甲亢肝损害包建东.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Graves,病和肝损害,肝损害,病例基本情况,男性，,35,岁,就诊原因：,2011,年,2,月因“发现颈部增粗,1,月，心悸多汗,2,周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数,23,次，体重无明显减轻,既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史,神清，精神可,双眼无突出,甲状腺,III,肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结节,HR 100,次,/,分,手震颤（,+,）,临床体征,甲状腺功能,FT3 12.64 pmol/L,（,2.80-7.10FT4 35.70 pmol/L,（,11.46-23.17,）,TSH 0.001 IU/ml,（,0.35-5.50,）,TRAb 20.5,（,1.75U/L,）；,TPOAb 76 U/L,（,034 IU/ML,）,血常规正常,生化检查,B,超,双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富 。甲状腺上动脉流速：左,95cm/s,、右,82cm/s,影像学检查,综上所述，患者被诊断为,Graves,甲亢,能立刻开始用药么？,Q,甲亢性肝损害的定义及发生机制,Graves,病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害,发生机制,甲状腺激素的直接毒性作用,甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良,心力衰竭及感染、休克,甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力,1.,张晓霞,.,标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-1472.,张芳,等,.,中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54,甲亢性肝损害发生率高,1268,例甲亢患者进行的分析，其中,503,例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为,39.7%,1,文献报道的甲亢性肝损害发生率为,45%-90%,2,甲亢性肝损害的发生率为,39.7%,1.,张晓霞,.,标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-1472.,张芳,等,.,中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54,甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高,张晓霞,.,标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,N=503,肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加,病程,6,个月的肝损害患者占整体肝损害的,69.0%,69.0%,31.0%,病程,6,个月,张晓霞,.,标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,病程,6,个月,甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加,张晓霞,.,标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，,以指导合理用药,肝功能,ALT 94 IU/L,（,444,）,AST 72 IU/L,（,1042,）,ALP 160 IU/L,（,40120,）,r-GT 76 IU/L,（,764,）,总胆红素,23.1,mol/L,（,3.425.1,）,间接胆红素,19.1,mol/L,（,020,）,白蛋白,39g/L,（,3255,）,患者肝功能检查,此例,Graves,甲亢患者被诊断为合并肝功能异常,为进一步排除肝脏本身疾病，,复查,HAV-,IgM,阴性；,HBV,全套：,HBSAb,(+),，余阴性；,HCV,病毒指标阴性；抗,HEV-,IgG,阴性；,HEV-,IgM,阴性,腹部,B,超提示轻度脂肪肝,Graves,甲亢诊断明确，据上述检查考虑,肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常,患者肝脏功能的进一步排查,对,Graves,甲亢合并肝功能异常的患者应,如何合理选择甲亢治疗药物？,Q,不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害,1.Malozowski S,Chiesa A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-3163,2.Aydemir S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308,PTU,以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高,1,MMI,以胆汁淤积为主,2,，主要表现为胆红素升高,PTU,肝毒性发生率显著高于,MMI,Werner MC,et al.The American Journal of the medical sciences,1989;297(4):216-219,MMI,诱导肝损伤多为轻度，而,PTU,多为重度,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,PTU,是美国,第三位,导致患者肝移植的药物,对美国器官共享网（,UNOS,）数据库中,1990-2002,年间,270,例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行,Cohort,分析,PTU,诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的,9.5%,Russo Mw,et al.Liver Transplantation,2004;10(8):1018-1023,不同年龄段，,PTU,诱发的重度肝损害发生率,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、,肝移植,、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,使用,PTU,后接受肝移植的患者中儿童占,30%,Rivkees SA,Mattison DR.,Int J Pediatr Endocrinol.2009;2009:132041,根据,OPTN,和,UNOS,数据库对,1990-2007,年中,23,例,PTU,相关肝移植受者进行分析，其中儿童占,30%,没有,MMI,相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人,PTU,相关肝移植患者中儿童占,30%,不同年龄段，,MMI,的重度肝损害发生率均低于,PTU,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,FDA,对,PTU,的安全性提出,黑框警告,！