中国成人急性淋巴细胞白血病诊断治疗的专家共识.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主要内容,诊断分型,预后分组,治疗,预治疗,Burkitt,白血病,/,淋巴瘤的治疗,Ph,阴性,ALL,的治疗,Ph,阳性,ALL,的治疗,:,(1),非老年,(2),老年患者,CNSL,的预防和治疗,ALL,疗效判断标准,一,.,诊断分型,采用,MICM,（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用,WHO2008,标准。,除外混合表型急性白血病。,最低应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急性淋巴细胞白血病,(ALL),患者诊断的可靠性。免疫分型应采取多参数流式细胞术。,(1),骨髓中原始,/,幼稚淋巴细胞比例,20%,才可以诊断,ALL,（,NCCN2012,）。,(2),最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组,(EGIL),标准。,急性淋巴细胞白血病的免疫学分型,(EGIL,，,1998,修改,),1,B,系,ALL(CD19,+,和,/,或,CD79a,+,和,/,或,CD22,+,，至少两个,阳性,),早期前,B-ALL(B-I),无其它,B,细胞分化抗原表达 普通型,ALL(B-II)CD10,+,前,B-ALL(B-III),胞浆,IgM,+,成熟,B-ALL(B-IV),胞浆或膜,或,+,2,T,系,ALL(,胞浆,/,膜,CD3+),早期前,T-ALLT-I)CD7,+,前,T-ALL(T-II)CD2,+,和,/,或,CD5,+,和,/,或,CD8,+,皮质,T-ALL(T-III)CD1a,+,成熟,T-ALL(T-IV),膜,CD3,+,，,CD1a,-,3,伴髓系抗原表达的,ALL(My,+,ALL),表达,1,或,2,个髓系标记，但又不满足混合表型急性白血病的诊断标准。,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病：,(1),细胞形态学,典型,BL,；变异型：浆细胞样,BL,和不典型,Burkitt/Burkitt,样。,(2),免疫表型,细胞表达轻链限制性膜,IgM,和,B,细胞相关抗原,CD19,、,CD20,、,CD22,及,CD10,、,BCL6,。,CD5,、,CD23,、,TdT,阴性，,BCL2,阴性。,(3),遗传学：,t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH,改变或较少见的,t(2;8)(p12;q24)-Ig,/MYC,或,t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig,形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。,(WHO2008,提示,),Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的预后不良因素包括：,年龄偏大,体能状况差,疾病晚期,(III,期以上,),骨髓,(,尤其是外周血出现原始细胞,),或中枢神经系统受累,乳酸脱氢酶,(LDH),增高等。,二,.,成人,ALL,的预后分组,(1),标危组,年龄,35,岁，白细胞计数,B-ALL,30,10,9,/L,、,T-ALL,100,10,9,/L,，,4,周内达,CR,。,(2),高危组,年龄,35,岁，白细胞计数,(WBC)B-ALL,30,10,9,/L,、,T-ALL,100,10,9,/L,。免疫分型为,pro-B-ALL,、早期或成熟,T-ALL,，伴,t(9;22)/BCR-ABL,或,t(4;11)/MLL1-AF4,；达,CR,时间超过,4,周。,三,.ALL,的治疗,ALL,患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。,(,一,)ALL,的预治疗,Burkitt,淋巴瘤,/,白血病,诊断后应进行预治疗，防止肿瘤溶解综合征的发生。,预治疗方案：,糖皮质激素,(,如泼尼松、地塞米松等,),口服或静脉用，连续,3,5,天。可以和环磷酰胺（,CTX,）联合应用,(200mg/m,2,/d,，静脉滴注，连续,3,5,天,),。,确诊急性淋巴细胞白血病,(Ph,阴性或,Ph,阳性,),：,若,WBC,50,10,9,/L,，或者肝脾、淋巴结肿大明显，则使用预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。,预治疗方案：,糖皮质激素,(,如泼尼松、地塞米松等,),口服或静脉用，连续,3,5,天。可以和,CTX,联合应用200mg/m,2,/d,，静脉滴注，连续,3,5,天,),。,(,二,)Burkitt,淋巴瘤,/,白血病的治疗,诱导缓解和缓解后治疗,治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。