医学遗传学8章群体课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,学习要求,掌握：,群体、基因频率、基因型频率,遗传平衡、基因库、选择系数,遗传漂变、适合度、遗传负荷、,熟悉,：,近婚系数的计算方法。,基因频率,与,基因型频率的转换。,了解：,影响群体遗传平衡的各种因素。,第八章 群体遗传学,群体,(,种群,)-,同一区域内生活，相互婚配产生正常,能育后代的个体集群,(,孟德尔群体,),。,研究群体的遗传结构及基因变化规律的学科,称,群体,遗传学,。,主要是应用数学原理,(,概率,),和方法研究群体的,基因,和,基因型频率,、探讨基因,突变、选择、迁移,等因素对,基因,和基因型频率,的影响和变化的规律。,探讨遗传病和致病基因在群体的分布和发生、发展,规律的学科,称,医学群体遗传学,(,遗传流行病学,),。,第一节 群体的遗传平衡,一个群体具有的全部遗传信息或基因,称,基因库,。,群体的遗传组成就是基因库中的,基因,和,基因型,的,种类,和,频率,的组成。,一、基因频率和基因型频率,1,、基因频率,群体中某一基因占所有等位基因总量的比率。,如；群体的等位基因,Aa;,总和是,A+a=1,A,或,a,各自所占的比率,就是,A,、,a,的,基因频率,。,2,、,基因型频率,群体某,基因型,个体占该群体各基因型总数的,比率,。,设；一对等位基因,A,、,a,，大群体内随机婚配，有,三种,基因型,；,AA,、,Aa,、,aa,。,设；,1000,人，,AA,=,300,、,Aa,=,500,、,aa,=,200,。,求,AA,/,Aa,/,aa,各基因型的频率,？,基因型频率,:,AA,=,300,/,1000,=,0.3,Aa,=,500,/,1000,=,0.5,aa,=,200,/,1000,=,0.2,基因频率,:,设；,A,=,p,，,a,=,q,；,p,+,q,=,1,。,则,(p,+,q),2,=,p,2,+,2pq,+,q,2,=,1,基因型频率,：,AA,=,p,2,；,Aa,=,2pq,；,aa,=,q,2,因,p,+,q,=,1,基因频率：,A,=,p,2,+,1/2(,2pq,),a,=,q,2,+,1/2(,2pq,),3,、基因型频率和基因频率的换算关系,基因型频率,可从群体的,表型,调查中获得；,基因频率,可通过与,基因型频率换算,得出。,基因型 血型(,表型,),基因型频率,-,L,M,L,M,M,355,/,1000,=,0.355,L,M,L,M,=,0.355,-,L,M,L,N,MN,480,/,1000,=,0.480,L,M,L,N,=,0.480,-,L,N,L,N,N,165,/,1000,=,0.165,L,N,L,N,=,0.165,-,0.355,+,0.480,+,0.165,=,1,例,MN,血型,(,L,M,、,L,N,共显性,),；,M,=,L,M,L,M,、,N,=,L,N,L,N,、,MN,=,L,M,L,N,-,设；调查,1000,人,M,=,355,人,、,N,=,165,人,、,MN,=,480,人,依,基因频率,和,基因型频率,关系换算出,基因频率,：,L,M,频率,=,0.355,+,1/2,0.480,=,0.595,L,N,频率,=,0.165,+,1/2,0.480,=,0.405,遗传平衡,群体，知道,基因型频率，,可依,遗传平衡定,理,计算,基因频率,，亦可据,基因频率,推出,基因型频率,。,例；,PKU(AR),群体,发病率,0.0001(aa,0.0001,=,q,2,),求,a,(,q,),和,杂合子,Aa,(,2pq,),频率。,已知；,aa,(q,2,),=,0.0001,；,a,=,0.0001,=,0.01,A,+,a,=,1,；,A,=,1,-,0.01,=,0.99,已知；,AA,:,2Aa,:,aa,=,p,2,+,2pq,+,q,2,Aa,=,2,0.99,0.01,=,0.02,=,1/50,50,人中有一个携带者,(,Aa,),。,设；一对基因,A,和,a,；,亲代基因,A,=,p,，,a,=,q,；,在平衡群体中；,(p,+,q),2,=,p,2,+,2pq,+,q,2,=,1,亲代,基因型频率,；,AAp,2,；,Aa,=,2,pq,，,aa,=,q,2,在随机婚配的大群体，后代各,基因型,比例应为,；,子代,基因型频率,符合,AA,:,Aa,:,aa,=,p,2,+,2pq,+,q,2,=,1,；,则是,遗传平衡群体,。