胞周期与细胞分裂,一、细胞周期（,cell cycle,）,1.,细胞周期的概念,定义：,连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束开始到下一次有丝分裂完成所经历的过程。在这一过程中，细胞遗传物质复制，各种组分加倍，平均地分配到两个子细胞中去。,细胞周期的四个阶段,G1,期,(gap1),：从有丝分裂完成到期,DNA,复制之前的间隙时间；,S,期,(synthesis phase),：,DNA,复制的时期，组蛋白的合成；,G2,期,(gap2),：,DNA,复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；,M,期,(mitosis),：细胞分裂开始到结束。,2,、细胞周期的时间,不同生物细胞及在同一生物个体种的不同细胞的细胞周期长短均表现出差异。一般来说，,S-G2-M,的时间变化较小，,细胞周期时间的长短的主要差别在,G1,期。,小鼠食管上皮细胞：周期时间,115h,，,G1,为,103h;,小鼠十二指肠上皮细胞：周期时间,15h,，,G1,为,6h,。,（二）细胞周期中各时期的主要事件,1.G1,期,细胞进入,G1,期后，即开始为下一次分裂做准备，该期的特征：（,1,）物质代谢活跃，主要是合成蛋白质、,RNA,和酶类，测定发现各种与,DNA,复制有关的酶，,RNA,在,G1,期明显增多；（,2,）细胞体积增大，线粒体、叶绿体、核糖体明显增多，内质网更新扩大，高尔基体、溶酶体数目增加；（,3,）中心粒开始复制。动物细胞中，,2,个中心粒彼此分离，开始复制。,（二）细胞周期中各时期的主要事件,2.S,期,S,期的主要是进行,DNA,的合成及染色质包装。（,1,）进行,DNA,的复制合成，该期核中每条染色质细丝会复制出一条相同的染色质细丝；（,2,）组蛋白合成，染色质包装成核小体。,3.G2,期,（,1,）染色质开始螺旋化并缩短；（,2,）中心粒复制完成，成为二对；（,3,）微管蛋白合成完成，微管蛋白在,S,期开始合成，,G2,期完成。,4.M,期,M,期即细胞分裂期，真核细胞的细胞分裂主要包括有丝分裂和减数分裂。,二、有丝分裂,有丝分裂,是,体细胞,分裂的主要方式,，,其特点是细胞通过,纺锤体,将遗传物质精确地等分到两个子细胞中去，以保证细胞在增殖的过程中保持遗传稳定。,有丝分裂可分为前期、前中期、中期、后期和末期五个过程。,在有丝分裂前是分裂间期(,interphase,),，包括,G,1,期、,S,期和,G,2,期，主要进行,DNA,复制等准备工作。,动物细胞有丝分裂过程,(,一,),有丝分裂的过程,1.前期,（,prophase）,（1）染色质凝集成染色体,染色质凝集是细胞进入有丝分裂前期的标志。,（,2,）分裂极的确定和纺锤体的形成,早期染色体的染色单体清晰可见，两条染色体中间有,着丝粒,相连。着丝粒的外侧部附有,动粒,，,动粒是染色,体与纺锤体中的动粒微管相连的部位。,（1）染色质凝集成染色体,中期染色体的模式图,(,2),分裂极的确定和纺锤体的形成,中心体在间期（,S,期）也进行了复制。,前期两个中心体彼此分开，并分别向两极移动。,（一）有丝分裂的过程,2.,前中期（,prometaphase,）,（,1,）核膜消失、核仁解体,核膜破裂标志前中期的开始。,（,2,）纺锤体（spindle,）的装配,(,1),核膜破裂和核仁消失,核纤层纤维磷酸化；核膜分散到胞质中。,染色体进一步凝集浓缩，形成明显的,X,结构。,（,2,）纺锤体（,spindle,）的装配,由两端星体、星体微管、极间微管和动粒微管及其结合蛋白组合形成的纺锤形结构称为,纺锤体,或,有丝分裂器。,2.中期（,metaphase,）,所有染色体排列在赤道板上，标志中期的开始。,纺锤体呈典型的纺锤样。位于染色体两侧的动粒微管长度相等，作用力均衡。,中期染色体,中期染色体,中期染色体,中期动画,4.,后期（,anaphase,）,标志,：两个染色单体完全分开，向两极移动。