,如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。,因已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期,3,个月或仅仅在妊娠前使用。,FDA,药物不良事件报告系统,1969-2009,年间报告的重度肝损害病例数,建议,予以忌碘饮食,赛治,15mg,qd,，护肝片,4,片,tid,因患者肝酶指标升高，未超过标准值的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗,由于,PTU,可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗,康忻,5mg,qd,二周复查肝功能,+,血常规,患者治疗处方,2,周后：,肝功能水平：肝酶水平略有下降,(ALT 72 IU/L,；,AST 60 IU/L,；,ALP,152,IU/L,；,r-GT 65IU/L,；,总胆红素,19.6,mol/L,；间接胆红素,15.5,mol/L,；白蛋白,37g/L,）,1,月后：,患者自觉症状较前略好转,甲状腺功能：,FT,3,8.24pmol/L,；,FT,4,20.04pmol/L,；,TSH 0.001IU/ml,肝功能：,ALT 60 IU/L,；,AST 35 IU/L,；,AKP,150,IU/L,；,r-GT,61,IU/L,；,总胆红素,15.2,mol/L,；间接胆红素,13.4,mol/L,；白蛋白,38g/L,继续赛治,15mg,qd,，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功,剂量调整,1,月后：,甲状腺功能恢复到正常水平,肝酶水平恢复正常,赛治逐步减量、停保肝药,每,2,月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平,剂量调整,药物性肝损害如果发生，如何处理？,Q,病例,基本情况：女性，,33,岁,就诊原因：,2011,年,3,月因“怕热多汗，一月内体重下降,3kg”,于外院诊治。,T3,、,T4,、,FT3,、,FT4,均升高、,TSH,降低，肝功能、血常规正常。给予他巴唑,10mg tid+,普奈洛尔,10mg tid,。服药,3,周来我院诊治,既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史,查体,神清,眼球无外突,甲状腺,II,肿大，双侧未闻及血管音，质软，未扪及结节,HR 120,次,/,分,手震颤（,+,）,生化检查,甲状腺功能：,FT,3,9.90pmol/L,（,2.80-7.10,）,FT,4,29.25pmol/L,（,11.46-23.17,）,TSH 0.001 IU/ml,（,0.35-5.50,）,TRAb 11.2,（,1.75U/L,）,TPOAb 28 U/mL,（,0-34,）,肝功能：,ALT 138 IU/L,（,444U/L,）、,AST 94 IU/L,（,1042,）、,ALP 172 IU/L,（,40120,）、,r-GT 98 IU/L,（,764,）、总胆红素,19.6umol/L,（,3.425.1,）、间接胆红素,15.4umol/L,（,0-6.8,）,血常规正常,影像学检查,B,超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富,诊断,Graves,甲亢,药物性肝损害（他巴唑）,患者肝酶指标升高，该采取什么措施？,是否立刻停药？,Q,药物性肝损害的诊断,ATD,引起的肝损害多见于用药后,3,个月内,有文献报道，最早服药,1,天内发生，最长可在,1,年后发生,药物性肝损害,甲亢性肝损害,临床及实验室检查肝损害的证据,有,有,肝损害发生时间,用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重用药前肝功异常,停用抗甲药物后可否逆转,可,不可,是否患其他影响肝功的临床疾病,无,有，例如：导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等慢性肝损、肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎,是否同时使用其他肝毒性药物,无,可能有,药物性肝损害的诊断,（1）亚临床肝损害,病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短,其发生率高达30%,（2）显著肝损害,病人常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重,不需停药，可减少剂量继续治疗,保肝,密切观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药,ATD,致肝功能受损的治疗,（亚临床肝损害）,首诊处方,给予抗甲状腺药物等治疗，赛治,15mg,qd,+,维生素,B4 30mg,qd,+,美托洛尔,25mg,qd,+,护肝片,4,片,tid,每二周复查肝功能,+,血常规,每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量,患者肝酶指标升高在标准值,3,倍以内，为亚临床肝损害。,故先将他巴唑,10mg,tid,改为赛治,15mg,qd,，同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况,根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降,因此继续维持赛治,15mg,qd,，及口服保肝药治疗，密切观察肝功能,二周后复诊,监测肝功能：,ALT 72 IU/L AST 65 IU/L,ALP,160IU/L,总胆红素,17.6umol/L,间接胆红素,14.1umol/L,二周后复诊,监测肝功能,ALT 52 IU/L AST 35 IU/L,ALP,168 IU/L,总胆红素,13.6umol/L,间接胆红素,10.1umol/L,甲状腺功能,FT,3,6.78pmol/L,（,2.80-7.10,）,FT,4,20.05pmol/L,（,11.46-23.17,）,TSH 0.05 IU/ml,（,0.35-5.50,）,患者经过保肝治疗后肝功能恢复正常，因此继续进行抗甲状腺药物治疗，至,TSH,正常或高于正常后减量,停药,肝损害的治疗,全身支持疗法及保肝治疗,短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应,急性肝衰竭有肝移植成功者的报道,甲亢的治疗,受体阻制剂改善甲亢症状,因抗甲药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物,放射性碘或手术，以放射性碘治疗为首选,ATD,致肝功能受损的治疗,（显著性肝损害）,显著性肝损停药后多数病人肝功能恢复；少数由于停药太晚或肝损害过重，病情仍持续进展，最终死于肝衰竭,总 结,甲亢患者常伴发甲亢性肝损害，抗甲状腺药也会引起药物性肝损害，因此须在处方前评估患者的基线肝功能,甲亢性肝损害可通过抗甲药物治疗后，肝功能逐渐恢复正常,针对不同年龄段，,PTU,诱导的重度肝损害发生率均高于,MMI,，尤其是儿童,FDA,对,PTU,的安全性提出黑框警告，建议仅对妊娠甲亢和甲亢危象患者首选,PTU,使用抗甲药物后，出现亚临床肝损害时可在密切监控肝功下，降低抗甲药物剂量并加用保肝药；显著性肝损害须立即停药，并采取相应措施,谢 谢！,