2.单基因遗传病课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单基因遗传病,一 概 论,单基因病是指由于单个基因的突变而引起的遗传病，又叫孟德尔遗传病。,到目前为止约有,3000,个左右单基因病的致病基因已被鉴定，占整个基因组的6左右。,家政基因（housekeeping gene）,人类基因组中大约2-2.5万个基因，其中有一半左右的基因在所有的组织和细胞中都表达。它们对维持细胞的,基本结构和功能,具有重要作用。家政基因所表达的mRNA占细胞mRNA总量的90。,专业基因(specialty gene),人类基因组中只在某种或少数几种细胞中表达。专业基因编码的mRNA约占细胞总量的10。,这些基因一旦发生改变？,突变,碱基替换,碱基的插入和缺失,动态突变,基因突变的原因多种多样,：,DNA,复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突变,外界因素如某些化学物质诱变剂,、,紫外线、电离辐射等也可能诱导基因突变的发生,DNA,损伤或突变的修复机制,基因突变改变了,蛋白质（酶）的结构与功能，可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活力或导致生物个体的死亡,。,二、主要遗传方式,常染色体遗传,性染色体遗传,男性性染色体是不成对的，就性染色体来说，男性均为半合子（hemizygote)。,显性遗传 杂和状态下即可致病,隐形遗传 纯和状态下才致病,性染色体连锁的隐形遗传病男性单个突变即可致病。,常染色体遗传(autosomal inheritance),显性遗传 (短指症),隐性遗传 (白化病）,X伴性遗传(X-linked inheritance),显性遗传 （抗维生素D佝偻病）,隐性遗传 （血友病，Duchen型肌营养不良),Y伴性遗传(Y-linked inheritance),(外耳道多毛症）,线粒体遗传(mitochondrial inheritance),系谱,（pedigree）,/系谱图：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解,系谱分析(pedigree analysis),第一节 单基因病的遗传方式,一 常染色体显性遗传病,常染色体显性遗传病举例短指症,常染色体完全显性遗传的特征,1、由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。,2、致病基因在杂合状态下，即可致病。,3、患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有1/2的可能性为患者。,4、无病患的个体的后代不会患此病。,5、在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。,6、相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。,一些常见的常染色体显性遗传病举例：,常见的染色体显性遗传病 疾病频率(),遗传性结肠癌 5,遗传性乳腺癌 5,耳硬化症 3,家族性高胆固醇血症 2,Von willebrand病1.0,成人多囊肾1.0,多发性外生骨疣0.5,Hautington病0.5,神经纤维瘤0.4,肌强直性肌营养不良0.2,先天性球形红细胞症0.2,结节性硬化0.1,家族性结肠息肉病0.1,显性先天性耳聋0.1,二、常染色体隐性遗传病,白化症I型,粘多糖积累症I型,镰型红细胞贫血 婴儿黑朦性白痴,-珠蛋白生成障碍性贫血 同型胱氨酸尿症,苯丙酮尿症 丙酮酸激酶缺乏症,尿黑酸尿症 半乳糖血症 家族性非溶血性黄疸,肝豆状核变性,常见的常染色体隐性遗传病,常染色体隐性遗传病举例苯丙酮尿症,临床症状,智能低下、行为异常、排鼠味尿和癫痫发作,M,F,Aa,X,Aa,AA Aa Aa aa,1/4 1/4 1/4 1/4,1/3 2/3,常染色体隐性遗传特征,1 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别 无关，男女发病机会相等。,2 致病基因只有在纯合状态下才会致病,3 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率是1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。,4 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,5 系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。,DJ-1 and PINK1 Function Synergistically to Protect MPP,+,-Induced Oxidative Stress,低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病）,Albright遗传性骨营养不良（假状旁腺功能减退）,口面指综合征I型,高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏）,局部皮肤发育不全症,色素失调症,常见的X伴性显性遗传病,抗维生素D佝偻病,临床特征：低磷酸盐血症导致骨发育障碍，一岁左右发病，O形腿，进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。