那彦群-晚期前列腺癌的激素辅助治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,北京大学泌尿外科研究所,前列腺,癌,内分泌,治疗有,争议,的,几个问题,北京大学泌尿外科研究所,那彦群,辅助治疗,间断性内分泌治疗,雄激素最大限度阻断,根治术前新辅助治疗,雄激素,最大限度,阻断,MAB,疗法的理论基础,睾丸和肾上腺都可以产生雄激素,药物和手术去势方法都只能断绝雄激素的一个来源，即来自睾丸的雄激素，肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素,药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗（即雄激素全阻断，,MAB,）则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用,已经对,MAB,疗法进行了大量研究,，,但这种方法仍然有很多争议,MAB,的,理论基础,肾上腺雄激素,外周细胞,脂肪肌肉,血液循环,肾上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睾丸,间质细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,DAPROCA 86:,研究设计,晚期前列腺癌,(,M0,M1),随机分组,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg+,氟他胺,(,n=129),双侧,睾丸切除术,(,n=133),Iversen,et al 1993,DAPROCA 86:,总生存率,0,10,20,30,40,50,60,70,0,20,40,60,80,100,p=0.49,时间,(,月,),生存病例%,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg+,氟他胺,(,n=133),睾丸切除术(,n=129),Iversen,et al 1993,EORTC 30853,试验,:,研究设计,已转移(,M1),前列腺癌,随机分组,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg+,氟他胺,(,n=155),双侧,睾丸切除术,(,n=155),Denis et al 1998,EORTC 30853:,总生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg+,氟他胺,(,n=155),睾丸切除术(,n=155),时间,(,年,),生存病例%,Denis et al 1998,70,50,30,10,90,IPCSG:,研究设计,晚期前列腺癌,(,M0,M1),(n=586),随机分组,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg(n=293),诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg+,氟他胺,(,n=293),Tyrrell,et al 2000,IPCSG:,总生存率,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg+,氟他胺,(,n=293),诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg(n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,时间,(,年,),生存病例%,p=0.172,Tyrrell,et al 2000,30,50,70,90,10,MAB,和单纯去势治疗,的生存率荟萃分析,风险比,和 95%,可信限,0.5,1.0,2.0,MAB,好,去势疗法好,Bennett:,氟他胺,(,n=4128),Debruyne,:,尼鲁米特,(,n=1191),Klotz,:NSAA(n=5015),Caubet,:NSAA(n=2357),Caubet,:NSAA(n=1978),Caubet,:NSAA PCTCG(n=3732),PCTCG:CPA(n=1661),PCTCG:,尼鲁米特,+,氟他胺,(,n=6554),PCTCG:,氟他胺,(,n=4803),PCTCG:,尼鲁米特,(,n=1751),PCTCG:,总体,(,n=8215),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Klotz,et al,submitted2,p,0.05;*2p,0.001,PCTCG,荟萃分析,最新的荟萃分析包括27,项临床试验(,n=8275),总的趋势,证明,MAB,有提高生存率的效果,MAB,亚组分析,说明，,提高生存率,的结果与所选用的抗雄激素药物有关:,合用非类固醇抗雄激素药,氟他胺,(2,p=0.02),和尼鲁米特,死亡危险,降低8%,合用类固醇抗雄激素药,CPA,治疗，病人的,死亡危险升高13%(2,p=0.04),PCTCG 2000,MAB,结论,5年生存率提高2-3%,文献报告均为,T3,以上患者,早期患者是否需要？,激素新辅助治疗的作用,理论基础,缩小肿瘤，改善肿瘤分期：,放射治疗前应用,根治性前列腺切除术前应用,增加治愈的几率,根治性前列腺切除术前的,LHRHa,新辅助治疗,:,研究摘要,研究:,Witjes,et al 1998,Fourcade,et al 1993,Montironi,et al 1999 Bono et al 2000PROSIT,Meyer et al 1999,Aso,et al 1997,Aus et al 1998,Glodenberg,et al 1996,Klotz,et al 1997,Labrie,et al 1994,1997,Vallaincourt,1996,Soloway,et al 1995,1997,结果:,PSA,进展率无差别,肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小,临床分期改善，切缘阳性明显减少,阳性切缘明显减少,，,PSA,失败危险性降低,肿瘤缩小,被膜外浸瑞减轻，切缘阳性率降低,切缘阳性率显著降低,肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低,肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低,肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低,Labrie,et al,Urology 1994;Urology 44:2937,Labrie,et al,Urology 1997;Urology 49:5664,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,激素新辅助治疗(,NHT),可改善疾病的分期,(,联合治疗组 54%病人的肿瘤分期改善,),161,例男性在根治性前列腺切除术前用,NHT,治疗 3个月,，,或者单纯手术,手术切缘阳性率从,33.8%,降低到,7.8%,发病率和病死率均降低,需要长期随访观察对生存率的影响,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,Witjes,et al,Mol,Urol,1998;2:181185,(,psa,),无进展累计,1.0,0,单纯前列腺切除,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,10,20,30,40,50,60,70,(,psa,),术后出现进展的时间(月,),前列腺切除+激素新辅助治疗,Montironi,et al,Pathol Res Pract,1999;195:201,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,意大利,PROSIT,研究,259,例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者,手术前分别用激素新辅助治疗,(,NHT),3 