chap7-发热(4h).ppt

Fever),第六章 发热,(Introduction),第一节,概述,发热的典型表现,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥,“鸡皮”,恶寒,寒战,高峰期,自觉酷热,皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,发热：由于,致热原,的作用使,调定点上移,引起,调节性,体温升高（超过0.5,0,C）。,体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。,高级中枢 视前区下丘脑前部,(POAH),次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作用,调定点学说(,Set Point,Sp ),一、正常体温的相关概念,(Concepts of,normal body temperature),人正常体温,:,腋窝,3637.4,C,舌下,36.737.7,C,直肠,36.937.9,C,部分动物正常体温,马,37.5,38.5,骡,38.0,39.0,黄牛、奶牛,37.5,39.5,羊、山羊,38.0,40.0,猪,38.0,39.5,狗,37.5,39.0,猫,38.5,39.5,禽类,40.0,42.0,POAH,T37.5,T,调定点),生理性体温,病理性体温,发热,(,Fever,),(体温,调定点),体温升高,(0.5,C,),月经前期,生理性,剧烈运动,体温升高 应激,发热,：调节性体温升高-调定点上移,病理性,过热,：非调节性体温升高-调定点未,移动，而是体温调节障碍,中枢损伤,散热减少：中暑、鱼鳞病,产热增多：甲亢,致热原,调节性体温升,高,(0.5,C,),体温调节中枢调定点上移,(,一,),发热,(,Fever),过度产热,散热障碍,体温调节中枢功能障碍,被动性,体温升,高,(0.5,C,),体温超过,调定点水平,(,二,),过热,(,Hyperthermia),过热和发热的比较,过热 发热,无致热原（体内因素,周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化或损伤,效应器障碍,调定点上移,发病,机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治,原则,(Causes and mechanisms of fever),第二节,发热的原因和机制,一、发热激活物,(Pyrogenic activator),能激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质。,(,一,),发热激活物的概念,(Concept of,pyrogenic activator),发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源（,EP,）,作用于体温调节中枢,中枢发热介质的释放,调定点上移,体温,外致热原,发热激活物,（,Ep,诱导物）,体内产物,(,二,),发热激活物的种类,微生物及其产物,(,microbes and their products),非微生物发热激活物,(,non-microbe,pyrogenic,activator),(Category of,pyrogenic activator),革兰阴性细菌与内毒素,革兰阳性细菌与外毒素,病毒,其他微生物,微生物及其产物,外生致热原,非微生物发热激活物,抗原抗体复合物,(,Ag-Ab complex),非传染性致炎刺激物,(,noninfectious inflammation-genesis irritants),致热性类固醇,(,steroid),发热,感染性,发热,由病原微生物引起,非感染性,发热,由病原微生物以外因素引起,二、内生致热原,(Endogenous pyrogen,),产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。,(,一,),内生致热原的概念,(Concept of,endogenous pyrogen),(,二,),内生致热原的种类,(Category of,endogenous pyrogen),白细胞介素-1,(,interleukin-1,IL-1),肿瘤坏死因子,(,tumor necrosis factor,TNF),干扰素,(,interferon,IFN),白细胞介素-6,(,interleukin-6,IL-6),1 白细胞介素-1（,IL-1）,产生,IL-1,的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，,星状细胞，肿瘤细胞 等,属多肽类物质，,17KD,，作用于下丘脑外侧的受体,阻断剂为水杨酸钠,不耐热、70,oC,、,30min,丧失活性,支持依据：,微电泳法：,提纯,IL-1 POAH,热敏神经元放电频率,散热,T,冷敏神经元放电频率,产热,IL-1,给鼠、兔,iv,发热,小剂量 单相热,大剂量 双相热,ET,引起的发热中，循环内也有大量,IL-1,2,肿瘤坏死因子（,TNF）,多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生,IL-1,，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、70,0C,、,30min,丧失活性,。,支持依据：,TNF,iv,发热，可被,布洛芬阻断,一般剂量 单相热,大剂量 双相热,脑室内注射 发热，并伴有,PGE,3,干扰素：IFN）,由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是,IFN,、,IFN,；不耐热、60,0C、40min,可灭活。