,当染色单体到达两极，标志后期结束在后期,A,，,动粒微管变短，两个染色单体向两极运动。,在后期,B,，,极间微管长度增加，纺锤体两极之间的距离逐渐拉长。,后期可分为两个连续的阶段：后期,A,和后期,B。,5.,末期(,telophase),染色单体到达纺锤体两极即进入末期。,子核的形成,胞质分裂,5.,末期(,telophase),主要形态学变化：,（1）染色体的解聚和子核的重新形成,染色单体开始去浓缩，在每个染色单体的周围核膜开始重建，,核孔复合体和,ER,重新形成。,另外，核仁也重新形成。至此，有丝分裂的细胞核分裂过程已经完成。,（2）胞质分裂最后将细胞分成两个子细胞,胞质分裂开始于细胞分裂的后期，完成于细胞分裂的末期。,胞质分裂开始时，在赤道板周围细胞膜及相应的胞质开始下陷，形成环形缢缩，称为分裂沟(,furrow)。,分裂沟逐渐加深，直至两个子代细胞完全分开。,胞质分裂沟,肌动蛋白和肌球蛋白参与了分裂沟的形成和整个胞质分裂过程。,大量的肌动蛋白和肌球蛋白装配形成微丝束，环绕细胞，称为收缩环,(,contractile ring),。,收缩环收缩，分裂沟加深，直至两个子细胞相互分离。,收缩环,收缩环,胞质分裂,胞质分裂,(,cytokinesis),胞质分裂可简单归纳为4个步骤：分裂沟位置确定、肌动蛋白聚集和收缩环形成、收缩环收缩、收缩环处细胞膜融合形成两个子细胞。,有丝分裂包括核分裂、胞质分裂。,三个最重要的特征：,染色质凝集,纺锤体出现,收缩环出现,有丝分裂全过程动画,组成：,中心粒,(,一对,),、无定形基质。,周期变化：在间期（,S,期）完成复制，在前期移向两极，参与形成纺锤体。,功能：生成星体周围微管。,中心体,centrosome,中心体周期,中心体周期,纺锤体,纺锤体和中期染色体,染色体准确等分机制,纺锤体产生的合力,-,决定染色体运动的方向,1.,极间微管重叠区微管之间相互滑动对两极星体产生的推力。,2.动粒微管与染色体动粒之间的相互作用对染色体产生拉力。,3.星体微管与细胞膜之间相互作用使星体稳定在细胞两极的作用力,。,4.两条姐妹染色单体在着丝粒处形成的粘着力。,姐妹染色单体分开,是染色体向两极运动的重要条件,动粒与微管的连接处是染色体向两极运动的重要作用点,微管动力蛋白是染色体运动的动力,三、减数分裂,概念：,减数分裂是细胞仅进行一次,DNA,复制，随后进行两次分裂(、)，染色体数目减半的一种特殊的有丝分裂。减数分裂主要是生殖细胞的分裂方式。,减数分裂的意义：,保证染色体数目稳定；,物种适应环境变化不断进化。,通过受精作用，恢复二倍体。,同源染色体间发生交换，使配子多样化，增加了后代的适应性。,（一）减数分裂前间期,特点：,S,期持续时间较长,如：小鼠有丝分裂前,S,期约为5-6,h，,而减数分裂前,S,期约为14,h。,和有丝分裂不同的是，,DNA,不仅在S,期合成，而且也在前期合成一小部分。,（二）减数分裂过程,1.减数分裂,I,同源染色体分开,前期,I,染,色体配对和基因重组,（1）细线期/凝集期：,相同：,染色质凝集成染色体,不同：,两条染色单体的臂不分离；,染色粒,端粒通过接触斑与核膜相连,（二）减数分裂过程,1.减数分裂,I,（2）偶线期/配对期：,同源染色体配对，这种配对称为联会。此时，共含有四条染色单体，称为四分体。,合成,S,期未合成的0.3%的,DNA。,（3）粗线期：,等位基因之间部分,DNA,的互换和重组。,合成减数分裂期专有的组蛋白，并将体细胞类型的组蛋白部分或全部地置换下来。,（二）减数分裂过程,（4）双线期：,重组阶段结束，同源染色体开始分离，,但在交叉点,(,chiasma),上还保持着联系。,同源染色体的四分体结构变得清晰可见。,（5）终变期：,二价体显著变短，并向核周边移动，在核内均匀散开。,（二）减数分裂过程,中期,I,染色体排列在赤道面上,后期,I,染色体分离向两极运动,末期,I,及间期,染色体到达两极,（二）减数分裂过程,2.