6-临床试验设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LYDMMVII,*,临床试验设计,Design of Clinic Trial,我国,SARS,疫苗研究,临床试验揭秘,疫苗研制,（一）研究目的：,评价疫苗的安全性,评价疫苗免疫原性,（二）研究对象：,实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准,；,共筛选受试者,36,人，为,21,40,岁的健康成人,（三）研究方法：,随机双盲试验设计,12,名受试者接种,16SU,试验疫苗，,12,名受试者接种,32SU,试验疫苗，,12,名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔,28,天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。,（四）研究结果之一：,36,位受试者均未出现异常反应。试验组,24,人中曾有,5,人出现轻微反应,腹泻（对照组,12,人中有,2,人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显差别）；还有,1,例曾在接种后,12,小时一过性地出现了,37.4,的低热，但很快恢复正常。,（四）研究结果之二：,试验组中有,2,例在接种后的第,14,天即产生了,SARS,抗体，第,35,天已经有超过,50,的受试者出现了抗体，第,42,天血清抗体检测阳性率则达到了,100,，试验结果令人满意。,NIH分类,预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）,筛选试验,诊断试验,治疗试验,生活质量试验,11,临床科研设计,分类,分类,设计方案,病因研究,随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究,临床疗效评估,随机对照试验、自身前后对照、交叉研究,诊断试验评估,与标准诊断（金指标）相对照,预后和自然病程评估,队列研究,疾病在人群中的定量分布,横断面研究,特殊病例描述和介绍,病例报告、病例分析,13,1.1,实验,(,介入,),的概念,实验流行病学,是指将来自同一总体的研究人群,随机,分为实验组和,对照,组，,研究者对实验组施加,某种干预措施,后，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，,从而判断干预措施效果的一种,前瞻性、实验性研究方法,。,来自总体的随机抽样人群,随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性,设立对照，同分析性调查,14,1.,临床试验,clinical trial,在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与,个体分组试验,一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。,常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,临床试验,研究对象,（病人）,实验组,(,干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,16,2.1,临床实验（,Clinic Trial,）,按实验方法，运用,随机,分配的原则将试验对象（,患者,）分为试验组和对照组，给前者某种,治疗措施,，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的,治愈率、好转率、病死率,等指标，从而,评价干预措施的效果,。,目的是,评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究,。,临床随机对照试验,randomized control test,RCT,应用最广泛,18,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,暴露,疾病,干预结局,通常一次实验只解决一个问题。,不同的研究目的,新药（设备）,不同的剂量,已有药物针对新的疾病类型,与“金标准”“标准疗法”比较,两种药物或者设备的相互比较,19,20,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,干预措施：药物、疗法、手段,性质、强度和实施方法,21,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,统一、明确的,入选条件,和,排除标准,干预试验必须证实确属对人体无害,研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好,特殊人群（老弱幼孕）应排除,22,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,选择研究对象的主要原则,代表性,诊断标准,其他要点,设立对照组,23,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,研究因素的有效率和研究疾病的发生率,以往研究结果,预试验,I,型错误,(a),的概率,II,型错误,(b),的概率,单双侧检验,分组数量,=0.01,所需样本量大于,=0.05,=0.10,所需样本量大于,=0.20,单侧检验所需样本量比双侧检验少,分组数量越多所需样本量越大,临床试验设计,非连续变量,样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等,临床试验设计,连续变量样本大小的计算：,HIV,病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料,：为估计的标准差；,d,：为两组主要评价指标均值之差,26,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,观察期限：,药物预防试验,慢性病试验,结局变量：发病率、死亡率、伤残率等,相关性,特异性,客观性,真实性和可靠性,27,2.2,临床实验的设计,明确实验研究目的,确定研究因素,选择研究对象,估计样本含量,确定实验结局和观察,主要评价指标,计数指标,评价治疗措施,有效率,治愈率,病死率,生存率,复发率,评价预防措施,抗体阳性率,保护率,效果指数,发病率,感染率,计量指标,治疗措施,血压,胆固醇,预防措施,抗体几何平,均滴度,效应指标,28,有效率（,effective rate,）,效果指数,(index of effectiveness,IE),保护率,（,protective rate,，,PR,）,治疗有效例数应包括,治愈,人数和,好转,人数,29,资料的整理,30,中间结局变量,慢性非传染性疾病评价指标常用,人群知识、态度、行为的改变,行为危险因素的变化,生存质量的变化,干预投入、产出效果评价,31,美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。,在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。,由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用,中间结局的指标,来评估危险因素暴露水平是否降低。