抑郁症研究进展课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 八章 抑郁症及研究进展,抑郁症是目前危害人类健康和情感性行为的主要疾病，其发病率正迅速攀升，,WHO,预测，到,2020,年抑郁症将在疾病的总负担中排名第二。在中国，有超过,2600,万的人患有抑郁症，约,10%15%,的抑郁症患者死于自杀。对抑郁症的病因和机制的探讨是治疗和预防抑郁障碍的必要途径。,抑郁症是心境障碍的一种，所谓心境障碍是指各种原因引起的、以 显著持久的心境或情感改变为主要特征的一组疾病。包括躁狂和抑郁以及单向发作性疾病。,一、抑郁症的临床表现,缓慢起病多见,抑郁心境,(,核心症状,),痛苦、悲伤、沮丧、绝望,自我评价过低,部分病例心境变化：晨重夕轻,兴趣和愉快感缺失,对既往的兴趣活动减低或丧失,缺乏愉快的体验,厌世与自杀,有关死的问题,(,害怕、担心,),厌世自杀企图自杀行为,须心理支持、监护、控制焦虑、冲动,精力丧失、迟滞和思考能力下降,筋疲力尽,思维的启动、组织和回忆困难,犹豫不决,书写困难,焦虑和激越,焦虑是常见症状，许多患者焦虑抑郁并存,共病现象,激越,伴有明显运动不安的严重焦虑状态,易激惹,约,1/3,患者可伴有强迫症状,强迫观念多见，强迫动作少有,强迫现象,表情和行为改变,迟钝性抑郁,抑郁面容,激越性抑郁,焦虑、抑郁表情兼有,消极,衣着打扮陈旧,动作姿势简单,言语减少，音调低沉，重者碱默少语,二、诊断标准,比如抑郁症的诊断标准,1、症状标准 以心境低落为主持续至少两周，在此期间至少有下述症状的四项：,（1）对日常活动丧失兴趣或无愉快感,（2）精力减退，无原因的持续疲乏感,（3）精神运动性迟滞或活动明显减少,(4)自我评价过低或自责或内疚感，可达妄想程度,（5）,联想困难或自觉思考能力显著下降,（6）反复出现死亡的念头或自杀行为,（7）失眠或早醒、或睡眠过多,（8）食欲不振或体重明显减轻,（9）性欲明显减退,2、严重程度标准,（1）给本人造成痛苦或不良后果,（2）社会功能受损,3、排除标准,不符合脑器质性诊断标准或精神分裂症的诊断标准,三、抑郁性神经症又称心境恶劣障碍,以持久的心境低落状态为特征的神经症,常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍,无明显的运动性抑制或精神病性症状,有治疗要求,生活不受严重影响,女性多见,（一）临床表现：,1,、持续的、轻到中度的抑郁为主症。,2,、伴有以下症状中至少三项：,（,1,）兴趣减退，但未丧失。,（,2,）对前途失去希望，但不绝望。,（,3,）自觉疲乏无力，或精神不振。,（,4,）自我评价降低，但愿接受鼓励和赞扬。,（,5,）不愿主动与人交往，但被动接触良好。,（,6,）有想死的念头，但顾虑重重，留恋亲人。,（,7,）自觉病情严重难治，但又主从求治，希望能治好。,3,、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，记忆力下降。,无下列各项症状的任何一项：,1,、明显的精神运动性抑制,2,、昼重夜轻,3,、严重的内疚或自罪,4,、持续的食欲减退和明显体重减轻,5,、不止一次的自杀未遂,6,、生活不能自理,7,、幻觉或妄想,8,、自知力严重缺损,1,、抑郁心境：昼重夜轻,.,2,、思维迟缓：反应迟钝、思路闭塞，,主动性语言减少，语速明显减慢，自觉“脑子不转了”,3,、伴有精神病性症状：幻觉、妄想、自责、自罪,4,、严重的自杀企图或自杀未遂的历史,4,、意志活动减退：主动性活动明显减少，,生活被动，愿独处，自理能力降低。,5,、躯体症状：入睡困难和早醒,体重减轻,心悸、胸闷、便秘、食欲下降,四、病 因,遗传研究,(,一,),临床表现,家系调查寄养子研究双生子研究遗传模式分析连锁分析候选基因基因组扫描,遗传学研究家系调查：（,1924-1954,）躁郁症亲属患病率,父母：,.,.,，平均 ,.,兄弟、姐妹：,.,23,，平均,.,遗传研究（二）,双生子研究总结,(McGuffin),：,双相障碍主要由遗传决定,心境恶劣主要源于环境和非遗传因素,单相处于中间位置,寄养子研究：,双相障碍生物学亲属中情感障碍患病率为,31%,对照组患病率为,2%,被收养和未被收养的双相障碍先证者的亲属患病率类似,(26%),分子遗传研究（三）,双相障碍与,18,号染色体着丝粒附近的标记联锁,18q,联锁,21,号染色体联锁,与,X,染色体长臂末端连锁,与,5-HT,受体基因多态性可能关联,研究结果不一致,疾病的遗传异质性,生化机理（一）,去甲肾上腺素,抑郁症尿,MHPG,减少,抗抑郁剂使,NE,受体敏感性降低,电休克使,NE,受体敏感性降低,抗抑郁剂使受体介导作用延迟,NE,受体敏感性增高抑郁,生化机理（二）,5-,羟色胺,抑郁症血浆色氨酸水平降低,抑郁症,CSF,中,5-HIAA,降低,三环类、,SSRI,类抑制,5-HT,重摄取发挥抗抑郁作用,胆碱能、多巴胺能和,GABA,能系统,胆碱能假说：抑郁症过度胆碱能活动,多巴胺能活动抑制,脑脊液,HVA,浓度降低,L-,多巴及,DA,受体激动剂有一定抗抑郁作用,GABA,系统作用：,抗抑郁药影响,GABA,受体,抗癫痫药卡巴西平等对抑郁起作用，影响,GABA,含量的调控,神经内分泌研究,内分泌疾病如甲低，柯兴氏综合征等有明显抑郁症状,：下丘脑垂体肾上腺轴功能障碍,半数患者皮质醇分泌增加,对地塞米松不产生抑制反应,(DST,阳性,),：下丘脑垂体甲状腺轴功能障碍,15%,的患者甲状腺自身抗体增高,抗抑郁药,+T3,对部分难治性患者有效,器质性因素,MRI,：额叶和颞叶皮质散在高密度影像增多,fMRI,：左额叶和左颞叶局部血流低灌注,PET,：左扣带回前部和额叶背外侧有血流量减少,心理社会因素,Beck,认知,行为模式：,抑郁症的三种认知：,负性的自我反省,对经历事件的负性解释,对未来的负面看法,心理社会因素,Beck,认知,行为模式：,抑郁症的三种认知：,负性的自我反省,对经历事件的负性解释,对未来的负面看法,Pagkel,发现患者经历不幸事件的次数是正常对 照组的,3,倍,抑郁过程中的不良生活事件可使症状恶化,预防治疗阶段的恶性生活事件与增加疾病复燃的风险有关,缺乏社会支持直接与轻度抑郁发作有关,生活事件的影响,以往对抑郁的研究多集中于对神经系改变的研究，而从心理神经免疫学的角度来看，慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常发生的脑免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行为障碍的神经病理过程中有一定作用？越来越多的研究表明免疫系统确实在一些心理精神障碍中具有作用，抑郁症可被看作是一种心理神经免疫紊乱性 疾病。,早年的研究发现抑郁症患者的细胞免疫功能和免疫细胞数目出现改变，主要包括有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞的数目和活性以及淋巴细胞亚群数目的改变。而近年来的研究则强调了抑郁症患者的免疫激活，即免疫激活产生的细胞因子能影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与抑郁性行为改变有关的信息过程。,细胞因子在抑郁症中的作用可视为近,20,年来心理神经免疫学上最令人兴奋的新进展，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域。,（一）细胞因子概述,1,、外周细胞因子的产生,细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子。它包括白介素（,interleukin,IL,）、干扰素（,interferon,IFN,）和肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor,TNF,）等几类，根据在炎症反应中的不同作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性细胞因子直接和间接参与炎性过程，如：,IL-1,，,IL-6,，,IFN-,和,TNF-,。,而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括：,IL-4,，IL-10,，,IL-13,等。炎性细胞因子中的,TNF,，,IL-1,，,IL-6,和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子，是启动炎症反应的关键细胞因子，可以由脂多糖（,lipopolysaccharide,，,LPS,）诱导。,外周细胞因子生成的数量主要依赖免疫激活的状态。在急慢性细菌感染和组织损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单核巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，如,IL-1,，,IL-6,和,TNF-,产生和释放增加。在病毒感染的情况下，激活的,T,细胞分泌,TNFs,起主要作用。