第二次减数分裂,过程与有丝分裂相似；,共形成4个子细胞；,4个子细胞的命运随生物种类不同而不同；,精子细胞产生4个有功能活性的精子，而雌性仅产生一个有功能活性的卵细胞。,减数分裂特点,遗传物质只复制一次，细胞连续分裂两次，导致染色体数目减半,S,期持续时间较长,减数分裂的第一次分裂主要标志是同源染色体的分开，第二次分裂是姐妹染色单体分开。,同源染色体在减数分裂期,I(MeiosisI,),配对联会、基因重组,(,二,),减数分裂,II,与有丝分裂过程类似,不发生,DNA,复制,子细胞中，有,23,条以单体为单位的染色体，,DNA,含量为,n,三、无丝分裂,在低等动物中较常见，而在哺乳动物和人中少见。,也进行,DNA,复制，但染色质不凝集。,主要是细胞核拉长，中间变窄成核颈，最后形成哑铃状，核颈进一步变细，最后断开形成两个子核。细胞膜和细胞质在中间形成环状缢缩，最后断开形成两个子细胞。,无丝分裂不能将遗传物质等分给子细胞。,第二节 细胞周期为细胞,有丝分裂所经历的过程,一、细胞周期的概念,细胞周期，又称细胞生命周期或细胞增殖周期，是指细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的过程。,哺乳动物细胞标准的细胞周期包括,G,1,期，,S,期，,G,2,期，,M,期。,细胞沿着,G,1,S,G,2,M,G,1,周期性运转，,其中,S,期进行,DNA,的合成，又称,DNA,合成期；,M,期即有丝分裂期。,（一）细胞周期时相组成,（二）细胞周期研究方法,细胞周期时间测定,基本原理是选择细胞周期中有变化规律的物质作标记，通过观察这些标记物在细胞周期中的变化，间接计算细胞周期各时相的时间。,（1）,3,H-,TdR,（,胸腺嘧啶核苷）标记的有丝分裂标记法流式细胞分选仪测定,通常与细胞同步化方法相结合，监测细胞,DNA,含量在不同时间的变化，从而确定细胞周期时间的长短。,2.细胞同步化,概念：细胞周期同步化是指自然发生或人工造成的使细胞群体处于同一细胞周期时相的过程。,(,cell,synchronization),同步化方法：,（1）,选择性细胞同步化,如震荡法（,有丝分裂摇落法,）收集,M,期细胞,（2）,化学法,利用化学药物，将细胞阻断在细胞周期的某一时相，使细胞同步化。,（三）细胞在体内的增殖特性,根据增殖特点，细胞分三类：,（1）Go,期细胞(休眠细胞),一般情况下不增殖，当受到损伤后，又重新进入细胞周期，如肝细胞、血管内皮细胞等。2）终末分化细胞,完全失去了增殖能力，如成人心肌细胞、神经细胞等。,（3）连续不断分裂的细胞,主要包括造血干细胞、皮肤的表皮细胞、消化道、阴道上皮等。,二、细胞周期各时相的细胞形态和分子事件,一是在,G,1,期、,S,期和,G,2,期发生,DNA,遗传物质的复制和整个细胞结构组分的加倍，主要表现为分子水平上的变化；,二是在,M,期发生的,DNA,遗传物质精确地等分到两个子细胞中，主要表现为形态学上的变化。,G,1,期是细胞生长和,DNA,合成准备期,G,1,期分为,G,1,早期和,G,1,晚期，两期之间有一个,限制点,，是细胞在,G,1,期的重要调控点。,G,1,期早期的主要内容是细胞生长有的细胞会长期停留在此期，即成为,G,0,期细胞,。,G,1,晚期细胞主要的任务是为,DNA,复制作准备。,S,期为,DNA,合成期,DNA,合成的启动，,S-,CdK,蛋白复合体是,DNA,复制的主要启动和调控蛋白。,DNA,复制是,S,期的主要事件,蛋白质合成活跃，包括,DNA,合成所需要的酶以及组蛋白等。,G,2,期为有丝分裂准备期,合成细胞进入,M,期所必需的,RNA,和蛋白质,M,期为使染色体等分到两个子细胞中去的过程,在分子水平上，,RNA,和蛋白质的合成几乎全部 停止。