个月和6个月,，,并与不用,NHT,治疗的病人相比较,NHT,治疗3个月与不用,NHT,治疗相比：,无进展的病例较多(57%,vs,36%),手术切缘阴性的比例较高(69%,vs,42%),NHT,治疗6个月的病人，上述两个指标 均高于,NHT,治疗3个月的 病人，无进展病例分别为,67%,和 36%，手术切缘阴性率分别为,92%,和42%,Vaillancourt,et al,Am J,Surg Pathol,1996;20:8693,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,激素新辅助治疗可有显著的病理学改变,:,非恶性组织增多,原位肿瘤减少,包膜浸瑞减少,手术切缘阳性率降低,肿瘤体积缩小 40%,包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少,放射治疗前的,LHRHa,新辅助治疗:研究摘要,研究:,Pilepich,et al 1995 RTOG 86-10,Shearer et al 1992,Laverdiere,et al 1997,Porter et al 1997,结果:,显著提高无病生存率,肿瘤缩小,活检阳性率显著降低,无病生存率升高,激素新辅助治疗:结论,放射治疗前,提高无病生存率,肿瘤缩小,活检阳性数减少,无总生存率资料,根治性前列腺切除术前,肿瘤缩小,肿瘤分期改善,手术切缘阳性数减少,无生存率资料,需要进一步研究,新辅助治疗存在的问题,增加手术难度，特别是腹腔镜手术,随着术后辅助治疗的开展，新辅助治疗意义受到到挑战,辅助治疗的作用,辅助治疗的理论基础,激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，,治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴结,激素辅助治疗,前列腺肿瘤,局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗:随机研究摘要,研究:,放射治疗的辅助治疗,Bolla,et al 1997,1999EORTC 22863,Pilepich,et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31,Hanks et al 2000RTOG 92-02,Granfors,et al 1998,根治性前列腺切除术的辅助治疗,Wirth et al 1997,Messing et al 1999ECOG 7887,Prayer,Galetti,et al 2000,总生存率和无病生存率显著提高,5,年无病生存率显著提高,(,Gleason,评分8-10的病人，其总生存率显著提高,),无病生存率显著提高,淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率显著提高,结果:,无病生存率显著提高,总生存率和无病生存率显著提高,无病生存率显著提高,Wirth et al:,研究设计Wirth et al 1997,根治性前列腺切除术,无治疗,(,n=144),随机分组,氟他胺,250,mg,(,每日3次,)(,n=139),Wirth et al:4,年时的,无进展生存率中期分析,无进展病例%,*,*,p=0.0029,Wirth&,Froehner,1999,ECOG 7887,试验,:,研究设计,根治性前列腺切除术,+,淋巴结,清除(,n=98),随机分组,立即采用激素治疗,(70%诺雷德 戈舍瑞林,30%,双侧,睾丸切除术),(,n=47),Messing et al 1999,病情观察到复发,(,n=51),ECOG 7887:,总生存率,HR 3.0;95%CI 1.2,7.3;p=0.02,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,时间,(,月,),生存病例%,立即采用激素治疗,(,n=47),70%,诺雷德(戈舍瑞林):30%睾丸切除术,延迟用激素治疗(,n=51),Messing et al 1999,90,70,50,30,10,Messing et al,N,Engl,J Med 1999;341:1781,平均随访 7.1年时的结果,死亡7183.0(1.2-7.3)0.02,死于前列腺癌3166.2(1.8-21.5)0.01,死于其他原因42,复发74212.2(5.1-29.1)0.001,包括,PSA,水平复发,存活4033,无复发3699.7(4.5-21.0),2,年,),可改善病人的生存预后,辅助治疗结论,对较晚期患者有意义。,早期患者是否需要？,前列腺癌的激素治疗，间歇用药还是持续用药,?,间歇治疗的理论基础,持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受,用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例,因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法,间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用,有支持激素间歇疗法的证据吗,?,Bruchovsky,et al,Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203209,Theyer,52:353 359,激素间歇疗法:两种假设的模式,Theyer,52:353 359,1.选择理论,2.适应理论,雄激素间歇抑制,A,D,C,B,雄激素抑制,雄激素抑制期,进展到雄激素不敏感,持续雄激素抑制,停止治疗,雄激素依赖性肿瘤细胞,雄激素非依赖性肿瘤细胞,Modified from,Bruchovsky,et al,Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159,LNCaP,肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清,PSA,抑制作用的比较,PSA,mRNA,300,200,100,0,0,2,4,6,8,进展,持续,间歇,去势后的时间(周),10,12,14,16,18,20,雄激素治疗,间歇,持续,正常,N1,P1,N3,P3,P5,N5,进展,进展,进展,血清,PSA(g/L),N1,P1,N3,P3,P5,N5,间歇性雄激素抑制,:,临床研究,研究病例(,n),治疗停止治疗疗程数,(,月)(月)(月),Klotz,et al 1986202-707-244,Akakura,et al 199376-92-114,Goldenberg,et al 1995576-1182,Higano,et al 1996229-1263,Tunn,199620992,Oliver et al 1997203-489-422,Theyer,et al 199723971,Grossfield,et al 199847885,Crook et al 199854895,Horwich,et al 199816682,Bruchovsky,et al 19985111104,Bruchovsky,et al 1998*110991+,Bracarda,et al 199855763,*,前瞻性研究,Bruchovsky,et al,Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205,间歇治疗方案有关的问题,治疗过程中用药与停药的最佳持续时间,重新给予激素治疗的时机问题,停止整个治疗的时机问题,重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素,:,PSA?,睾酮水平?,没有随机研究,停药后疾病可能反跳,，,引起严重的并发症,恢复性能力,谢 谢！,