肿瘤的生物学特性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤的生物学特性,增生、浸润与转移,一、肿瘤的概念：,以往概念：,（现象）机体组织细胞,物理,各种致癌、促癌因素,化学,生物学,持续异常增生,新生长物,/,新生物,无止境异常增生,（,neogrowth/neoplasm,）,失分化,功能不协调,目前,概念,：,（本质）,1.,多基因参与,，通常2个/2个以上癌/抑制基因（除Rb例外）,按一定方式组合,例如：结肠癌 脑胶质瘤 肺癌,APC P53 RAS,RAS Interferons c-myc,P53 MTS,1,erb,2,(EGFR),DCC MTS,2,Rb,EGFR P53,3P,基因改变：,缺失（等位基因杂合子、纯合子缺失）,重排,断裂,突变（误义、无义、丢失、插入、接驳）,改变结果：,原癌基因激活,抑癌基因失活,2.,多步骤发生,，一次性严重DNA损伤 细胞死亡,多次性突变 细胞转化,恶性细胞克隆,*肿瘤是一种多基因、经历多步骤突变所起的细胞克隆性,进化性疾病,3.,细胞周期失控,：许多原癌/抑制基因直接/间接参与细胞,周期调控,原癌/抑制基因突变 细胞周期失控 增生过多,凋亡过少,肿瘤形成,*肿瘤是一类细胞周期疾病,二 肿瘤细胞失控性增生,(一)细胞周期,(cell cycle),合 成 物 质 水 平,蛋白质 RNA DNA细胞间期 G,1,(DNA合成前期),(interphase)(DNA合成期),G,2,(DNA合成后期),有丝分裂期 M ,(mitosis),静止期 Go 细胞离开细胞分裂周期，处于静止状态，,(quiescence)但保持增殖能力,G,1,G,2,Go M,有丝分裂期,(mitosis),前期 染色体凝集，中心粒移向核两端，核,prophase 仁解体，核膜消失,中期 纺锤体形成，染色体排列在中间，形,metaphase 成赤道板,后期 姐妹染色体分开，移向两极,anaphase,末期 子核形成，胞质分裂,telophase,(二),细胞周期调控机理,1.细胞周期调控机制的核心,CDKs,(cyclin-dependent kinase),CDKs:一组由CDK基因所编码的蛋白激酶，细胞周期素,依赖性激酶,这组蛋白激酶的共同特性，主要是：,大小非常接近，分子量在3540KD；,40以上氨基酸相同；,主要功能均在细胞周期调控中起核心作用,人类CDK,S,已发现的主要成员有：,CDK,1,(CDC,2,),CDK,5,CDK,2,CDK,6,CDK,4,CDK,7,CDKs主要功能：,各自在细胞周期的特定时间被激活，对相应底物磷酸化，从而驱动细胞完成生长、分裂这一完整的细胞周期；,CDKs在发挥细胞周期调控作用的整个过程中，含量不变，,活性/非活性比例变化。,CDK,S,活性状态的调控：,Cyclins CKI (1)cyclin 的起伏,CAK Weel/cdc25,+,(2)CAK的磷酸化,CDKs,(3)Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化,+,(4)CKIs的抑制,(1)cyclins对CDK,S,活性的调控,cyclins是调控CDK,S,在细胞周期呈特定时间激活（时相性,激活）的关键因子，,人类cyclins（细胞周期素）主要成员有：,cyclin D1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因编码),cyclin E,cyclin A,cyclin B1,cyclins对CDK的调控机理：,cyclins水平在细胞周期呈时相性起伏,cyclins分别在细胞周期不同时相呈高峰表达：,特定的CDK被特定的cyclin结合并激活,cyclin D1.2.3/CDK2.4.5.6 它们的结合 G1期运行必要条件,cyclin E/CDK2 S 期启动,cyclin A/CDK2 G2期启动，运行,cyclin B1/CDC2(CDK1)M 