,第二节 细胞周期的调控,细胞周期调控系统的主要作用,细胞周期检验点(,Cell Cycle Checkpoint),MPF,Cyclin-Cdk,复合物的多样性及细胞周期运转,细胞进出,S,期的调控,细胞周期运转的阻遏(细胞周期运转的负调控),发生在,G,1,期的细胞周期调控事件,细胞周期调控系统的主要作用,在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶,和蛋白,然后自身失活(正调控),确保每一时相事件的全部完成(负调控),对外界环境因子起反应(如多细胞生物对增殖信号的反应),一、细胞周期检查点(限制点,checkpoint),细胞周期检验点是细胞周期中的特定时点，在这些时点上，细胞周期的进程可以被停滞，直到细胞内外的条件适合细胞进入下一个细胞周期时相。,1.,细胞周期中的主要检查点,（,1,）,G1,期检查点,在酵母细胞周期中称为起始点，,start point,是哺乳动物细胞的首要检查点，,又称为限制点，,restriction point,（,2,）,G2,期检查点,（,3,）,M,期检查点,细胞周期的检验点有四个：,DNA,损伤限制点（,G,1,/S,检验点）,:,在酵母中称,start,点，在哺乳动物中称,R,点,(,restriction point),，,控制细胞由静止状态的,G,1,进入,DNA,合成期，相关的事件包括：,DNA,是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？,DNA,复制,限制点,（,S,期检验点）：,DNA,复制是否完成？,DNA,复制如果没完成，则细胞不能进入,M,期。,G,2,/M,检验点：,是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：,DNA,是否损伤？细胞体积是否足够大？,纺锤体连接限制点（中,-,后期检验点）：,任何一个染色体动粒没有正确连接到纺锤体上，都会抑制,APC,的活性，引起细胞周期中断。,二、,MPF,的发现及其作用,MPF,，即,卵细胞促成熟因子,（,maturation-promoting factor,）,细胞促分裂因子,(mitosis-promoting factor),M,期促进因子,(M phase-promoting factor),1.,染色体超前凝集（,PCC,）,G1,期,PCC,为单线状，因,DNA,未复制。,S,期,PCC,为粉末状，因,DNA,由多个部位开始复制。,G2,期,PCC,为双线染色体，说明,DNA,复制已完成。,结论：,提示,M,期细胞存在诱导,PCC,的因子，称为,细胞促分裂因子,。,M,期人染色体,M,期人染色体,2.,卵母细胞诱导成熟实验,（,1,）非洲爪蟾卵细胞成熟过程（,6,个阶段）,第一次细胞减数分裂期前期阶段，含有一个体积,较大的细胞核，称为,生发泡（,GV,）。,2.,卵母细胞诱导成熟实验,促成熟因子（,MPF,）,注射实验表明：孕酮诱导卵母细胞成熟；成熟卵细胞质中，含有卵母细胞成熟的因子,（,maturation promoting factor,MPF）3.MPF,的组成：,MPF,是一种蛋白复合物，由两个亚单位,p32,和,p45,组成，二者结合后表现出,蛋白激酶活性,。,三、,p34,cdc2,激酶的发现及其与,MPF,的关系,1,、,cdc,基因,cdc,基因是在酵母中发现的一些与细胞分裂和细胞周期有关的基因。,2,、,P34,cdc2,激酶,cdc2,基因的表达产物是一种分子量,34KDa,的蛋白，称为,P34,cdc2,，它具有蛋白激酶活性，故称为,P34cdc2,激酶。,3,、,P34,cdc28,激酶,cdc28,基因产物也是一种蛋白激酶，称为,P34,cdc28,激酶，它在,G2/M,转换过程中起中心调节作用，同时，对,G1/S,转换也是必要的。,4.MPF,与,P34,cdc2,的关系,p34,cdc2,和,MPF,是同源物，都具有蛋白,激酶活性并促进,G2/M,转换。,5.MPF,与周期蛋白,细胞周期蛋白（,cyclin,），简称周期蛋白，广泛存在于从酵母到人类的各种真核生物中。,其含量随细胞周期进程变化而变化，一般在细胞间期内积累，在细胞分裂期内消失，在下一个细胞周期又重复这一消长现象。