躯体应激（如感染，慢性炎症和组织损伤）和心理应激如恐惧、慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子的产生，能够导致大鼠外周血液中,IL-1,，,IL-6,等升高。,2.,外周细胞因子的脑内信号传导,多数细胞因子是相对较大的亲水性分子，因而外周产生的细胞因子一般不太容易通过血脑屏障，但是它们可以通过慢通道（体液直接通路）和快通道（神经间接通路）将信号传到中枢神经系统，与中枢自身产生的细胞因子一起影响中枢神经系统功能，发挥细胞因子的中枢效应,慢通道：血液中的细胞因子可从血脑屏障的某些缺失位点如脉络从、室周器官和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下细胞因子本身能够损坏血脑屏障的完整性，导致各种炎性细胞和细胞因子进入脑内。除了被动扩散，血液中的细胞因子进入脑内的另一种可能机制是由特定的载体蛋白将细胞因子主动转运到脑内。已经发现,IL-1,，,IL-1,，,IL-6,和,TNF-,的转运机制，进入脑实质的外周细胞因子与脑内各种细胞表面的细胞因子受体结合发挥作用。,另外，血液内的细胞因子也可以与血管内皮细胞的受体结合，导致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信号传入中枢神经系统。,快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入孤束核，将信号传入大脑,8,。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体，但在其周围的副神经节上发现密集的,IL-1,结合位点，这些副神经节与迷走神经纤维有突触联系，推测副神经节可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经。研究表明外周注射,LPS,可以激活脑内迷走神经的初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核等，而隔膜下切除迷走神经可削弱这些脑区的即可早基因的表达。直接刺激迷走神经末端持续,2,小时后，迷走神经的传入冲动导致下丘脑和海马区,IL-1,和,IL-1 mRNA,的表达。,3、细胞因子与抑郁障碍的关系,第一篇关于细胞因子诱导病态行为的报告是由,Aubert,等人于,1995,年,Brain,Behavior,andImmunity,杂志上发表的。,Yirmiya,是第一个将病态行为与抑郁进行类比的生理心理学家，他用实验证明了那些被细胞因子作用过的大鼠，对糖精水的奖励不再感兴趣；而其中一些可通过慢性给予抗抑郁药物进行预防。这样，细胞因子诱导的病态行为的概念渐渐融合到精神健康领域，病态行为开始被表述为抑郁行为,Maes,是第一个提出抑郁病人的免疫状态与急性病反应相似的心理学家，并且倡导了“抑郁症的巨噬细胞理论”,。根据这一理论，在急性病反应中前炎性细胞因子作用于大脑，引起抑郁。,1999,年,Maes,又提出了“抑郁症的炎性应答系统模型（,inflammatory response model ofdepression,），认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种行为、神经内分泌和神经生化改变。这种假说也被表述为“抑郁症的细胞因子假说”,。此后该假说被研究者们从多方面反复论证,。,4,、细胞因子与抑郁症关联的动物研究,脂多糖（,LPS,）能有效地刺激前炎性细胞因子（,IL-1,、,IL-6,、,TNF,及,IFN,）的产生和分泌，,LPS,免疫激活模型是重要的动物研究模型。给大鼠施用,LPS,可减少大鼠获取糖精溶液的频率，反映快感丧失，这是抑郁的基本症状。,IL-1,和,LPS,也引起动物体温升高、活动减少、食欲减退、痛觉过敏、探究环境的兴趣下降、性驱力减弱等，类似人类抑郁症的表现。,实验还发现，抗抑郁药治疗大鼠,35,周可阻止,LPS,对大鼠快感丧失的诱导作用。如,Shen,等使用,NE,选择性再摄取抑制剂去甲丙咪嗪获得这种效果；,Yirmiya,等使用,5-HT,选择性再摄取抑制剂氟西汀也获得了类似结果,19Castanon,等的研究提示抗抑郁药可影响,LPS,对,IL-1,生成的诱导。,为了排除病态行为是否由于注射前炎性细胞因子引起动物的患病不适症状而非抑郁的可能性，一些研究者使用细胞因子基因敲除或其受体基因敲除再回交繁殖技术，培育出细胞因子缺失或其基因毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。