期启动，运行,调节亚单位 催化亚单位,Cyclin CDK cyclin-CDK复合物,（非活性态）（活性态）,cyclin的分子结构（功能区）,细胞周期素盒*与CDK结合区域,(cyclin box),(,调节亚单位，100,aa),裂解盒 控制cyclin降解,（destruction box）,特别区间 引导CDK到特定底物/部位,*若该区突变,则调节CDK功能丧失,CDK的分子结构（功能区）,催化亚单位，300,aa,在该区内,CDK2:Thr 160(苏),CDK1:Thr 161(苏),非活化态下：活化态下：,“T”环遮盖 该处被暴露才有可能,被磷酸化而激活，,（由CAK完成）,（2）CAK对cyclin-CDK复合物中CDKThr160/161的磷酸化,CAK：cyclin-dependent kinase-activated kinase,CDK激活性蛋白激酶,结构：其分子结构是一种cyclin-CDK 复合物,调节亚单位 催化亚单位,cyclin H CDK7(MO 15),为高度保守的CDK相关蛋白激酶,机理：CAK中CDK7-thr170的磷酸化是发挥CAK激酶,活性的关键（也象其它cyclin-CDK 复合物激活,原理一样）,能激活所有cyclin-CDK,cyclin D-CDK4-thr160,cyclin H-CDK7-Thr170,cyclin D-CDK2-thr160,(CAK)cyclin E-CDK2-thr160,cyclin A-CDK2-thr160,cyclin B1-CDC2-thr161,例：pRb-E2F,pRb-,+E2F,（3）Weel/CDC25 对cyclin-CDK复合物中,CDK-thr 14/tyr15*的磷酸化/去磷酸化,Weel,CDC25,性质：一种蛋白激酶 磷酸酶家族 CDC25 A.B.C,作用：促进底物,磷酸化,使底物,去磷酸化,CDC25 A.B.C分别在G1.S.G2,发挥对CDK的调控,*CDK分子近NH4 端 CDC2Thr14(苏氨酸残端),CDK2Tyr15(酪氨酸残端),Weel/CDC25是一对作用相反的酶，通过控制,CDK,-,Thr14/tyr15的磷酸化/去磷酸化，,进一步控制CDK的活性,(4)CKIs对CDK活性的负调节（抑制）作用,CKIs细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CDK inhibitor）,由CKI基因编码的蛋白质家族,分类 P21,CIP1/WAF1,P16,INK,P27,K2P1,P15,INK4,序列同源性 40 3882,功能:与CDK2、CDK4抑制有关 与CDK4、CDK6抑制有关,机理:未确切清楚,个别情况如下：,P16,INK4,+,CDK4 P16,INK4,-CDK4,CDK4 +cyclin X,CKI cyclin-CDK cyclin-CDK-CKI,大多数情况如下：,生理性调节：TGF-P15,cAMP P16 （转录水平）cyclin-CDK,P27 (转录后水平),EGF,(Go 期)PDGF P21 （转录水平）,FGF,CKI蛋白水平变化：细胞周期时相起伏（与cyclins似）,当细胞周期在G1/S交界处，泛肽化依赖性蛋白质水解,机制 CKI降解 细胞进入S期,综上所述：细胞周期能够运行完成细胞周期，,从G1 S G2 M,最终使细胞一分为二，是依靠上述的四方面机制：,cyclins、CAK、Weel/CDC25、CKI调控处于不同,时期的CDKs的活性状态而实施的,其中CDKs的激活,是整个事件的关键。然而，细胞能否进入细胞周期,的运行，运行过程是否忠实无误，则还有赖于细胞,周期的驱动和监控两方面。