,遗传平衡公式,：,p,2,+,2pq,+,q,2,=,1,A,(,p,),a,(,q,),A,(,p,),AA,=,p,2,Aa,=,Pq,a,(,q,),aA,=,pq,aa,=,q,2,精子,卵子,子代,基因型频率,、,基因频率,：,AA(,0.49,),+,2Aa(,0.42,),+,aa(,0.09,)=,p,2,:,2pq,:,q,2,=,1,A,=,0.49,+,1/2(0.42,),=,0.70,a,=,0.09,+,1/2(0.42),=,0.30,亲代：,AA,:,Aa,:,aa,=,60,:,20,:,20,男,A a,女,0.7 0.3,A,0.7,AA,0.49,Aa,0.21,a,0.3,Aa,0.21,aa,0.09,按,Hard-Weinbeng,原则，随机婚配时，子代,A,和,a,基因频率,应保持不变，仍是,A,=,0.7,；,a,=,0.3,。,例；检测,4080,名汉族大学生,PTC,尝味能力,(,半显性,),，,结果,(,实际值,),：,TT,=,1180,、,Tt,=,2053,、,tt,=,847,是否为平衡群体与,理论值,进行比较。,【,书,101,】,求,基因型频率：,设,TT,=,D,=,1180,/,4080,=,0.2892,Tt,=,H,=,2053,/,4080,=,0.5032,tt,=,R,=,847,/,4080,=,0.2076,算,基因频率：,T,=,P,=,D,+,1/2,H,=,0.2892,+,1/2,0.5032,=,0.5408,t,=,q,=,R,+,1/2,H,=,0.2076,+,1/2,0.5032,=,0.4592,基因频率,实际值,调查总人数,=,基因型,频率,理论值,TT,=,P,2,=,0.5408,2,4080,=,1193.26,Tt,=,2pq,=,2,0.5408,0.4592,4080,=,2026.42,tt,=,q,2,=,0.4592,2,4080,=,860.33,实际值,与,理论值,不完全一致时，不能就判定,实际,与,理论预期,不符,(,不平衡,),，需,吻合度检验,再作判断。,吻合度检验：,用统计学方法检验,实际值,与,理论值,是,否吻合；依,统计学规定：,差异率：,P,5%,；,差异显著,P,5%,；,差异不显著,，,符合假设。,PTC,尝味,2,检验,(,书,P101),基因型,TT Tt tt,总计,实际值,(,o,)1180 2053 847 4080,理论值,(,e,)1193.26 2026.42 860.33 4080,(,o,-,e,),2,/,e,0.147 0.349 0.206,0.702,自由度,n=,1,；,2,=,0.72,；,查表,(,p102,),1.32,0.72,0.45,P,在,0.25,0.50,之间，,P,0.05,，,差异不显著,。,根据,2,值查出偏差出现的概率大小，判断偏差性质。,计算公式,：,2,=,(,o,-,e,),2,e,o,=,实际值；,e,=,理论值；,=,比值的总和,(,二,),基因频率的计算,1,、,常染色体基因频率计算,（1）,共显性基因频率计算,(,MN,血型,）,总人数,M,型,MN,型,N,型,1788人,397 861 530,已知表型,M,-,MM,MN,-,MN,N,-,NN,求,M,和,N,的频率：,M,=,(397,2,+,861),/,(1788,2),=,0.4628,N,=,(530,2,+,861),/,(1788,2),=,0.5372,（,2,）,常显,基因频率计算,AD,病，,AA,/,Aa,患病，患者,基因型频率,是,p,2,和,2pq,正常人,基因型频率,是,q,2,。但,AA,/,Aa,表型,无法区别，,需利用遗传平衡公式计算。,如家族性结肠息肉,(,AD,),发病率是,1/1000,求致病,基因,P(,A,),的频率？,P(,A,),=,p,2,+,2pq,=,0.001,2,+,1/20.0001,=,0.000001,+,0.00005,=,0.00005,；,因,P,+,q=1,q(,a,),=,1,-,0.00005,0.99995,在遗传平衡的基础上，可推出以下结论：,罕见的,AR,病：,q,值很小，,p=1-q,1,；,2pq,2q,即,杂合子,(,Aa,),频率,约是,致病基因频率,的,2,倍。