主要组织相容性复合体-免疫学教学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,医学免疫学,（多媒体课件）,1,第八章 主要组织相容性复合体,(Major Histocompatibility Complex,MHC),2,教学内容,概述,MHC,结构及其多基因特性,MHC,的多态性,MHC,分子与抗原肽的相互作用,MHC,的生物学功能,HLA,与临床医学,3,概述,20,世纪,40,年代已确定，,小鼠,近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第,17,染色体上的,H-2,基因,是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为,主要组织相容性复合体,（,major histocompatibility complex,MHC,),各种哺乳动物都拥有，人的,MHC,统称为,HLA,（,human leukocyte antige,),。,MHC,在启动特异性免疫应答中起重要作用。,一、,MHC,的发现,4,二、基本概念,组织相容性：,是在个体间进行，,器官或组织移植时，,供体与受体双方相互接受的程度。,组织相容性抗原：,(Histocompatibility antigen,）,移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为,组织相容性抗原,。（或,引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）,5,第一节,MHC,结构及其多基因特性,多基因性是指,MHC,由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。,组成,MHC,的基因传统上分为,、,、,类。,MHC-I,和,MHC-II,类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及,T,细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。,类基因为免疫功能相关基因，主要参与调控固有免疫应答。,8,9,一、经典的,MHC-,类和,类基因,1.,小鼠的,MHC,：,H-2,复合体,位于小鼠的第,17,对染色体,约,1500kb,由,类、,类、,类基因组成,类和,类基因参与免疫应答的遗传调控,类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子,通常所说为,MHC,类和,MHC,类基因,9,10,一、经典的,MHC-,类和,类基因,2.,人的,MHC,：,HLA,复合体,HLA,（,human leukocyte antigen):,最初在人的白细胞上发现的。,HLA,：,即人类白细胞抗原,，,是人的,MHC,，位于第,6,号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。,10,11,一、经典的,MHC-,类和,类基因,2.,人的,MHC,：,HLA,复合体,HLA,基因复合体位于人,6p21.31,全长约,3600kb,包括,224,个基因座位；,由,HLA,类、,类、,类基因组成,;,HLA-I,类基因集中在远离着丝点的一端，包括,B,、,C,、,A,三个座位（经典基因）,;,HLAII,类基因在复合体中位于近着丝点一端，由,DP,、,DQ,、,DR,三个亚区组成,;,HLA,类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。,11,12,I-,类基因,:HLA-A,、,B,、,C,II-,类基因,:HLA-DP,、,DQ,、,DR,III-,类基因,MHC(HLA,复合体,),HLA-I,类分子,HLA-II,类分子,12,13,二、,类和,类基因的表达产物,HLA,分子,13,（一）,HLA,抗原的组织分布,类抗原分布：,广泛分布于体内,各种有核细胞表面,（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）类抗原分布：,B,细胞、单核,/M,、树突状细胞、并指状细胞等,抗原提呈细胞（,APC,）,以及血管内皮细胞、精细胞、,活化,T,细胞表面。,13,14,14,（二）,HLA,抗原的分子结构,14,MHC-I,MHC-II,a,2,a3,a1,b,1,b2,b,2,m,a,1,a2,抗原肽,结合单位,Ig,样单位,跨膜单位,I,和,II,类,MHC,分子均由一条,a,和一条,b,链非共价结合而成。,a,链均为跨膜蛋白，,MHC-I,的,b,链是可溶性的,b,2,m,，,II,类分子的,b,链为跨膜蛋白。从功能上可以将,MHC,分子分为抗原肽结合单位、,Ig,样单位和跨膜单位。,14,1、,HLA-,类分子,同内源性抗原肽结合,同,T,细胞表面,CD8,结合,参与信号转导,有两条肽链，一为,链（重链）,，,另,一,为,2,微球蛋白,，形成异二聚体。,15,2,、,HLA-,类分子,由链和链组成异二聚体。,同外源性抗原肽结合,与,T,细胞表面,CD4,分子,参与信号转导,16,17,HLA-,分子与,HLA-,分子的比较,17,18,三、免疫功能相关基因,（一）血清补体成分编码基因：,III,类基因,（二）抗原加工提呈相关基因（位于,II,类基因区）,PSM,、,TAP,、,HLA-DM,、,HLA-DO,、,TAP,相关蛋白基因等。