,2细胞周期的驱动机制（R点的通过）目的:启动G1 S,(Restriction point),综上所见：pRb为主要制动分子，通过pRb的磷酸化状态,控制细胞周期的启动,周期启动前：低磷酸化pRb/E2F,周期启动时：CDK4激活,pRb,+E2F,pRb失去对细胞周期的抑制,结果：细胞周期跨过R点从G1 S,E2F启动S期DNA合成、转录及相关蛋白合成,3细胞周期的监控机制（检测点的检测作用）目的：检测DNA复制的,忠实性,(check point),(1),检测点的类型：,从功能角度:,DNA损伤检测点：检测DNA损伤、修复/合成错误,时相次序检测点：确保细胞周期时相的严格次序，不重复性,从机制角度：,传感器部分：发现DNA损伤/错误，转换成信号传到下一部分；,制动部分：根据发现问题的信号制动细胞周期停顿；,检修部分：对DNA损伤/错误部分作修理；,处理部分：根据修检结果，决定细胞的归宿,检修好 继续以后的细胞周期,无法检修 凋亡,（2）DNA损伤检测的机制,G1期检测点的监控:,各种损伤因素 DNA损伤,信号,P53蛋白 P21,WAF1,结合,cyclin-CDK-p21,WAF1,物理（放射线）（转录水平调节）,化学（缺氧）,生物（病毒）,结果：抑制细胞G1 S向前运行，为DNA修复提供足够的时间。,（P21,WAF1,为细胞周期通用性抑制物 可在多个周期时相发挥作用）,G2期检测点的监控,：,DNA损伤,激活,hATM/hATR,（蛋白激酶）,chk1,（蛋白激酶）,CDC25-ser.216,（磷酸酶）,+1433蛋白,（1433）-CDC25-Ser-216CDC25失活),cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15 cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15-,结果：CDC2不能被激活，抑制细胞G2 M，而中止于G2期,（3）时相次序检测的监控,通过不同类型的cyclin呈时相性起伏，特异性地结合特,定的CDK，从而使CDK呈时相地激活，有序地推进细,胞周期时相运行；,S期和G2-M期分别有不同的促进因子 SPF（S-phase,promoting factor）和 MPF（M-phase promoting factor）,分别承担不同的功能,SPF：存在于S期，诱发G1 S期，不能使G2 S期,MPF：存在于G2-M期，诱发G2期细胞进行有丝分裂,S期启动DNA复制步骤的检测,首先：PreRC(pre-replication complex)复制前复合物组装,由ORC(origin recognition complex,起始部位识别复合物),事先结合于DNA复制的起始部位,CDC6p 到达DNA复制起始部位，催化Mcm结合到DNA,复制起始部位,Mcm,三组蛋白组合成Pre-RC,只有Pre-RC组装完成才能进行下一步,第二：S期CDK/DDK（不同的蛋白激酶）被激活后,启动,DNA复制，,同时，S、M期CDK的激活 Pre-RC再组装,上述结果：保证细胞周期按序进行S期的DNA复制，且只能一次,M期完成有丝分裂步骤的检测,主要是由APC(anaphase promoting complex 又称cyclosome，有丝分裂后,期促进复合物)承担,首先：第二：,M期CDK激活 APC激活 泛肽化途径,有丝分裂后期的抑制物降解,（识别含裂解盒蛋白）Pdslp 与姊妹染色体分离有关,cutzp,Aselp 与后期纺锤体有关,Polo/CDC5 促M期蛋白的激酶,M期cyclin,结果：姊妹染色体分离，形成两个子细胞,APC活性至G1期为止，使G1期CDK能累积,M期cyclin 水解，松解了pre-RC组装的抑制 为下一周期作准备,综上所述：细胞周期是由一系列瀑布式的CDK激活所驱动。,CDK的激活主要受cyclin、CAK、Weel/CDC25,和CKI 等方面的调控；而在细胞周期演过程中，,同时受到R点的制约和G1、G2检测点和时相次,序的监控，确保细胞周期适时运行和忠实复制，,最终能精确地完成细胞的生长与分裂。,(二)细胞周期的失控与肿瘤,由上可见细胞周期的调控是相当复杂、精密的，一旦涉及细胞周期启动、运行及监控过程的的任何改变，即使是很微小的改变，都是可能引起细胞周期的紊乱，包括：,遗传物质DNA合成的改变（质方面）,细胞周期不受控的运行（量方面）,这些改变的逐步积累，最终导致肿瘤的形成，并赋予肿瘤细胞失控性增生的特性。