,cyclin,是诱导细胞进入,M,期所必需的，周期蛋白参与,MPF,功能的调节。,周期蛋白的功能与作用,哺乳动物细胞中周期蛋白可以分为,A-H8,种。不同的周期蛋白在细胞周期中表达的时期不同，并与不同的,CDK,结合，调节不同的,CDK,激酶活性。,cyclinC,、,D,、,E,在,G1,期表达并只在,G1,期向,S,期转化过程中执行调节功能，称为,G1,期周期蛋白。,而,cyclinA,、,B,等在间期表达积累，到,M,期才表现出调节功能，称为,M,期周期蛋白。,6.MPF,的生化本质与功能,MPF,的生化组成分包括两个亚单位，即,Cdc2,蛋白和周期蛋白,。当两者结合后，表现出蛋白激酶活性。,Cdc2,为催化亚基，周期蛋白为调节亚基。,MPF,的,功能：细胞进出,M,期的调控,MPF,是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶；由,M,期,Cyclin-Cdk,形成的,复合物,。,MPF=CDK1=p34,cdc2,+cyclinB,2001,年,10,月,8,日美国人,LelandHartwell,、,英国人,Paul Nurse,、,TimothyHunt,因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。,四、,周期蛋白依赖性蛋白激酶,CDKCyclin-dependent Kinase,CDK,的种类及作用,哺乳动物细胞中主要存在,8,种,CDK,分子，分别命名为,CDK1CDK8,，其中,CDK1,与,cdc2,是同一分子。,不同的,CDK,激酶产生活性，所要求结合的周期蛋白不同，在细胞周期中执行的功能也不相同。,五、细胞周期运转调控,1.G,1,/S,期转化,细胞由,G1,期向,S,期转化主要受,G1,期周期蛋白依赖性,CDK,激酶所控制。,在哺乳动物中,G1,期周期蛋白主要包括周期蛋白,D,E,与,G1,期周期蛋白接合的,CDK,激酶主要包括,CDK2,CDK4,和,CDK6,等。,G1Cyclin-CDK,复合物调控中心体复制和,DNA,复制等重要事件。,G,1,期,Cyclin,和,CDK,的激活,细胞在激素或生长因子的刺激下，,G,1,期,Cyclin D,表达，并与,CDK4,、,CDK6,结合，使,CDK4,和,CDK6,的活性升高，进而激起,G,1,/,S-CdK,和,S-CdK,蛋白复合体的活性升高，从而启动了,DNA,合成，使细胞从,G,1,期进入,S,期G,1,/S,期转化机制,2.DNA,复制启动的其它调控,DNA,的复制起始点的识别：,是由起始复制点开始。在整个细胞周期中，起始复制点上结合有起始识别复合体（,Origin recognition complex,ORC,）,。,Cdc6,是,DNA,复制所必需的调节因子：,在,G,1,期,Cdc6,含量瞬间提高，,Cdc6,结合在,ORC,上，在,ATP,供能下，促进,6,个亚单位构成的,Mcm,复合体和其他一些蛋白结合到,ORC,上，形成前复制复合体（,pre-,replicative,complex,，,pre-RC,），,Mcm,实际上就是,DNA,解旋酶。,ORC-binding site,即起始复制点,S-CdK,主要通过与,DNA,起始复制点的,pre-RC,结合，,启动,DNA,的合成。,2.G2/M,期转化,（,1,）,M,期,MPF,的活化,随,Cyclin,浓度变化而变化,；,激酶与磷酸酶的调节,活化的,MPF,可使更多的,MPF,活化,（,2,）,功能,：,启动细胞从,G2,期进入,M,期的相关事件,MPF Cdk=M-CdK=CdK1(CDK1)=cdc2 kinase,MPF cyclin=M-cyclin=CyclinB,浓度随细胞周期变化而变化,CAK=CDK1-Activiting Kinase,细胞进入,G,2,期，,CyclinB,浓度及活性升高，它与,CDK1,结合，使,CDK1,的活性位点暴露出来，此时,CAK,进一步磷酸化,CDK1,，但是由于,CDK,分子内尚有另外两个抑制性位点被,Wee1,磷酸化，使,CDK1,仍处于抑制状态，属于负调控。