,2.3 临床试验分期,Pre-clinical studies,In vitro,(test tube),In vivo,(animal),获得初步的功效，毒性和药物动力学信息,32,2.3 临床试验分期,I,期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学，,20-30,例。,II,期：在病人中进行随机对照探索，对药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于,100,例。,33,2.3 临床试验分期,III,期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于,300,例。,IV,期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于,2000,例。,34,35,3.,临床实验的基本原则,随机化,对照,盲法,随机化的概念包括两个方面的内容：,随机抽样,，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；,随机分组,，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。,36,3.,临床实验的基本原则,随机化,对照,盲法,随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。,37,3.,临床实验的基本原则,随机化,对照,盲法,分组原则,严格的随机化分组,两组的均衡性要好,两组发现病例的方法、标准和措施应一致,研究者对两组的重视程度应一致,随机分组方法,简单随机分组,分层随机分组,整群随机分组,38,3.,临床实验的基本原则,随机化,对照,盲法,目的是为了比较。,因果性实验中的对照法则,不能预知的结局,安慰剂效应,(placebo effect),潜在的未知因素的影响,向均数回归,39,3.,临床实验的基本原则,随机化,对照,盲法,对照类型：,有效对照,/,标准疗法对照,安慰剂对照,自身对照,*,交叉对照,40,3.,临床实验的基本原则,随机化,对照,盲法,减少研究对象和研究者主观因素的影响,(,信息偏倚,),单盲,双盲,三盲,随机原则,例如：将,10,名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,编号,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,随机数字,6,1,5,4,0,7,8,3,9,2,所属组别,甲,乙,乙,甲,甲,乙,甲,乙,乙,甲,对照原则,（,1,）空白对照（,2,）实验对照（,3,）交叉对照,安慰剂对照,43,研究设计者,治疗收集分析人员,研究者,研究对象,44,单盲,(single blind),45,双盲,(double blind),46,三盲,(triple blind),47,盲法,(blinding),48,开放试验,(open trial),不可能实现盲法,外科手术,锻炼,饮食,教育,4,、实验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,处理因素,受试对象,实验效应,三要素：,1.,处理因素；,2.,受试对象；,3.,实验效应,其他因素,其他效应,处理因素,study factor,，,treatment,),例：药剂、手术方法、毒物,抓住主要处理因素,区分处理与非处理因素,处理因素必须标准化,受试对象,(study subjects),动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养,病例的选择：纳入标准、剔除标准,实验效应,(experimental effect),处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。,53,多中心临床试验,由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。,研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。,54,多中心临床试验的优点,收集病例快，试验时间短,适用面广，可信度大,集思广益，综合全体专家的智慧,55,多中心临床试验的注意事项,充分合作,经费投入大,及时交换信息,严格质量控制,统一入选和剔除受试者的标准,统一数据收集的标准,56,多中心临床试验的计划,研究方案（,Study Protocol,）,病例报告表（,Case Report Form,CRF,）,统计计划书（,Statistical Plan,）,上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制定。,57,多中心临床试验的组织,申办者,主要研究者,各中心研究者,各中心研究者,各中心研究者,生物统计学家,数据管理员,程序员,监察员,58,多中心临床试验的质量控制,方案制定和病例报告表的设计,人员培训,病人选择（知情同意、入选标准、排除标准、剔除标准、依从性、有权退出）,药品管理（定人、定点）,数据管理（真实、完整、保密）,一致性检验,59,数据管理,数据库的建立（,Epidata,、,OC,等）,审核病例报告表（疑问表）,双份录入,盲态核查（揭盲以前的核查）,数据锁定,60,统计分析,统计分析计划书,统计分析数据集,全分析集（,FAS,，,Full Analysis Set,）,符合方案集（,PPS,，,Per Protocol Set,）,安全集（,SS,，,Save Set,）,统计方法：描述性分析、推断性分析,61,统计报告,受试者入组、脱落、剔除情况分析,可比性分析：,基线分析,疗效分析：,主要指标：一个,次要指标：多个,安全性分析：,生命体征、体格检查、实验室检查、不良事件,62,5.,伦理道德问题,研究必须具有科学依据,科学性原则,公平选择研究对象,公正与公益原则,获得社区的知情同意,知情同意原则,对照组的选择和“善后”处理,较长试验期限导致“延误”问题,这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。,有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。,公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。,研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果,临床试验在中国机遇,大量的病例,低廉的费用,市场化趋势,个体化用药,政府的监管,63,大量的病例,13,亿人口中,2.5,亿人口享有医疗保险,2.5,亿人口享有部分医疗保险,8,亿人口不享有医疗保险,大部分人是“,treatment nave,”,64,大量的病例,肿瘤流行,65,发病率,（,/10,万）,数量,肺癌,67.5,877500,胃癌,M:39.2 F:19.1,378000,肝癌,M:35 F:9.7,290550,结肠癌,M:22 F:12,221000,乳腺癌,F:13.3,172000,宫颈癌,F:12.3,159900,低廉的费用,每个病人的费用不到美国的1/3,迅速的招募时间和投入生产节约大量的费用,66,市场化趋势,中国目前是世界第,7,大药品市场,到,2010,年会是第,5,大市场,到,2020,年会是第,3,大市场,药品市场规模在可预测的未来，以每年,15%,的速度递增,67,思考题：,临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？,如何理解临床试验的原则？,临床实验设计的要素？,69,Thank You,！,