,3与细胞周期监控有关基因/蛋白异常与肿瘤,P53,基因突变,50以上人类肿瘤,皮肤病、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌,基因缺失,肺癌、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胆囊癌、,鼻咽癌,蛋白灭活,宫颈癌、外阴癌、腮腺、鼻咽癌,（病毒蛋白结合）,三、肿瘤的浸润,（一）肿瘤浸润的概念,肿瘤细胞及代谢产物,侵入、破坏,（宿主）周围正常组织，并在该处增生,浸润是恶性肿瘤的生物学行为之一，是转移的前奏；,浸润是肿瘤细胞与宿主之间相互作用的结果。,（二）肿瘤浸润的过程,主要包括：粘连 降解 移动 增生,1.,粘连：,（以癌为例）癌细胞突破基底膜前，首先要粘,附于基底膜上。,影响细胞粘连的因素 癌细胞本身的生物学特性,基质成分的介导,细胞外基质,种类,基底膜 基板：,致密的胶原蛋白（IV）及基质,（extra cell matrix）网板：,网状纤维及基质,间隙基质,成分,胶原蛋白（已知14型）：,I、II、III型为间隙,（collagen）,基质,IV型为基底膜,糖蛋白：,包括,Laminin,（LN，层连蛋白）*,（glycoprotein）,Fibronectin,（FN，纤维连接蛋白）,*Laminin是基底膜主要的非胶原成分，介导上皮细胞（包括,癌细胞）与细胞外基质（ECM）的粘连。,*研究显示浸润性癌巢前缘细胞（恶性度高）Laminin-5阳性，,提示表达Laminin（受体）的肿瘤细胞较易粘附于ECM上。,蛋白多糖：硫酸软骨素,（proteoglycan）透明质酸,弹性蛋白（elastin）,来源,：宿主基质：宿主间质细胞/上皮细胞产生,肿瘤基质：肿瘤细胞分泌,肿瘤细胞产生细胞因子刺激,宿主间质细胞产生,2.酶降解,：癌细胞粘连于基底膜后，产生IV型胶原酶等,基底膜分解、呈节段性缺失，利于癌细胞,穿过。,*研究显示高转移性倾向的肿瘤细胞可分泌溶IV型,胶原的金属蛋白酶（metalloproteinase）。,移动,：基底膜被酶破坏后，癌细胞通过自身运动,（移动、阿米巴运动）穿过基底膜，进入,周围组织间隙中。,4.基质内增生,：进入组织间隙后，借助下列因素：,宿主间质营养、支持、信息，,自身不断分泌各种产物，,恶性肿瘤细胞的失控性增生特性，结果：肿瘤细胞与宿主间质之间形成亲密,关系，并且形成肿瘤浸润灶或侵袭,局部脉管，体腔面，为肿瘤转移打,下基础。,（三）肿瘤浸润的途径,1.组织浸润(直接蔓延或播散),2.淋巴管渗透,3.血管渗透,4.浆膜/粘膜面蔓延,（,四）肿瘤浸润的机理,包括了多种因素 肿瘤本身生物学特性,周围间质作用,机体的免疫状况,1.,肿瘤细胞的增生与运动,（1）,肿瘤细胞的增生，是浸润的前提。,不断增生 肿瘤组织内压力上升 利于向外扩散,（2）肿瘤细胞的运动，利于肿瘤细胞的扩散。,*有研究认为肿瘤细胞的移动能力与某些癌基因表达有关，,ras基因表达高，肿瘤细胞浸润能力强，,E-cadherin表达减少/缺乏，肿瘤细胞具更强的浸润与转移,能力。,2.,肿瘤细胞结构的改变,（1）肿瘤细胞表面微绒毛、突足增多 细胞间接触、,粘附力下降,（2）肿瘤细胞膜表面糖蛋白的糖基化 糖蛋白分子增大、,糖链分支增加 ConA（刀豆素A）的甘露糖特异性,结合位点减少 细胞识别、联系、粘着力下降,（3）肿瘤细胞表面电荷增加，Ca,+,结合力下降，细胞间桥粒,发育不全,细胞间排斥，粘附力下降,（4）肿瘤细胞胞浆内 E-cadherin减少/缺乏（基因突变引起）,细胞骨架结构改变,细胞间连接减弱,3.,肿瘤细胞产生的各种物质,（1）肿瘤细胞产生多种分解酶，分解ECM，包括：,尿激酶型纤溶酶、组织型纤溶酶、组织蛋白酶、,透明质酸酶IV型胶原酶、基质溶解酶、肝素,酶、凝血酶等,（2）肿瘤细胞产生多肽、乳酸等代谢物，溶解小血管,基底膜或活化胶原酶。