,（三）非经典,I,类基因：,HLA,E,，,HLA,F,，,HLA,G,（四）炎症相关基因：,TNF,，,I-B,MHCI,类相关基因（,MICA/B,）,HSP70,18,第二节,MHC,的多态性,19,一、,HLA,多态性的概念,多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。,MHC,复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因有二：,1,、复等位基因,MHC,的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此,MHC,基因型可,10,8,，这是,MHC,多态性的主要的原因。,2,、共显性,每个细胞表面表达父系和母系两种,HLA,分子。,20,21,二、连锁的不平衡性和单体型：,由于,MHC,复合体的各座位是紧密连锁的，如果,各等位基因随机组合构成单体型,，则某一单体型的出现频率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积。但实际上，,MHC,各基因并非完全随机地组成单体型。此即连锁不平衡性，即,两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。,22,三、多态性的意义,赋予物种极大应变能力，抵抗外来多种病原体,;,可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。,23,第三节,MHC,分子和抗原肽的相互作用,24,25,一,、,抗原肽与,HLA,分子相互作用的分子基础,锚定位,:,HLA,分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。,锚定残基,:,能与,HLA,分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。,25,26,二、抗原肽与,MHC,分子相互作用的特点,1.,抗原肽与,MHC,分子的结合具有一定的特异性：,HLA,分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种,HLA,分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，,特异性不高。,2.,个体差异性：,不同,MHC,分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即,对,疾病的易感性不同。,26,二、抗原肽与,MHC,分子相互作用的特点,3.,包容性：,一类,MHC,分子识别一群带有特定共同基序的肽段。,4.,组成共同基序的,X,氨基酸的可变性,一种,MHC,分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异,T,细胞克隆,不同,MHC,分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序,27,第四节,MHC,的,生物学功能,28,（,2,）介导,T,细胞在胸腺中的分化、成熟；,（,3,）疾病易感性个体的主要决定者；,（,4,）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。,一、提呈抗原，参与适应性免疫应答,（,1,）提呈抗原供,T,细胞识别，启动特异性免疫应答；,CD4,+,Th-MHC,类分子提呈的,外,源性抗原肽；,CD8,+,CTL-MHC,类分子提呈的内源性抗原肽；,形成,MHC,抗原肽,-TCR,免疫三分子复合体启动特异性免疫应答。,MHC,限制性：,在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的,MHC,分子一致时，免疫应答才能发生。,如：,T,细胞与,APC,，,T,细胞与靶细胞等。,29,2.,作为调节分子，参与固有免疫应答,MHC,免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。,（,1,）经典,基因,补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。,（,2,）非经典,I,类基因,调控,NK,细胞活性。,（,3,）炎症相关基因,启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。,30,第五节,HLA,与临床医学,31,一、,HLA与器官移植,同卵双生同胞间,HLA,单倍型完全匹配；,家庭成员间两条,HLA,单倍型全相同者移植成功率大于仅,1,条单倍型相同者间的移植。,二、,HLA,分子表达异常与临床疾病：,1,、,HLA-,类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达,HLA-,类分子,以逃避免疫杀伤。如,60%,大肠癌细胞无,HLA-,类分子表达。,2,、,HLA-,类分子表达异常：正常胰岛细胞无,HLA-,类分子表达，经,-,干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性,T,细胞，导致,型糖尿病。,32,33,三、,HLA,与疾病关联：,33,四、与法医学的关系,亲子鉴定；痕迹鉴定等。,34,本章小结,掌握：,1.MHC/HLA,、,MHC,限制性的概念,2.HLA,分子的分布,3.MHC,的生物学功能,熟悉：,1.MHC,的基因结构及多基因特性,2.MHC,的多态性,3.MHC,分子和抗原肽的相互作用,了解：,HLA,与临床医学的关系,35,感谢观看此片,欢迎指导,END,36,