,常见的,AR,病：,q,很小，,P,1,，故,携带者,(,Aa,),与,患者,的比例为,2pq/q,2,致病基因,(,q,),的频率越低,该比值,越大，,致病基因,(,a,),几乎都在,携带者,(,Aa,),中。,如；,尿黑酸尿症,群体,发病率,(,aa,),q,2,0.000001,；,q=0.001,；,携带者,(,Aa,),与,患者,(,aa,),之比是,2,:,0.001,。,故,携带者,检出,，对,预防,AR,患儿出生,有,重要意义,。,罕见的,AD,病,由于,P(A),值很小，纯合患者,(,AA=P,2,),频率很低，,故,P,2,可,忽略不计,，所以,杂合患者,(Aa=2Pq),占,全,部患者,的比例约为；,P,2,+2Pq,2Pq,1,即,AD,患者,几乎都是,杂合子,；所以,AD,病,的,发病率,可以看成,杂合子,的,频率,。,2Pq,2P,;,则,P,1/2Pq,2P,1/2,发病率。,表型、基因型、基因频率的关系,设,:,A,B,AB,O,为,A,、,B,、,AB,、,O,四种,表型频率,。,即,;,A,=,p,2,+,2P,r,B,=,q,2,+,2,qr,AB,=,2,pq,O,=,r,2,表型 基因型 基因频率,A,I,A,I,A,p,2,I,A,i,2pr,B,I,B,I,B,q,2,I,B,i,2qr,AB,I,A,I,B,2pq,O,ii,r,2,P,=,1-(q,+,r),2,=,1-,q,2,+2,qr,+r,2,=,1-,B,+,O,q,=,1-(p+r),2,=,1-,p,2,+2,pr,+r,2,=,1,-,A,+,O,r,=,0,例；,人群“,ABO,”,血型调查。,A,型,=,38.3%，,O,型,=,30.6%；,B,型,=,21.7%；,AB,型,=,9.4%,求,;,p、q,、,r,的频率,(,I,A,、I,B,、i,),。,r,=,O,p,=1-,B+O,q,=1-,A+O,i,=,r,=,30.6%,=,0.553,I,A,=,P,=1-,21.7%+30.6%,=,0.2777,I,B,=,q,=1-,38.3%+30.6%,=,0.18,已知,表型频率,，利用公式代入换算出,基因频率,：,群体中男性的,表型频率,=,男性对应的,基因频率,。,如,红绿色盲,男性,发病率,是,7%,；,其,红绿色盲,基因频率,也是,7%(,q,),。,群体中,q,频率同样是,7%,。,即,XR,遗传时，男性的,发病率,就等于群体男性的,隐性致病基因,(q),的频率。,女性的发病率等于,q,2,。,男,=,0.07,=,7%,；,女,=(,0.07,),2,0.5%,隐性致病基因,(,a,=,q,),很少，,A,=,p,1,。,患者,男,与,女,的比例为,；,q,/,q,2,1,/,q,。,故,男患者,约为,女患者,的,2,倍，群体,中,多,男患者,。,而,女携带者,(,X,A,X,a,),频率为,2,p,q,2q,，,故,女携带者,约为,男患者,的,2,倍,。,如；,红绿色盲,(,XR,),；,男性,(,X,a,Y,),发病率,为,0.07,，,女 患 者,=,q,2,=,(007),2,=,0.0049,女携带者,=,2Pq,2q,=,2,0.07,=,0.14,（,1),罕见,XR,病,（,2)XD,病,(罕见,),显性致病基因频率,(,A,=,P,),很低,可忽略,不计。,隐形正常基因的频率,a,=,q,1,群体中,男患者,与,女患者,的比例为,：,即群体中,XD,病，,女,患者,是,男,患者,的,2,倍。,(,p,2,+,2,p,q),P,1/2,(,p,+,2q),1,男女,1,、,突变率的计算,(1)AD,基因突变率的计算,选择对,显性致病基因,(,A,),不利时，,作用较大,，,AA,和,Aa,个体都被淘汰，一代后,A,在群体中消失。,新的,A,基因由,突变,补充,(,a,A,=,),。,群体突变率,(,a,A,),=,=,1/2,SH,=,突变率,S,-,选择系数,(,0,S,1,）,H,=,2Pq,=,(,A,=,P,=,1/2,H,),如；丹麦调查,，,94075,名婴儿中有,10,个,软骨发育不,全性侏儒,(,AD,),患儿，求该病,基因突变率,(a,A,=,),。