,（3）,瘤细胞产生纤溶酶激活因子（PA，plasminogen,activator）,在肿瘤浸润、转移方面，以u-PA作用较大。,u-PA,u-纤溶酶原 u-纤溶酶,*研究显示肺癌、乳腺癌的u-PAmRNA增加与肿瘤,细胞浸润，淋巴结转移明显相关。,（4）,肿瘤细胞产生自泌运动因子（AFM）,AFM增加结合肿瘤细胞上的相应受体,刺激,肿瘤细胞运动,4.,间质对肿瘤浸润的作用,（1）间质细胞（TAM、TAF）产生多种生长因子/细胞因子,EGF、PDGF、IGF、HGF、,促进肿瘤细胞生长、运动,TGF IL-1、IL-3、IL-6、INF,VEGF、FGF、PDGF 刺激血管内皮细胞增生、,血管形成,（2）,基质的一些成分利于肿瘤细胞粘附,如 Laminin 等（详见下述的粘附分子）。,5,.机体免疫状态,：,肿瘤免疫涉及肿瘤细胞的免疫原性及宿主免疫系统对其,识别和杀灭。机体免疫监视杀伤系统主要包括：,（1）,抗体依赖细胞毒细胞（ADCC）,（2）,NK细胞 机体免疫监视第一道防线、监视和控制,肿瘤发生和转移。,*小鼠试验，大量环磷酰胺 NK细胞被清除 移植,瘤迅速转,（3）LAK细胞 (lymphokine-activated killer cells),（4）,巨噬细胞 认为对肺癌有较强的杀伤作用,局部浸润,的巨噬细胞抗肿瘤转移有重要意义。,（5）,DC 提呈抗原，激活T细胞。,（6）,T细胞 种类和功能复杂。,Ts细胞 有特异免疫抑制作用、能促肿瘤生长/转移。,Th细胞 增强杀伤性TC的作用。,CT细胞（细胞毒性TC）对肿瘤细胞有抑制和,杀伤作用。,（5）,TIL细胞 被认为是针对肿瘤免疫的淋巴细胞。,*已有较多研究显示T细胞亚群比例正常，维持正态平,衡，才能保持免疫状态，很多肿瘤患者往往出现比例,异常。,（7）,TIL细胞 被认为是针对肿瘤免疫的淋巴细胞。,（8）,TIM细胞 被认为是针对肿瘤免疫的巨噬细胞。,四、肿瘤的转移,（,一）肿瘤转移的概念,肿瘤细胞脱离原发部位,各种转移渠道,不连续的靶器官/组织继续生长,形成与原发瘤性质相同的肿瘤,（二）肿瘤转移的过程,主要包括：脱离 运转 再生长,1.,脱离,：肿瘤细胞脱离原发瘤，浸润在周围间质中,2.,运转,：与局部毛细血管/淋巴管内皮细胞密切接触,穿透管壁/腔道，进入毛细血管/淋巴管继续生存,运送到靶器官/组织，再穿出毛细血管/淋巴管,3.,再生长,：在靶器官/组织继续生长，形成新的继发瘤,（三）肿瘤转移的途径,1.,淋巴道转移：,多见于癌。,2.,血道转移,：多见于肉瘤，晚期癌。,3.,种植性转移,：多见于有腔的器官/近体腔面的肿瘤，,先种植于浆/粘膜面，再经淋巴道/血道转移到远处。四）,淋巴道/血道转移的方式,1.,淋巴道,：瀑布式（近 远）,跳跃式,逆行式（乳糜池/胸导管受阻 锁上/颈,淋巴结）,交叉式（乳腺）,2.,血道,：顺行式（胃肠 门V 肝）,逆行式（胸腔压力上升,侧支,椎V 颅脑）,交叉式（主见于房室间隔缺损者）,（五）肿瘤转移的器官选择性,肿瘤转移的靶器官有一定选择性，非解剖学/血流力学,所能解释。,1.,肿瘤转移的靶器官选择,原发肿瘤 转移的靶器官,乳腺癌 骨、脑、肾上腺、肺、肝,肺小细胞癌 骨、脑、肝、胰,肺鳞癌 肝、骨,肺腺癌 脑、骨、肝,原发肿瘤 转移的靶器官,胃肠道癌 肝、肺,甲状腺癌 骨,肾癌 骨、肝、肺、脑,前列腺癌 骨,肝癌 骨,膀胱癌 脑,皮肤黑色素瘤 肺、脑、肾上腺,神经母细胞瘤 肝、骨、肾上腺,2.,靶器官转移瘤的特点,（1）,肝转移瘤 多发而分散；,（以胃肠原发瘤多）体积大，中央常坏死出血，近表,面具脐凹，甚至大出血；,多不影响肝功（晚期除外）。,（2）肺脏转移瘤 常双侧性、多发性；,（以乳腺、肠胃原 多分布于周边/全肺；,发瘤多）肿瘤大小较一致、球状、粟粒状；,常伴胸积液、粘连。,（3）骨转移瘤 多见于短骨（椎骨、肋骨）、扁,（以乳腺、肺、前列 骨（盆骨、肩胛骨、颅骨），若,腺等原发瘤多）长骨（肱/股骨）以骨髓质多见；,常破坏骨质 病理性骨折,常引起剧痛；,多发性骨转移 贫血/血细胞刺,激性增加。