女性病情轻于男性。,该病基因等位：Xp22.2-22.1，编码749氨基酸残基，称为PHEX。,X伴性显性遗传病举例,X连锁显性遗传的典型系谱,1.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻,2.患者的双亲中必有一名是该病患者；,3.男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；,4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；,5.系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,X伴性显性遗传的遗传特征,四 X伴性隐性遗传病,概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为X伴性隐性遗传病（X-linked recessive inheritance,XR),Duchenne型肌营养不良(DMD),临床特征:主要发生于男孩,4-5岁发病,肌肉变性,行走较晚,摇摆不定,腰椎过度前凸,自仰卧站立时动作特异,后期患儿双侧腓肠肌假性肥大,多于20岁前死亡.,DMD基因,:是迄今发现的最大基因之一,约2300kb,至少含70个外显子,对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要的作用.此基因的缺失是DMD发生的主要原因,其余为重复、点突变。,X伴性隐性遗传病举例,一例DMD的系谱,血友病,19世纪出现于英国王室并通过联姻波及欧洲各王室的血友病，可算是历史上最著名的家族性遗传病例。血友病仅出现于男性，但却通过女性传给她们的子女。当时的英国女皇维多利亚就是血友病基因携带者，她的九个子女中，三女儿爱丽斯和小女儿比阿特丽斯也是携带者。爱丽斯嫁给了德意志帝国黑森大公爵的孙子，并将血友病基因遗传给了女儿艾琳和亚历山大。艾琳与德国皇帝的儿子结婚，又将血友病基因带到普鲁士家族中。亚历山大嫁给俄国沙皇尼古拉二世，并将血友病遗传给了自己的沙皇儿子，四个女儿也成了可能的携带者。比阿特丽斯的一个孙女也是携带者，嫁给西班牙国王阿方索八世，结果造成血友病基因在西班牙王族的流传,。,1.人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者；,2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；,3.男性患者的兄弟外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；,4.如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,X伴性隐性遗传的遗传特征,五 Y连锁遗传病,外耳道多毛症的系谱,概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种性状（基因）的传递方式称为Y伴性遗传,（Y-linked inheritance）,。父子传递。,举例：外耳道多毛症,小结：,对于典型的单基因遗传病：,如果是常染色体遗传病，男女没有差别,如果是伴性遗传病，男女有差别。,如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗传病则隔代遗传。,图示为一种单基因遗传病,请回答：该疾病为何种遗传方式？请写出 I1，I2，II1，II4 的基因型,第二节 影响单基因遗传病分析的几个问题,一、表现度,(expressivity),概念：是基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。,斑点狗斑点的表现不一致,每一只狗都有斑点决定基因，由于不同代斑点狗其它基因不同，导致其斑点表现不一致,概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。,相应表现型个体（多指）,100%,基因型个体（A a）,外显率,100%,为完全外显,低于,100%,为不完全外显,二、外显率（penetrance）,三、拟表型,(phenocopy),概念：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。,举例,：,由于药物（链霉素等）引起的聋哑相对于常染色体隐性遗传的先天性聋哑,特点：不能遗传给后代,麦克杰克逊,概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病,举例：connexin 31基因,四、基因的多效性（pleiotropy）,Connexin 31基因,Connexin不同部位突变可导致：,显性神经性耳聋,显性红皮肤角化病,隐性红皮肤角化病,隐性神经性耳聋,显性神经性耳聋-周围神经病,概念：一种性状可以由多个不同的基因控制,举例：,半乳糖血症基因,智能发育不全 苯丙酮尿症基因,黑朦性痴呆基因,早老性痴呆 PS-1,PS-2,APP,五、遗传异质性,（genetic heterogeneity),概念：位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。