,发病率,=10,/,94075=,0.0001063,;,已知；,选择系数,(,S,),=0.8,=,1/2,S,H,=,1/2,0.8,0.0001063,=,42.5,10,-6,/,基因,.,代,AD,病越严重，淘汰作用越大，,S,=1,时，全部淘汰,掉,A,，群体,恒定的发病率,全靠,突变基因,维持,。,(2)AR,基因突变率的计算,AR,时，,仅,aa,个体被,淘汰,，,aa,=,q,2,。,如；,PKU,群体发病率,1/16500,，求突变率,(,),？,已知；,aa,=,q,2,=,0.00006,S,=,0.7,，,A,a,=,计算公式,；,=,S,q,2,=,0.7,0.00006,=,42,10,-6,/,基因,.,代,二、选择,环境对个体的保留或淘汰作用,称,选择。,群体中,不同基因型,的个体对环境的,适应能,力,不同，即各自,生存力,和,生育力,不同。,因,选择,存在，不同基因型个体对后代,因基,库,的,贡献大小,则不同。,选择作用的大小用,适合度,和,选择系数,进行,定量研究。,(1),适合度,(,适应值；适合值,),某基因型个体与其它基因型个体相比，能够,生存,并将基因,传给后代,的,相对能力,。,1,、,适合度,(,f,),和选择系数,(,S,),个体,适合度,与其,生存力,和,生殖力,有关，最终由,其,生殖力,(,生殖适合度,),决定,。,生殖适合度,可用,相对生育率,衡量。,相对生育率：,生殖力最高,的,基因型,定为,1,，用,其它基因型与之比较的,相对值,。,某种基因型平均子女数与最佳基因型平,均子女数的比值,称,该基因型的,适合度,。,例：,软骨发育不全症型侏儒,(,AD,),调查,108,个,侏儒,，生,27,个后代，其,正常,同胞,457,人，生,582,个后代，求,侏儒,的,适合度,(,f,),？,f,=(27,108),/,(582457),=0.25,/,1.27,=0.196,0.20(,适合度,),几种遗传病的相对适合度,(,正常人,f=1,),性 状 相对适合度,视网膜母细胞瘤,(,杂合子,),0,软骨发育不全,(,杂合子,),0.20,血友病,A(,男性,),男,0.20,、女,0,舞蹈症,(,杂合子,),男,0.82,、女,1.25,HbS(,杂合子,),1.26,(,疟疾高发区,),神经纤维瘤,(,杂合子,),男,0.41,、女,0.75,(2),选择系数,(,淘汰系数,)在选择的作用下，降低了的适合度。,S,是测量某种基因型,不利于生存,的程度。,计算公式：,S,=,1-,f,如；,软骨发育不全患者,适 合 度：,f,=,0.20,选择系数：,S,=,1-,f,=,1-,0.20,=,0.80,正常人,留下一个后代时；,患者,仅有,0.2,个后代。,2,、,选择的效应,选择对,显性,基因的影响,设,基因,A,和,a,，,选择,对,A,不利,，群体中,AA,、,Aa,个体,则被淘汰。选择系数为,S,(,0,S,舅表婚配(,1/8,),姑表、堂兄妹婚配,(,0,),总之：近婚有害效应就是,隐性,有害基因纯合的,概率增加，,增加群体的,遗传负荷,，降低群体的,遗传素质,！,最佳基因型适合度,第三节 遗传负荷,遗传负荷,=,用群体内各个体平均携带的,有害基因,或,致死基因,的,数量来衡量,遗传负荷,的大小。平均每人携带的,有,害,或,致死基因,的数量越多，,遗传负荷,越大。,遗传负荷来源,突变负荷、分离负荷,两方面,。,最佳基因型适合度,-,群体平均适合度,在一个群体中，由于,致死基因,或,有害基因,的,存在而使群体,适合度降低,的现象。,1,、,突变负荷：,基因突变产生的有害或致死基因，使群体平均,适合度下降的效应,称,突变负荷,。,由于选择的作用，,显性致死突变,发生后，,致死,基因将随突变个体的死亡而消失，不会增高群体,的遗传负荷。,隐性致死突变,发生后，,致死基因,在群体中会以,杂合状态保留许多世代,，,增加群体的遗传负荷。,XR,突变基因在男性，与,AD,相同不增高遗传负荷。,XR,在女性中，与,AR,相同，增高遗传负荷。,据估计，我国每人平均携带,56,个有害基因，,即,为我国群体的,遗传负荷,。,2,、,分离负荷：,适合度较高的致病基因携带者,(,Aa,),因分离而产,生出纯合子,(,aa,),患者，从而降低群体适合度的现,象,称,分离负荷,。,群体的,遗传负荷,主要取决于,AR,有害基因,的频率，,个体患遗传病的威胁主要来自,Aa,个体间的婚配，因,此，对群体遗传负荷的估计，主要根据,每人平均带,有隐性有害基因数量的多少。,3,、,遗传负荷的估计方法,略,参书,P113,