,（4）脑转移瘤 多发性；,（50%来自肺癌）引起明显占位性病变的症状,（颅内高压、头痛、功能障碍）。,（5）肾转移瘤 双侧性、多发性；,（以乳腺、肺等 体积小、难发现，不影响肾功能。,原发瘤多）,3.,肿瘤转移靶器官选择的影响因素,（1）原发瘤细胞的生物学特性：赋予肿瘤不同的转移潜能。,通常：分化差、恶性度高、生长快、病程晚 易转移,例：肺、肝、乳腺、鼻咽、胃肠、宫颈等癌，骨肉瘤，,黑色素瘤。,特殊：局部浸润、破坏，少转移，,例：基底细胞癌、软骨肉瘤、恶性胶质瘤；,分化较好、生长较慢，但早发生转移，,例：甲状腺滤泡性腺癌，黑色素瘤。,（2）,靶器官微环境对转移瘤的特殊亲和力,可能靶器官局部状况与原发部位环境较一致，,有特殊的趋化物质吸引,（3）靶器官局部免疫状况,局部监控不足利于转移瘤的生长,五、肿瘤转移的分子生物学机理,肿瘤转移是癌/抑癌基因参与调控的复杂过程，是肿瘤,发生和发展的继续，通过一系列转移相关基因的异常表达，,调控着转移的整个过程。,整个过程所涉及的因素是多方面的，包括：,肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力；,肿瘤细胞产生局部血凝因子,血管生成的能力,分泌代谢功能；,肿瘤细胞与宿主、肿瘤实质细胞与间质细胞之间关系等问题。,（一）基因调控与肿瘤转移,目前研究已显示10,+,种癌基因可诱发/促进癌细胞转移,Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Fms、Ser、Fos、p53（M型）、erb-2,Ras基因：活化后可使多种细胞产生肿瘤，同时伴诱发,转移潜能。,包括N-、K-、H-Ras，以密码子12、13、61点突变最,常见 蛋白异常/过度表达（P21,ras,）。,P21,ras,具有与G蛋白相似功能,激化,腺苷酸环化酶,第二信息通道,细胞增生、侵袭。,*研究显示晚期卵巢癌Ras基因突变，K-Ras过度表达,与淋巴结转移有关。,CD44基因：变异产物多，促进循环肿瘤细胞在靶器官定位,作用（机制可能自身信号传导），有称之为肿,瘤转移促进基因。,nm23基因：产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶）,信息传导,影,响微管、微丝等细胞骨架蛋白活动，抑制癌生,长，该基因称肿瘤转移抑制基因。人类 nm23,分H,1,和H,2,亚型。,*研究显示NSCKC胃癌有nm23-H,1,等位基因缺失，nm23-H,1,高表达与转移属性负相关。,TIMP（金属蛋白酶组织抑制剂、胶原酶抑制剂）：,抑制肿瘤的浸润（通过参与间质胶原酶代谢），,达到抑制转移，抑制血管生成。,*表达改变 肿瘤细胞侵袭和转移,（二）粘附因子与肿瘤转移,肿瘤浸润与转移过程实际上就是肿瘤细胞粘附与解粘附的,过程，所以肿瘤细胞粘附性在肿瘤浸润与转移中起极重要,作用。,1.,粘附类型：,（1）肿瘤细胞间粘附,（2）肿瘤细胞与其他类型细胞粘附,（3）肿瘤细胞与ECM粘附,2,.粘附因子的种类及作用,（1）整合素（integrins）,结构：跨膜糖蛋白家族，由、链以非共价链形成,异二聚体。,链至少有15种，链至少有9种，组成众多成员。,包括collagen、laminin、fibronection等,作用：细胞与ECM间粘附,不同源细胞的粘附,例如：Laminin介导肿瘤细胞粘附于基底膜、脉管外膜、,组织间隙基质等，有利于肿瘤细胞浸润与转移。,（2）钙粘素（cadherins）,结构：跨膜糖蛋白家族，Ca,+,依赖性，包括E-、,P-、N-三类，分布于不同的组织中。,E-类：主要在上皮组织，肿瘤细胞浸润与转移,中较重要,P-类：在胎盘组织，,N-类：在神经组织、骨骼肌。,作用：同源细胞间粘附,例如E-cadherin有抑制肿瘤细胞浸润作用，高表达,时不转移；低分化肝癌的88%有E-cadherin基,因（16q22-1）丢失；晚期肺癌E-cadherin表达,降低/异常。