,举例：秃顶,原发性血色素病,六、从性遗传,（,sex-influenced inheritance,）,概念：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。,举例：女性的子宫阴道积水症,男性的前列腺癌,七、限性遗传,（sex-limited inheritance）,概念：杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。,举例：Huntington舞蹈症,八、延迟显性,（delayed dominanace）,概念:也称半显性遗传(semidominance），是指杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。,举例：PTC尝味能力,TT 1/750,000-1/3,000,000,Tt 1/50,000,tt 1/24,000,九、不完全显性遗传,（,incomplete dominance,),概念：指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。,举例：多指（趾）症,十、不规则显性遗传,（irregular dominance）,概念：一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。,举例：ABO血型、MN血型、组织相容性抗原,十一、共显性遗传,(codominance),I,A,、I,B、,i -,复等位基因,复等位基因,：,在群体中，同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因,F,1,I,A,、I,B,、i,9号染色体,I,A,i,I,B,i,I,A,i,I,A,I,B,I,B,i,ii,AB型 A型 B型 O型 各25%,P,A型,I,A,i I,B,i,B型,共显性遗传举例,第三节 非典型的遗传方式,（一）基因组印迹,（genomic imprinting),不同亲本来源的的某些染色体特异位置上的同源基因在子代中差异表达的现象称为基因组印迹。,PWS,：小儿科疾患，肥胖、过食习惯、身材矮小、肌张力低、性腺发育不全、小手脚伴智力低下。约,70%,的病患带有从父亲传递而来的带有,15q11-q13,缺失的,15,号染色体。,AS,：异常的面部特征、身材矮小、语言和运动障碍、多动、伸舌、面带笑容并不适宜地大笑伴严重智力低下。和,PWS,相反，,70%,的,AS,病患带有一条从母亲遗传而来的带有,15q11-q13,缺失的,15,号染色体。,（二）单亲二体型（,uniparental disomy,),一个个体的两条同源染色体来源于同一亲本，而缺乏另一亲本来源的同源染色体，这个个体被称为单亲二体型。,同二体型（isodisomy),异二体型（heterodisomy),（三）嵌和体（mosaicism）,来源于同一合子但具有两种或两种以上的在遗传构成上有差异的细胞系的个体，称为嵌和体。,体细胞嵌和体,生殖细胞嵌和体,（四）线粒体基因突变的母性遗传（,maternal inheritance of mitochondrial mutations),线粒体是通过卵子，而非精子遗传的，因而表现为 母性遗传。,母性线粒体在向子代传递过程中是随机分配到两个子细胞中。,（五）三联体重复病,(triplet repeat diseases),到目前为止共发现14种神经退行性变疾病和相关基因内的三联体重复的扩增相关，故这类疾病又称为三联体重复病,动态突变指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变。重复序列拷贝数通常有一定的范围,超过这个范围,基因将变得不稳定,就可表现出病症或在染色体上出现脆性位点,图7-2 人类的三联体重复病。一个假想的具有三个外显子(长方形)和两个内含子(细线)的基因。翻译起始位点(ATG)和终止位点(TAA)。引起脆性X综合征、脆性XE综合征和SCA12的三联体重复位于5UTR；肌强直性营养不良I型和SCA8的三联体重复位于3UTR；Friederich共济失调的三联体重复位于内含子内；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7的三联体重复位于外显子的编码区；SCA10的五核苷酸重复位于内含子内,第四节,单基因病的发病机理,一、,失去功能(loss of function),基因功能的丢失主要有下列两种方式:,1、基因缺失(gene deletion),2、基因突变,二、获得功能(gain of function),获得功能的突变主要有两种形式:,1、基因拷贝数增加,2、突变蛋白质某种活性增强,三、显性负性效应(,dominant negative effect),在某些情况下突变的蛋白质不仅自身不能发挥其正常的生理功能，还影响其正常蛋白质而使正常蛋白质也不能正常地发挥功能，这种蛋白质相互作用中的干扰现象称为显性负性效应。,四、获得新特性(gain of novel property),五、异时或异地基因表达(heterochronic or ectopic gene expression),小结,一、单基因病的类型、遗传特点,二、一些概念：动态突变、嵌合体、半合子、外显率、表现度、遗传异质性、基因多效性、拟表型、从性遗传、限性遗传、共显性、显性负效应,三、单基因病的发病机理,