吉兆宁-原发性肝癌化疗现状与进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Welcome!,原发性肝癌的化疗现状及进展,皖南医学院弋矶山医院,吉兆宁,流行病学,近二十年来，不管是在发达国家（如美国）还是发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。,Thomas MB,et al.Hepatocellular Carcinoma:The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23:2892-9.,肝癌常见四大相关因素,：,肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。,生活污水的不合理处置和饮用水的污染。饮用水源一旦被污染，可以进一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促进肝癌形成,饮用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝脏疾病。,黄曲霉毒素。,在我国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未见明显回落。,全球每年新增肝癌病例约,63,万例，其中,55%,发生在我国。,Parkin DM,et al.Global cancer statistics,2002.CA Cancer J Clin,2005;55:74-108.,中国为,原发性肝癌,高发地区,Global Cancer Statistics,2002.,CA Cancer J Clin,2005;55;74-108,2002,年全球新发病例,626,162,中国病例占,55,，约,344,000,男性高发于女性,(2.67:1),原发性肝癌治疗难点,大多合并严重,肝硬化,易发生肝内,播散,和远处,转移,术后,复发,率高,约,20,患者可获手术治疗,肝癌规范治疗关键因素,肿瘤大小和数目,肿瘤累及部位和范围,门静脉癌栓与远处转移,肝功能代偿程度及全身状况,原发性肝癌的治疗模式,肝癌的治疗模式及效果,Thomas MB,et al.Hepatocellular Carcinoma:The Need for Progress.J Clin Oncol,2005,23:2892-9.,Thomas MB,et al.Hepatocellular Carcinoma:The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23:2892-9.,肝癌的治疗模式及效果,由于中大多数是肝细胞癌（），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此，对于的规范化诊断和治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：（）美国国家综合癌症网（）的肝癌临床实践指南；（）美国肝病研究协会（）临床治疗指南；（）英国胃肠病学会（）治疗指南；（）美国外科学院（）制定的共识。,原发性肝癌规范化诊治专家共识,中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组,原发性肝癌的化学药物治疗,早在世纪年代起，系统性化疗就用于治疗。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（）、顺铂（）和丝裂霉素（）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低（一般），可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，,迄今尚无标准的化疗药物或方案。,近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于系统性化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌症的晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗（），仍不失为一种,可供选择的治疗方法,.,其,主要适应症,：,（）合并有肝外转移的晚期患者；,（）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入化疗栓塞者；,（）合并门静脉主干癌栓者。