,（3）免疫球蛋白超级家族,（immunoglobulin superfamily Igsf）,结构：具有免疫球蛋白结构同源单位家族，70-100aa,形成-褶叠结构，两链再以二硫键交叉连,结而成，,主要成员有 MHC、ICAM、VCAM、NCAM、,CEA等。,作用：同源/异源细胞粘附,ICAM-1：帮助肿瘤细胞逃脱细胞毒性T细胞和NK细胞的,免疫监视杀伤作用。,VCAM-1：可能协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入靶器官，,增加转移的机率。,NCAM：丢失时使细胞生长失控，及高度转移倾向性。,（wilm瘤、神经胶质瘤、横纹肌瘤、SCLC等）,CEA：过度表达利于黑色素瘤，胃肠等肿瘤的浸润与,转移。,（）选择素（selectins）,结构：跨膜糖蛋白分子端为植物凝聚素样区，加上,EGF结构区组成。主要有 L-、E-、P-三类。,作用：异源性细胞间粘附。,L-类：白细胞与其它细胞粘附。,E-类：白细胞与内皮细胞、粒细胞粘附，肿瘤,细胞与内皮细胞粘附。,P-类：肿瘤细胞与血小板的粘附。,所以对肿瘤细胞进入血循环内的聚集，进入靶器官脉,管内的锚定起重要作用。,（三）血管生成和肿瘤转移,新生毛细血管形成对肿瘤增生的营养供应，以及为,肿瘤转移提供途径，所以血管生成与肿瘤转移密切,相关。,1.,血管生成过程,肿瘤周边原有毛细血管内皮基底膜溶解 内皮细胞,向前移行 前缘组织间隙基质降解 内皮细胞向前,缘增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成,新的基底膜。,以上过程是由肿瘤细胞、血管内皮细胞与微环境相互影,响的结果。,2.,血管生成的调节,调节肿瘤血管生成的活性物质主要有:,FGF：a FGF、bFGF,PDGF、VEGF,血管生成营养素,IL-1、IL-8,小分子脂类、核苷酸、维生素等。,上述物质主要由肿瘤细胞及其周边的间质细胞受到,一些信号刺激后产生,FGF：血管生成的直接诱导剂,促进表皮内皮细胞再生，血管内皮细胞分裂，并,向肿瘤组织趋化运动，形成管状结构。,VEGF：特异地结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长及,血管通透活性，协助肿瘤细胞进入脉管。,PDGF：促进多种细胞加快分裂，刺激血管内皮细胞生长，,趋化移行。,（四）纤维蛋白溶解酶及调节因子与肿瘤的转移,纤维蛋白溶解酶（溶纤酶）能降解消化大多数ECM，,并使胶原酶原 胶原酶，共同参与消化溶解ECM作,用。,对肿瘤转移过程中的肿瘤血管生成,肿瘤细胞脱落,基质浸润,入侵和逸出脉管,在靶器官内移行,改造环境中起重要作用,1.,溶纤酶激活因子,（PA）：纤维蛋白酶原,t-PA u-PA,纤维蛋白溶解酶,可促使肿瘤细胞降低ECM 促进肿瘤浸润和转移细胞分化,*t-PA在恶性黑色素瘤有高表达，血管生成,良性肿瘤无表达。细胞迁移,u-PA过度表达是恶性度的重要指标 ECM降解,组织重建,2.,PA抑制剂,：PAI-1：分布于肿瘤实质及肿瘤细胞周边组织，,灭活PA。,PAI-2：仅见于肿瘤细胞。,PAI-3：未详。,*乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、黑,色素瘤在PAI-1 高水平表达，示预后好。,乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、皮肤癌在PAI-2高水平,表达，示预后好；但结肠癌、皮肤黑色素瘤在PAI-2高水,平表达，示预后不好。,（五）机体免疫状态与肿瘤转移,（如见上述）,（六）抗肿瘤转移治疗,目前已有,基因治疗肿瘤转移抑制基因,血管生成抑制剂 抗肿瘤转移治疗,细胞粘附因子抑制剂,免疫治疗,主动非特异免疫治疗：卡介苗细胞因子（IL-2 IFN等）,主动特异免疫治疗：肿瘤疫苗（免疫原性提升）,DC疫苗,被动免疫治疗：单克隆抗体，NK LAK TIL CTL等,本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！,