,治疗疗程应不少于,6,个，如,MDACC,的,Hyper-CVAD,、,HD-MTX+HD-Ara-C,方案；,GMALL,方案,(A,、,B,方案,),。,鉴于,CD20,单克隆抗体,(,美罗华,),可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合,CD20,单克隆抗体治疗。,治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病,(CNSL),预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行。,考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植,(Allo-SCT),，无供体者可以考虑自体干细胞移植,(ABMT),。,(,三,),Ph,阴性急性淋巴细胞白血病,(Ph,-,-ALL),的治疗,NCCN2012,关于,Ph,-,ALL,诱导治疗意见,年青成人和青少年,(AYA),：临床试验或参考儿童方案的,多药化疗,。,(,如,GRAALL2003,、,CCG-1961,、,CALGB10403,、,PETHEMAALL-96,方案等,),VDLP,、,VDCLP,40-64,岁：临床试验或,多药化疗。,(,如,CALGB8811,、,Hyper-CVAD,、,MRC UKALLXII/ECOG2993,等),65,岁：临床试验、或,多药化疗,、或糖皮质激素。,诱导治疗,至少应予长春新碱,(VCR),或长春地辛、蒽环,/,蒽醌类药物,(,如柔红霉素,-DNR,、去甲氧柔红霉素,-IDA,、阿霉素、米托蒽醌等,),、糖皮质激素,(,如泼尼松、地塞米松等,),为基础的方案,(VDP),诱导治疗。,推荐采用,VDP,联合,CTX,和门冬酰胺酶,(L-ASP),组成的,VDCLP,方案,，,鼓励开展临床研究。,共识推荐,诱导治疗中：,(1),蒽环,/,蒽醌类药物：可以连续应用,(,连续,2-3,天；第,1,、,3,周，或仅第,1,周用药,),；也可以每周用药一次。,用药参考剂量：,DNR 30-60mg/m2/d,2-3,天、,IDA 8-12mg/m2/d,2-3,天、米托蒽醌,(Mitox)6-10mg/m2/d,2-3,天,(5mg/,支；如果为,2mg/,支，剂量调整为,6-8mg/m2/d),。,(2),单次应用,CTX,剂量较大时,(,超过,1g),可以予美司钠解救。,(3),诱导治疗第,14,天复查骨髓，根据骨髓情况调整第,3,周的治疗。诱导治疗第,28(,7),天判断疗效，未能达,CR,的患者进入挽救治疗。,诱导治疗反应,共,574,例非,Birkitt,淋巴瘤,/,白血病,ALL,患者,VD(I)CPL,为基础的诱导方案。,化疗相关死亡率为,1%,1,疗程总体,CR,率为90.1%,NR,患者中共,19,例退组，退组率为,3.2%,中国成人急淋,CALLG-2008,方案多中心研究初步结果报告,各治疗方案诱导,CR,率,CR,率,:,V,I,CLP vs V,D,CLP,51,例,411,例,预后分组后,CR,率比较,完全缓解后的巩固强化治疗：,(1),治疗分层：,达完全缓解后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行异基因干细胞移植。拟行异基因干细胞移植者、寻找供体。,(2),达到完全缓解后应尽快进入缓解后,(,巩固强化,),治疗：,最常用的方案是包括,6-8,个疗程的治疗，其中,2-4,个疗程为含大剂量,MTX,、,Ara-C,、,L-ASP,的方案，,12,个疗程再诱导方案。,在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物,(,包括糖皮质激素、长春新碱、门冬酰胺酶,),的应用。,(A),一般应含有,HD-MTX,方案：,MTX 1-3.0g/m2(B-ALL,，,T-ALL,可以用到,5g/m2),。应用,HD-MTX,时应争取进行血清,MTX,浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，解救至血清,MTX,浓度,0.1,mol/L(,至少应低于,0.25,mol/L),可停止解救。,(B),可以含有,Ara-C(,标准剂量或大剂量,),为基础的方案。,(C),可以继续应用含,L-ASP,的方案。,(D),缓解后,6,个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次。,(3),干细胞移植：,有合适供体的患者,(,尤其是高危,/,极高危患者、,MRD,持续阳性的标危组患者,),建议行异基因干细胞移植。无合适供体的高危组患者,(,尤其是,MRD,持续阴性者,),、标危组患者可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行自体干细胞移植,(ABMT),。