,支持依据：,IFN,可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；,可引起脑内或组织切片中,PGE,含量升高。,4,白细胞介素-6（,IL-6）,由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被,ET,、,IL-1,、,TNF,、,PGF,诱导。,支持依据：,IL-6,能引起各种动物的发热反应；,iv,或脑室内注射,IL-6 T,，可被布洛芬和吲哚美辛阻断,;,动物发热期间，血浆或脑脊液中,IL-6,的活性,;,用,IL-1,抗血清阻断,LPS,性发热，同时也抑制了,IL-6,的,.,(,三,),内生致热原的生成和释放,(Production and,release of endogenous pyrogen),产,EP,细胞的种类,单核巨噬细胞,肿瘤细胞,（白血病细胞）,其它细胞,(,内皮细胞、淋巴细胞,),产,EP,细胞的激活,LPS,LPS,结合蛋白,产,EP,细胞,Toll,样受体,激活,NF-B,启动基因转录,EP,表达,内生致热原的产生和释放的过程,第一种方式,（在上皮细胞和内皮细胞）,发热激活物中的脂多糖（,LPS）,血清中的,LPS,结合蛋白（,LBP）,可溶性,CD14,LPS-sCD14,复合物,作用于受体 激活细胞 产生,EP,第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）,LPS-LBP-mCD14,复合物 激活细胞,LPS,跨膜蛋白,（TLR）,信息导入细胞内,激活核转录因子,启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,三、,EP,升高体温中枢“调定点”的机制,(Mechanisms of,set point elevation caused by EP),(,一,),体温调节中枢,(Thermoregulation center,),正调节中枢,负调节中枢,正调节中枢位于,:,视前区-下丘脑前部,(,preoptic,anterior hypothalamus,POAH),冷敏神经元,热敏神经元,负调节中枢位于,:,中杏仁核,(,medial,amygdaloid,nucleus,MAN),腹中膈,(,ventral,septal,area,VSA),(,二,),EP,信号传入体温调节中枢的途径,(Pathways of EP signal transduction,to the thermoregulation center),体温,下丘脑体温,调节中枢,体温,调定点,？,产,EP,细胞,发热,激活物,EP,通过下丘脑终板血管器,(,via,organum,vasculosum,laminae,terminalis,OVLT),通过刺激迷走神经,(,via stimulation of,vagus,nerve),经血脑屏障直接进入,(,direct entry through blood-brain barrier),1,通过下丘脑终板血管器,OVLT,作用于体温调节中枢,OVLT,位于视上隐窝上方，紧靠,POAH,，是,BBB,的薄弱部位，存在有孔,cap,，,对大分子物质有较大的通透性；,EP,被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质,POAH,发热,2,迷走神经向体温调节中枢传递信号,依据：,切断膈下迷走神经后,ipIL-1,或,ivLPS,不再引起发热；,肝迷走神经节旁神经上有,IL-1,受体。,3,通过血脑屏障转运入脑,在,BBB,的,cap,床部位分别存在有,IL-1,、,IL-6,、,TNF,的可饱和转运机制；,EP,也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达,POAH,。,EP,M,M,POAH,神经元,POAH,神经元,视神经交叉,第三脑室,视上隐窝,OVLT,区,毛细血管,通过终板血管器,OVLT,作用于体温调节中枢,(,三,),EP,升高调定点的机制,(Mechanisms of,Set Point Elevation Caused by EP),EP,POAH,脑腹中隔区(,VSA,),中枢发热介质,中心体温,内生致冷原,发热中枢调节介质,热敏神经元 血温,放电频率,散热中枢（,+,）散热,冷敏神经元 血温,放电频率,产热中枢（,+,）产热,发热时，,EP,作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定点的改变,正调节介质,发热中枢介质,负调节介质,中枢发热介质,(,正调节介质,),前列腺素,E,2,(,PGE,2,),促皮质激素释放激素,(,CRH,),环磷酸腺苷,(,cAMP,),中枢,Na,+,/,Ca,2+,比值,（1）前列腺素,E,支持依据：,PGE,注入动物脑室 发热,EP,注入脑室 体温升高，脑脊液中,PGE,EP+,下丘脑 组织 合成、释放,PGE,PGE,合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中,PGE,也,不支持依据：,PG,特异拮抗物能有效抑制脑室内注入,PGE,引起的体温升高，但不能抑制,IL-1脑室内注入引起的体温升高；,将,PGE,注入,POAH,，,3/4,热敏神经元不受影响，,1/2,冷敏神经元不受影响；,MIP-1,的致热性不依赖于,PGE,。,2,促肾上腺皮质激素释放激素（,CRH）,分布于室旁核和杏仁核，,CRH,不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。