,上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确,.,原发性肝癌的药物治疗方式,单药或联合方案化疗,分子靶向药物治疗,化疗联合分子靶向药物治疗,化疗联合放疗,辅助化疗,单药方案在肝癌治疗中的应用联合方案在肝癌治疗中的应用,中晚期原发性肝癌的化疗,结果：,RR,5-17%,DCR,30-40%,OS,7.0,m,Gemcitabine,单药,Yang TS,et al.Cancer.2000,89(4):750-6.,Fuchs CS,et al.Cancer.2002,94(12):3186-91.,Kubicka S,et al.Hepatogastroenterology.2001,48(39):783-9.,剂量和用法：,1000-1200mg/m2,iv,30min,qwX3,Q4w,or iv,10mg/min,qwX3,Q4w,在多项临床研究中，采用,GEM,单药治疗中晚期肝癌,A new randomized phase II design for testing investigational drugs in hepatocellular carcinoma(HCC),该研究使用一种新的统计方法对已发表的有关,ADM,治疗肝癌的,II,期临床研究结果进行重新评估,认为,ADM,单药治疗肝癌的,RR,约为,10%,Zee BC,et al.J Clin Oncol,2004,22(14S):4205.,蒽环类单药,在多个小样本的,期临床研究中，,OXA,、,DDP,、,CPT-11,和紫杉类等单药治疗肝癌,RR 010%,，,mOS 56m,。,其他单药Yen Y,et al.Am J Clin Oncol,2008,31(4):317-22.,Boige V,et al.J Clin Oncol,2004,22(14s):4180.,Mohamed H,et al.Oncology,2006,70(2):154-8.,（,1,）含,Gemcitabine,联合方案治疗,PLC,Gemcitabine,联合蒽环类方案,Gemcitabine,联合铂类方案,其他联合方案,作者,/,时间,方案,例数,RR%,TTP,OS,Yang TS,(Ann Oncol,2002),GEM1000-1250mg/m2,d1,8;,ADM30-60mg/m2d1.q3W,34,11.8,DCR56,2.5m,4.6m,Uhm JE,(Cancer Chemother Pharmacol,2009),OXA130mg/m2,d1;,ADM60mg/m2,d1.q3W,32,15.6,3m,5.3m,Pastorelli D,(,2007 ASCO),GEM 1000mg/m2,d1,8;LPD 30mg/m2,d1.q4W,34,17.6,DCR58.8,(CR2),6.2m,8.8m,(1).Gemcitabine+,蒽环类,方案,GEM+ADM,对中晚期,HCC,有一定的疗效,但,TTP,和,OS,太短,;,GEM+,脂质体,ADM,疗效似乎更好,耐受性好。,作者,/,时间,方案,例数,RR%,TTP,OS,(,Cancer,2003,),GEMOX-1:,GEM1000/m2,d1;,OXA100mg/m2,d2.q2w,GEMOX-2:,GEM1500/m2,d1;,OXA85mg/m2,d1.q2w.,11,/10,19,DCR67,5m,10m,Louafi S(Cancer,2007),GEM1000/m2,d1;,OXA100mg/m2,d2.q2w.,32,18,DCR76,6.3m,11.5m,Li S(Hepatogastro-enterology,2007),GEM 1250mg/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q3w.,40,2.5,DCR22.5,3.5m,(5.1),Parikh PM(Trop Gastroenterol,2005),GEM 1250mg/m2,d1,8;DDP 70mg/m2,d1.q3W,30,20,DCR63,4.5m,5.3m,Chia WK(Ann Acad Med Singapore,2008),GEM1000mg/m2,d1,8;,DDP25mg/m2,d1,8.q3W,15,0,DCR20,4.5m,(2).GEM+,铂类方案,GEM+DDP,的,RR,约,15,DCR,约,60%,耐受性好,但,OS,仅,5m.,GEM+OXA,的,RR,约,18,DCR,约,70,mOS,约,1011m,耐受性好,Plt,减少是主要毒性反应。,作者,方案,例数,RR%,TTP,MOS,Shin D,Xeloda+ADM+DDP,27,26,3.7m,11.6m,Lee GY,CPT-11,DDP,10,10,-,5.2m,Qin SK,FOLFOX4,26,19.2,-,-,Zhu AX,米托蒽醌,+DDP,5-Fu,51,27,7.6m,11.6m,Boige V,Xeloda,OXA,15,20,4.1m,9.3m,Kim GP ASCO,2004,(NCCTG),GEM+DOC,25,10%,2.3m,5.3m,(3).,其他联合方案,(1)GEM,、,OXA,、脂质体,ADM,或,Xeloda,等组成,的联合方案对中晚期肝癌有一定的疗效,.,中晚期原发性肝癌的化疗,小结,(2)GEMOX,的疗效比较肯定,RR20%,DCR,65%,TTP,6m,mOS,10m.,主要毒性反应：骨髓抑制,(Plt,减少,),.,GEMOX,成为后续进行的化疗,+,分子靶向药物的,期临床试验的基础方案。