,ABMT,后的患者应继续予一定的维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者可继续巩固强化治疗。,维持治疗,ALL,患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案：,6-,巯基嘌呤,(6-MP)60-100mg/m2,每日一次，,MTX 15-30mg/m2,每周一次。,注意：,(1)6-MP,晚上用药效果更好，可以用硫鸟嘌呤6-TG),替代,6-MP,。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能。,(2)ALL,的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。,(3),自取得完全缓解后总的治疗周期至少,2,年。,ALL,治疗推荐参考方案,中国成人急性淋巴细胞白血病协作组,(CALLG)CALLG-2008,治疗方案,CALGB8811,方案。,Richard A.Larson,，,Blood,1995,，,85(8),：,2025-2037,BFM,强化方案。,Wendy Stock,，,Blood,2008,；,112,：,1646-1654,Hyper-CVAD,方案,(MDACC),。,Hagop Kantarjian,，,Cancer,，,2004,，,101,：,2788-801,(,四,),Ph,阳性急性淋巴细胞白血病的治疗,(Ph,+,-ALL),诱导治疗：,(,一,),非老年,(,年龄,55,岁,)Ph+-ALL,的治疗,和一般,Ph,阴性,ALL,一样，建议予,VCR,或长春地辛、蒽环,/,蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案,(VDP),诱导治疗；鼓励进行临床研究。,一旦融合基因或染色体核型,/FISH,证实为,Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,则进入,Ph,-ALL,治疗序列：,(1),Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。,(4),建议于诱导化疗结束时,(,约为治疗的第,28,7,天左右,),复查骨髓和细胞遗传学,(,诊断时有异常者,),、,BCR/ABL,融合基因，判断疗效。,(5),有干细胞移植条件者，行,HLA,配型，寻找供体。,(2),自第,8,天或第,15,天开始加用酪氨酸激酶抑制剂,(,如伊马替尼等,),，伊马替尼用药剂量,400mg-600mg/,日，持续应用。,若粒细胞缺乏,(,尤其是,0.2x10,9,/L),持续时间较长,(,超过,1,周,),、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患者的风险。,(3),血像恢复后,(,白细胞,1x10,9,/L,，血小板,50 x10,9,/L),可以进行鞘内注射。,缓解后治疗,Ph/BCR-ABL,阳性,ALL,的缓解后治疗原则上参考一般,ALL,，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束,(,无条件应用伊马替尼的患者按一般,ALL,的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案,),。,有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行,Allo-SCT,；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植。,Allo-SCT,后应定期监测,BCR/ABL,融合基因表达，伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。,无供体、无条件或其他原因不能行,Allo-SCT,治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择,ABMT,，,ABMT,后的患者可予继续伊马替尼,(,无条件者用干扰素,),维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗。,CNSL,的预防治疗参考一般,ALL,患者。,维持治疗,可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素，至,CR,后,2,年,),。,不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素,),维持治疗，,300,万单位,/,次，,1,次,/,隔日,(,可以联合,VCR,、糖皮质激素,),，缓解后至少治疗,2,年。,维持治疗期间应尽量保证,3-6,个月复查一次：血常规、骨髓象染色体核型和,/,或融合基因,(BCR/ABL),。