,3OH-KYN,可能导致活性氧（,reactive oxygen species,ROS,）过量产生和单胺氧化酶（,MAO,）活性增加，导致,5-HT,的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用,5-HT,的降低而导致抑郁障碍。并且，,ROS,过量表达使突触膜黏性改变而影响,5-HT,受体的功能和密度。此外，细胞因子还可能通过改变突触后,5-HT1A,及,5-HT2A,受体的数目或敏感性而影响,5-HT,转运。通过作用于,5-HT,转运体（,5-HTT,）影响,5-HT,再摄取。,5,、细胞因子与抑郁症关联的临床观察,临床发现，抑郁在免疫激活性疾病如多发性硬,化、过敏性疾病、中风及风湿性关节炎这类非感染,性慢性免疫激活性疾病中较为常见。有抑郁症状,的癌症病人的血浆,IL-6,浓度显著高于无抑郁症状的,癌症病人及健康对照。其血浆中增高的细胞因子,浓度与抑郁症的特定症状有关联：伴有显著的疲劳,的癌症病人的炎性标记物的浓度增高。细胞因子,浓度可预测晚年性抑郁症状。,重性抑郁症存在明显的免疫激活和细胞因子增高的现象。有人连续报道抑郁症病人血浆中,IL-1,、,IL-6,和,IFN,增加，重性抑郁症病人脑脊液中,IL-1,的增加与抑郁严重程度相关。重性抑郁症病人前炎性细胞因子,IL-1,等血清水平显著增高，,IL-10,血清水平显著降低，炎性与抗炎性细胞因子比率失衡。重性抑郁症病人血浆,IFN-/TGF-1,比率显著高于对照组，抗抑郁治疗后显著下降。有人研究不同类型细胞因子平衡与急性期重性抑郁症的临床表现之间的关系，发现重性抑郁症组血清,TNF,水平显著高于对照组，病人血清,IL-1,水平及,IL-1/IL-10,比率显著高于无忧郁特征的病人因而认为血清,TNF,、,IL-1,水平及,IL-1/IL-10,比率在急性期重性抑郁症中起重要作用。,6,、,细胞因子疗法与抑郁症,由于细胞因子具有抗病毒、抑制增殖、调节免疫的作用，现已被用于抗病毒、抗肿瘤、治疗自身免疫性疾病等。临床上常用,IFN-,和,IL-2,来治疗病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋病）、癌症、免疫相关疾病等。但是细胞因子除有益的治疗作用外，往往会引起神经行为症状，这多见于细胞因子治疗的,13,个月之后，表现为兴趣减退、食欲下降、情绪低、易疲劳、精神运动性迟滞、焦虑不安等，这些症状常延续到细胞因子治疗结束之后才消失，或需经抗抑郁治疗之后才缓解。用,IFN-,治疗会引起,IL-6,等细胞因子血清水平升高且与抑郁和焦虑症状显著相关，有将近,50%,的病人出现重性抑郁症。在接受,IL-2,治疗的病人中也有同样比率的病人出现抑郁症。,在细胞因子疗法所致的抑郁症病人中，有两种行为综合症，一种是心境认知综合症，其特征是具有抑郁心境、焦虑、易激惹、记忆和注意障碍等典型抑郁症状，常常发生于接受,IFN-,治疗的第,1,到第,3,个月。另一种是植物神经综合症，其特征是具有疲劳、精神运动性迟缓、厌食症状及睡眠改变，大多数病人在,IFN-,治疗的两周之内发生，且持续到治疗的后期。在对抗抑郁药的反应方面，心境认知综合症对选择性,5-HT,抑制剂帕罗西汀的预处理有很好的效应，而植物神经综合症则对抗抑郁药不敏感。这些资料提示，细胞因子对心境认知症状和植物神经症状等特定症状有不同影响。,7,、细胞因子可能的中枢作用机制,研究认为细胞因子通过影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性等导致抑郁性行为。其可能的作用机制主要有：细胞因子与脑,5-,羟色胺（,5-hydroxytryptamin,，,5-HT,）系统,5-HT,系统功能低下被认为是抑郁症发病的重要机制之一，而前炎性细胞因子在与抑郁障碍密切相关的脑区。如下丘脑，海马，杏仁核和前脑皮质的,5-HT,转化中具有重要作用。有证据显示，细胞因子可引起单胺递质减少。,Kamata,等报告脑室内注射细胞因子降低大鼠额叶皮质,5-HT,含量，中脑和纹状体内,5-HT,及其代谢产物,5-HIAA,都减少。,。,5-HT,的合成在很大程度上依赖于其前体色胺酸（,tryptophan,，,TRP,）。研究发现，,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,IFNs,等细胞因子可激活吲哚胺,2,3-,双加氧酶（,indoleamine 2,，,3-dioxygenase,，,IDO,），该酶可分解,TRP,，降低,TRP,的血浓度，使合成,5-HT,的原料减少，导致脑内,5-HT,含量下降。