,到,G,2,期末，磷酸酶,cdc25,使,CDK1,的两个抑制性位点去磷酸化，解除了,Wee1,的抑制作用，使,CDK1,有活性，属于正调控。,CAK,Weel,cdc25,调节性激酶和磷酸酶,Wee1,使,CDK Thr14,和,Tyr15,磷酸化，遮蔽,CDK,激酶活性位点。,cdc25,去除,Thr14,和,Tyr15,磷酸化，恢复,CDK,激酶活性。,cdc25,活化的,MPF,能促进磷酸酶,cdc25,的激活，从而使更多的,MPF,活化，这是一个正反馈。,MPF（M-CdK,CDK1）,激发,M,期事件使细胞进入,M,期,M-CdK,核纤层蛋白磷酸化,组蛋白,H1,磷酸化,核膜破裂,染色体凝集,相关蛋白磷酸化,纺锤体形成,相关蛋白磷酸化,骨架和细胞器重排,M,期开始,五、细胞周期运转调控,2.G,2,/M,期转化,周期蛋白,A,B,与,CDK1,结合成复合物可以使许多蛋白质磷酸化,其中包括组蛋白,H1,核纤层蛋白,A,B,C,核仁蛋白等。,组蛋白,H1,磷酸化,促进染色体凝集,核纤层蛋白磷酸化,促使核纤层解聚,核仁蛋白磷酸化,促使核仁解体。,五、细胞周期运转调控,3.,分裂中期向分裂后期转化,后期促进复合物（,anaphase-promoting complex,，,APC,）起到了关键作用。,作用：,APC,使靶蛋白泛素化（遍在蛋白多聚化），进行泛素依赖的蛋白（,CyclinB,）发生降解。,到了,M,中期末，,CDK1,的激酶活性达到高峰，通过一种未知的途径，激活促后期蛋白复合体（,anaphase promoting complex,APC）。,MPF,的失活：,CyclinB,的降解,APC,是一种泛素蛋白连接酶(,Ubiquitin ligase),APC,使,CyclinB,发生遍在蛋白多聚化（泛素化），使蛋白酶体（,proteosome）,能识别并降解,CyclinB，,这种机制称为遍在蛋白化降解机制。,M-CdK,的活性下降导致细胞出,M,期,由于前述的遍在蛋白化降解机制，,CyclinB,降解，,M-CdK,活性下降，到,M,末期达到最低点，原来磷酸化的蛋白去磷酸化，从而发生了与进入,M,期相反的过程，细胞就走出了,M,期。,至,M,末期，细胞中的,M,-CdK,和,S-CdK,活性均下降到0，,Cdc6,和,Mcm,蛋白去磷酸化，重新与,ORC,结合形成,pre-RC,，,细胞进入,G,1,期，为下一周期,DNA,复制作准备。,细胞周期运转的阻遏(细胞周期运转的负调控),细胞周期调控蛋白的种类,1.CDK,CDK,分子的含量在整个细胞周期中比较恒定。,CDK,具有激酶活性位点，但其本身没有激酶活性。只有在与特定的,cyclin,分子结合后，同时其分子内某些氨基酸位点处于正确的磷酸化状态时，,CDK,分子才有活性。,2.细胞周期素（,Cyclin）,含量呈周期性变化，,能与,CDK,结合，使,CDK,磷酸化和活化的蛋白，包括,G,1,、,G,1,/,S、S,和,M,期细胞周期素,3.CDK,抑制因子（,CDK inhibitor,CKI）,抑制,CDK,的激酶活性，阻断或延迟细胞周期的运行。,细胞至少可通过两种不同机制阻遏细胞周期的运转：,Cdk,抑制蛋白(,CKI),阻止,Cyclin-Cdk,复合物的装配或活性；周期调控系统组分停止合成。,CKI,包括,CIP/KIP,家族和,INK4,家族及其它蛋白,，,其作用是抑制,Cyclin-Cdk,复合物的装配或活性，而将细胞阻止在不同的检验点。如,DNA,受损后，细胞将停留于,G,1,Checkpoint,让,DNA,修复或者凋亡。,CKI,如,p21,p15,p16,p27,等。,周期调控系统组分停止合成，如,G,0,细胞，大部分,Cyclin,和,Cdk,都消失，这在多细胞生物尤其明显。,