,支持依据：,IL-1,、,IL-6,均能刺激离体或在体下丘脑释放,CRH,，使动物脑温和结肠温度明显升高,CRH,单克隆抗体中和,CRH,抑制,CRH,作用,或,CRH-R,拮抗剂,抑制,IL-1,、,IL-6,等,EP,性发热,不支持依据：,TNF,、,IL-1,性发热并不依赖于,CRH,cAMP,发热时，脑脊液中,cAMP,含量升高。,AMP cAMP 5,AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,磷酸二酯酶（,PDE,）抑制剂,-,茶碱（,theophiline),能增高脑内,cAMP,含量的同时，增强,EP,的发热效应；,PDE,激活剂,-,尼克酸,(nicotinic acid),则有相反的效应,给动物注入二丁酰,cAMP,，动物迅速发热。,4,中枢,Na+/Ca2+,比值,依据：动物脑室灌注 0.9%,NaCl,体温,蔗糖溶液 体温不变,Ca2+,体温,降钙剂,EGTA,体温,cAMP,EP,下丘脑,Na+/Ca2+cAMP,增加 调定点上移,内生致冷原,(,负调节介质,),精氨酸加压素,(,arginine vasopressin),黑素细胞刺激素,(,-melanocyte-stimulating hormone,-MSH),（1）精氨酸加压素（,AVP,）,下丘脑神经元合成的一种,9,肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其,OVLT,、,VSA,、,MAN,含量丰富。,依据：,把微量,AVP,引入,VSA,，能抑制,ET,性、,PGE,和,IL-1,性发热；,在不同的环境温度中，,AVP,的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：,25,加强散热,40,减少产热,AVP,拮抗剂可阻断,AVP,的解热作用,IL-1,性发热可被,AVP,减弱，但脑内注射,AVP,拮抗剂可完全抑制这种解热效应。主要是通过,V1,受体起作用,AVP,参与体温负调节的可能方式：,发热时，,VSA,、,MAN,分泌,AVP AVP,受体,V1 POAH,整合神经元,EP,引起的发热,AVP,抑制产,EP,细胞,EP,合成,AVP,弥散到,OVLT,区,AVP,受体,V2,机制 降低,OVLT,区对,EP,的通透性或结合力,（2）黑素细胞刺激素（,MSH）,（最强的解热物）,依据：,脑室内或静脉内注射,MSH,都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。,在,EP,引起的发热期间，脑室中隔区,MSH,含量升高,内源性,MSH,能限制发热的高度和持续时间,MSH,解热作用与增强散热有关,发病机制示意图,体温,调定点,OVLT,？,下丘脑体温,调节中枢,皮肤血管,收缩，散热,寒战，产热,体温,VSA,负调节,发热,激活物,产,EP,细胞,EP,正调节,POAH,(Febrile phases and the,characteristics of thermo-metabolism),第三节,发热的时相及其热代谢特点,体温上升期,(,Effervescence period,),产热、散热、产热,散热、体温上升,高热持续期,(,Persistent febrile period,),产热和散热在较高水平上保持相对平衡,散热、产热、产热,散热，体温回降,体温下降期,(,Defervescence,period,),1,体温上升期,调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激 热敏神经元抑制,冷敏神经元激活,放电频率,散热中枢抑制,放电频率,产热中枢激活,皮肤血管收缩、皮温降低 散热,寒战和代谢加强 产热,体温升高到调定点水平,热代谢特点,：,散热产热，产热散热,T,2,高温持续期,体温升高到调定点水平，表现为：寒战停止，出现散热，产热与散热在高水平上保持平衡。,（皮肤血管扩张 血液流量、皮温 病人自觉酷热）,问：热代谢特点，临床表现怎样？,3,体温下降期,由于发热激活物，,EP，,发热介质消失调定点下移,散热 产热体温下降,问：热代谢特点，临床表现怎样？,发热的时相及热代谢特点,典型的发热过程分为,3,个阶段。,37,C,42,C,体温正常,体温上升期,高热,持续期,体温下降期,调定点上移,调定点恢复,(Functional and metabolic,changes induced by febrile response),第四节 发热反应中,机体的功能和代谢变化,一、中枢神经系统,(,Central nervous system),二、免疫系统,(,Immune system),三、消化系统,(,Digestive system),交感兴奋,消化液分泌,，,胃肠蠕动,适度发热可使免疫系统功能增强,兴奋性,四、循环系统,(,Circulatory system),血温,刺激窦房结,交感肾上腺髓质系统兴奋,心率,，,心肌收缩力,心输出量,五、呼吸系统,(,Respiratory system),血温,、,酸性代谢产物,使,呼吸中枢兴奋,，,呼吸加深加快。,六、代谢的变化,(,Changes of metabolism),糖代谢,糖分解代谢，糖原贮备，乳酸,脂肪代谢,脂肪分解，脂肪贮备，酮症、消瘦,体温每升高,1,C,，基础代谢率升高,13%,蛋白质代谢,蛋白质分解，负氮平衡,水、盐及维生素代谢,体温下降期,:,脱水,(Pathophysiological basis of,prevention and treatment for fever),第五节,发热防治的病理生理基础,EP,巨噬细胞,巨噬细胞,POAH,神经元,POAH,神经元,第三脑室视上隐窝,视神经交叉,毛细血管,OVLT,区,防治原则,针对发热原因，进行病因学治疗,。,对非高热或尚未查明发热原因的，不贸然退热,。,对高热，持久发热，适时解热。,补充糖、维生素，纠正水、电解质、酸碱平衡。,