有报道,LPS,注入小鼠体内,24,小时后脑内,IDO,活性增加两倍，血浆,TRP,水平与,IL-6,和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性期反应蛋白正相关。此外，细胞因子激活的,IDO,还可导致,IDO,介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：,3-,羟犬尿氨酸（,3-hydroxykynurenine,3OH-KYN,）和喹啉酸，这两者都是神经毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。,3OH-KYN,可能导致活性氧（,reactive oxygen species,ROS,）过量产生和单胺氧化酶（,MAO,）活性增加，导致,5-HT,的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用,5-HT,的降低而导致抑郁障碍。并且，,ROS,过量表达使突触膜黏性改变而影响,5-HT,受体的功能和密度。此外，细胞因子还可能通过改变突触后,5-HT1A,及,5-HT2A,受体的数目或敏感性而影响,5-HT,转运。通过作用于,5-HT,转运体（,5-HTT,）影响,5-HT,再摄取。,8,、细胞因子与下丘脑垂体肾上腺轴,（,hypothalamic-pituitary-adrenal axis,，,HPA,）细胞因子对,HPA,轴的激活可能是其引起抑郁症的另一途径。前炎性细胞因子不但能强效地激活,HPA,轴，而且阻碍皮质激素对,HPA,轴的负反馈，结果造成,HPA,轴持久的活动过度。,Besedovsky,等的动物实验研究显示,IL-1,可使小鼠和大鼠,ACTH,和皮质激素升高，他们认为一个免疫调节性反馈环路存在，,IL-1,在其中充当传入信号，而皮质激素则充当传出信号。细胞因子可损害,HPA,轴的负反馈。,一些研究表明，细胞因子可阻碍皮质激素对,HPA,轴的负反馈。,Yirmiya,报告，外周给予,LPS,使地塞米松抑制大鼠肾上腺皮质激素分泌的效能下降，说明皮质激素负反馈作用的受损可能是由于细胞因子的中枢作用所致。,Pace,等对细胞因子对糖皮质激素受体功能的作用进行了综述，指出长期接触炎性细胞因子会使糖皮质激素受体（,GR,）损伤。,GR,功能损伤后出现对糖皮质激素的反应下降（皮质激素抵抗），导致炎性反应得不到抑制，引起各种疾病和行为改变。但,HPA,机制近来受到质疑，最新研究表明,IFN,引起的抑郁症状并非与皮质激素有关而是与细胞因子网络的改变有关。,9,、细胞因子与神经可塑性,除了对中枢单胺类递质和,HPA,轴的作用外，细胞因子促成抑郁还可能是通过损伤情绪中枢的神经可塑性而达到的。几种前炎性细胞因子，如,IL-1,，,TNF-,可能通过萎缩、兴奋性毒性、氧化应激影响神经元功能，也可通过激活糖皮质激素的过度分泌而对神经元产生直接伤害。特别值得重视的是，丝裂原激活的蛋白激酶（,mitogen-activated protein kinases,MAPKs,）信号通路能直接受到细胞因子的影响。,研究发,IL-,影响中枢,p38,、,ERK,和,JNK,（三条,MAPKs通路）的中枢信号作用的表达。其中,ERK,通路被认为是三条通路中功能最重要的一条。细胞因子的长时程增强作用、神经退化作用，似乎都与,JNK,和,ERK,信号通路有关。对神经元的增殖和分化起关键作用的神经营养因子能够减轻抑郁，并推测它可能借助特定的信号通路调节基因表达来调节脑的可塑性。,有研究报道，抑郁自杀病人的前额叶和海马的,pERK1/2,ERK1/2,ERK1/2 mRNA,显著降低。,Qi,等近年来也发现应激导致的抑郁与,ERK,磷酸化水平的降低有关，旁证了神经元的可塑性变化和特定的信号通路可能在抑郁病理生理机制中具有调节作用。,已有许多证据表明抑郁症涉及免疫的多方面的变化，这些变化不但促成许多躯体疾病的形成和加重，且可能是抑郁症本身的病理生理基础。其中细胞因子在抑郁症中的作用受到了特别的关注，并积累了越来越多的资料，但细胞因子在调节抑郁症中的确切角色仍需进一步确认，这将继续是今后重要的研究方。另一方面，基于许多资料已证明免疫过程，特别是细胞因子在抑郁症病理生理中的潜在作用，以心理神经免疫学手段探求预防和治疗抑郁症的方法也将成为可能。目前新的以细胞因子为靶点的治疗方案正在考虑中。,