,Allo-SCT,后的,Imatinib,用药问题,(,讨论,),MDACC,：于移植后,34,天开始用药，平均用药剂量为,100mg/d,，耐受性较非移植患者差。,PETHEMA(CSTIBES02,试验,),：,imatinib 400 mg/d,。结论是移植后可以应用，但常因移植相关并发症导致减量或停药。,GMALL,在一,III,期前瞻性临床研究中比较了移植后应用,Imatinib,的情况,(,移植后,6,周内应用,),。,多因胃肠道副作用或,GVHD,减量，耐受性差；低剂量应用可能导致耐药突变。认为，根据,MRD,监测结果应用,Imatinib,较合理。,Mathisen,M.Curr Hematol Malig Rep,，,2011,老年,Ph,+,-ALL,：,可以在确诊后采用伊马替尼,+V(D)P,为基础的治疗。伊马替尼连续应用，,V(D)P,方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少,2,年。,(,五,),微小残留病,(MRD),的监测,ALL,整个治疗期间应强调,MRD,的监测：,(1),早期,诱导治疗期间,(,第,14,天,),或结束时,(,第,28,天,),；,(2),缓解后定期监测，应保证缓解后第,16,、,22,周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效MRD,的监测一般采用多参数色流式术，表达特殊融合基因者,(,如,BCR/ABL),可以结合基因表达。,(,六,),中枢神经系统白血病,(CNSL),的诊断、预防和治疗,诊断标准,目前,CNSL,尚无统一诊断标准。,1985,年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出,CNSL,下列诊断标准：,脑脊液白细胞计数,0.005,10,9,/L(5,个,/,l),，离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断,CNSL,。,CNSL,的预防、治疗,任何类型的成人,ALL,均应,强调中枢神经系统白血病的早期预防。,预防措施可以包括：,(1),鞘内化疗；,(2),放射治疗；,(3),大剂量全身化疗；,(4),多种措施联合。,鞘内化疗：,诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注,(,白细胞,110,9,/L,，血小板,5010,9,/L),。,鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤,(MTX),、阿糖胞苷,(AraC),。常用剂量为,MTX10-15mg/,次或,MTX+AraC(30-50mg/,次,)+,地塞米松三联,(,或两联,),用药。,巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病,(CNSL),的预防，主要是腰穿、鞘注,(,鞘注次数一般应达,6,次以上，高危组患者可达,12,次以上,),，鞘注频率一般不超过,2,次,/,周。,预防性头颅放疗：,18,岁以上的高危组患者或,35,岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。,预防性照射部位为单纯头颅，总剂量：,1800,2000cGy,，分次完成。,确诊,CNSL,的治疗,确诊,CNSL,的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。,MTX(10-15mg/,次,)+AraC(30-50mg/,次,)+,地塞米松三联,(,或两联,),鞘注，,2,次,/,周，直至脑脊液正常；以后每周,1,次,4-6,周。,也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗,(,头颅,+,脊髓放疗,),，头颅放疗剂量,2000,2400cGy,、脊髓放疗剂量,1800-2000cGy,，分次完成。,进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。,ALL,治疗反应的定义,(,参考,NCCN2012),完全缓解,(CR),：,(1),外周血无原始细胞，无髓外白血病；,(2),三系造血恢复，骨髓原始细胞,5%,；,(3),中性粒细胞绝对计数,(ANC),1.0 x10,9,/L,；,(4),血小板计数,100 x10,9,/L,；,(5)4,周内无复发。,CR,伴血细胞不完全恢复,(CRi),：血小板计数,100 x10,9,/L,或,ANC,1.0 x10,9,/L,。其他应满足,CR,的标准。,难治性疾病：诱导治疗结束未能取得,CR,。,疾病进展,(PD),：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加,25%,，或出现髓外疾病。,疾病复发：已取得,CR,的患者外周血或骨髓又出现原始细胞,(,比例,5%),，或出现髓外疾病。,谢 谢 大 家！,