,肝癌,分子靶向治疗,资料来源,:Trial Trove,ClinicalTrials.gov(NCI),Evaluate Pharma,IMS Knowledge Link,Espicom,IDdB3,BioPharm Insight,MedTrack抗血管源性靶点,抗增殖靶点,药物名称,VEGF,VEGFR,PDGFR,EGFR,Raf,mTOR,贝伐单抗,BMS-582664,西地尼布,埃罗替尼,吉非替尼,拉帕替尼,RAD001,索拉非尼,舒尼替尼,沙利度胺,TSU-68,肝癌分子靶向治疗,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物,-,索拉非尼,RAF,抑制剂,/VEGF,抑制剂,(TKI)III-,阳性,-,西奥骨化醇,维生素,D,样抗增生,III-,阴性,-,埃罗替尼,/,吉非替尼,EGFR,抑制剂,(TKI),III-,设计,-,西妥昔单抗,EGFR,抑制剂,(Ab)II-,进行中,-,拉帕替尼,EGFR/Her2,抑制剂,(TKI)II-进行中,抗血管生成药,-,贝伐单抗,VEGF,抑制剂,(Ab)II-,进行中,-,沙利度胺,抗血管生成,III-,进行中,其他分子靶向治疗,-,硼替佐米,蛋白酶体抑制剂,II-,进行中,-,诺拉曲塞,胸苷酸合酶,III-,阴性,-T138067,微管素抑制剂,III-,阴性,治疗药物 作用 研究状态,Clinical trial,Clinical trial,Clinical trial,Unresectable,or patient,declines,surgery,治疗推荐,:,NCCN,2008,分子靶向治疗,Sorafenib(,索拉非尼,),HCC,无转移,不可切除,或患者不愿手术肝功能不全,病变局限,病变广泛,不适合肝移植,存在肿瘤相关症状,无肿瘤相关症状,因健康状况,或共患病无法手术,存在肿瘤相关症状,HCC,发生转移,Sorafenib(,索拉非尼,),(Child-Pugh A,级或,B,级,),NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyHepatobiliary Cancers 2008,索拉非尼,:,进展期肝癌治疗的新标准,2007,年,10,月,30,日欧洲药品评价局,(EMEA),批准索拉非尼用于治疗,肝细胞癌,2007,年,11,月,19,日美国食品药品管理局,(FDA),批准索拉非尼用于治疗,不能手术切除的肝细胞癌,2008,年,7,月,8,日中国食品药品监督局,(SFDA),批准索拉非尼用于治疗,无法手术切除或远处转移的肝细胞癌,索拉菲尼治疗肝癌的,与,期,研究结果,索拉菲尼在,I,期临床试验中对晚期肝癌患者显示了良好的抗瘤活性,中位总体生存时间为：,9.2,个月,疾病控制率达到,46.2%,中位疾病进展时间为：,4.2,个月,在,Child-Pugh A,和,B,级患者中耐受良好,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（）和血小板源性生长因子受体（）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心,期临床研究表明，索拉非尼能够延缓的进展，明显延长晚期患者生存期。版,指南已经将索拉非尼列为晚期患者的一线治疗药物,.,所以,索拉非尼可作为晚期患者的,标准用药。,原发性肝癌的化疗联合,分子靶向治疗,GEM+Oxa+Bevacizumab,入组对象：中晚期肝癌,治疗方法：,cycle1(q2W),：,Bevacizumab 10 mg/kg on day 1.,cycle2 and beyond(q4W),：,Bevacizumab 10mg/kg d1,15,GEM 1000mg/m2(10 mg/m2/min)2,16,Oxa 85mg/m2 d2,16.,Zhu AX,et al.J Clin Oncol,2006,24(12):1898-903.,Phase II study of gemcitabine and oxaplatin in combination with,bevacizumab in patients with advanced hepatocelllular carcinoma,结果：,30,例,DCR47%(PR20%,SD27%),PFS5.3m,mOS 9.6m.,3/4,度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高,GEM+Oxa+Cetuximab,入组对象：中晚期初治肝癌,治疗方法：爱必妥,400mg/m2,d1,W1;,随后每周,250mg/m2,d1;,GEM 1000mg/m2,d1,OXA 100mg/m2,d2,q2W.,治疗直至进展或毒性无法耐受,.,结果：,入组,45,例,RR,：,CR,PR 20,SD 40,DCR60%.,TTP:4.7m;,mOS:9.5m;,1,年生存率,:40,.,Gemcitabine plus oxaliplatin(GEMOX)combined with cetuximab in,patients with progressive advanced stage hepatocellular carcinoma:,results of a multicenter phase 2 study.,Asnacios A,et al.Cancer,2008,112(12):2733-9,Xeloda+Oxa+Cetuximab,研究方法：单中心、前瞻性,期临床研究,入组对象：不可手术的晚期肝癌，未接受过药物治疗,治疗方法：爱必妥,400mg/m2,d1,随后每周,250mg/m2,Cap 850mg/m2,bid,，,d1,14,L-OHP 130mg/m2,d1,q21d.,结果：,入组,20,例,近期疗效：,PR 20,，,SD 65,TTP 4.3,月,Phase II study of oxaliplatin,capecitabine,and cetuximab in advanced hepatocellular carcinoma,ONeil BH,et al.ASCO 2008,ADM+Sorafenib,研究方法：单中心、前瞻性,期临床研究,入组对象：不可手术切除的原发性肝癌,治疗方法：索拉非尼,400mg,，,bid,，第四天开始,ADM 60mg/m2,d1,每,21,天重复,共,6,周期,停用,ADM,后继续口服索拉非尼,结果：,入组,18,例，,DCR 69,Richly H,et al Eur J Cancer 2009,Combination of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma:results from a phase I extension trial.,UFT+Sorafenib,研究方法：单中心、前瞻性,期临床研究,入组对象：不可手术或转移的原发性肝癌,治疗方法：索拉非尼,400mg,，,bid,，,UFT 125mg/m2,d1,每,21,天重复,共,6,周期,结果：,入组,24,例,PR 12.5,SD 45.8,TTP 3.7m,Phase II study of sorafenib plus tegafur/uracil(UFT)in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC),Shen Y,et al ASCO 2008,原发性肝癌的化学联合放疗,原发性肝癌的化疗联合放疗,Pilot clinical trial of localized concurrent chemoradiation therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis,入组对象：合并门静脉癌栓的原发性肝癌,治疗方法：放疗,45Gy,共,5,周。,W1,5,肝动脉灌注,5-Fu,W9,起，,5Fu+DDP,肝动脉灌注，,Q4w.,结果：,入组,40,例,PR45,(18/40),1y,生存率,24.1,OS 13.1m.,Han KH,et al.Cancer,2008;113(5):995-1003.,Kim JS,et al.Taehan Kan Hakhoe Chi.2002,8(1):71-9.,原发性肝癌的辅助化疗,Hasegawa K,et al.Hepatology,2006,44(4):891-5.,Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma:,a randomized trial.,入组对象：根治性切除术后的肝癌,治疗方法：随机分成,:,UFT,组（,300mg/day,连续服用,1y,）,观察组,结果：,经过中位随访,4.8,y,无复发生存期和,OS,均无显著性差异。,Adjuvant chemotherapy with tegafur/uracil administration after transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma.,入组对象：,TACE 3,次后,6m,内出现进展的中晚期肝癌,治疗方法：,随机分成,:,UFT,组（连续服用直至进展）,观察组,结果：,UFT,组,14,例,RR35.7,。,Ueda H,et al.Oncol Rep,2008,19(5):1355-61.,Samuel M,et al.Cochrane Database Syst Rev,2009,(1):CD001199.,Neoadjuvant and adjuvant therapy for surgical resection of hepatocellular carcinoma.,入组对象：,12,项随机对照研究结果进行,meta,分析,结果：,有,4,项研究发现辅助或新辅助化疗能够显著提高,5,年生存率；,在,9,项涉及无病生存期的研究中，有,2,项证实辅助化疗能够显著降低术后复发率和提高无病生存期；,辅助或新辅助化疗在预防,HCC,术后复发转移和提高无病生存期方面还存在争议。,原发性肝癌的中医药治疗,我国,SFDA,已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌。,但是早年的研究规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别的循证医学证据。,目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。,小 结,1.,原发性肝癌是对化疗有一定敏感性的肿瘤。对于有化疗适应症的中晚期肝癌，可进行单药或联合方案的临床研究。,2.,GEM,Xeloda,OXA,或脂质体,ADM,的二联,/,三联方案在一些临床研究已观察到一定的疗效。,3.,分子靶向药物初露锋芒,索拉非尼列为不能手术和晚期,HCC,患者的标准治疗选择之一。,4.,由手术、介入、放疗和内科等组成的多学科综合治疗模式,(MDT),可能是进一步提高肝癌治疗效果的最佳途径。,5.,化疗与放疗、化疗与分子靶向药物联合，以及辅助性化疗在肝癌治疗中的应用值得深入研究。,Thank you!,