肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids文档ppt,盐皮质激素,（mineralocorticoids）：,由球状带分泌，有醛固酮,（aldosterone）,和去氧皮质酮,（desoxycortone,desoxycorticosterone）,等,。,肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三类：,性激素：,由网状带所分泌。,糖皮质激素（,glucocorticoids,）：,由束状带合成和分泌，有氢化可的松,（hydrocortisone）,和可的松,(cortisone),等，其分泌和生成受促皮质素,(ACTH),调节临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。,C,9,引入-F，C,16,引入-CH,3,或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切：,C,3,的酮基、C,20,的羰基及C,4-5,的双键是保持其生理功能所必需；,糖皮质激素的C,17,上有-OH；C,11,上有=O或-OH；,对糖代谢及抗炎的作用较强，而对水、盐的作用较弱；,盐皮质激素的C,17,上无-OH；C,11,上无=O或有O但与C,18,位碳相联；对水盐的作用较强，而对糖代谢的作用较弱；,C12为双键以及C,6,引入-CH,3,则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；,第一节 糖皮质激素,糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常的物质代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激。超生理剂量（药理剂量）的糖皮质激素则还有抗炎、抗过敏、抑制免疫反应等药理作用。,1、吸收：,口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后,12,小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续,812,小时。,一、体内过程,2、分布：80%,与皮质激素转运球蛋白,（,CBG,）,结合，,10%,与白蛋白结合。雌激素水平降低或肝、肾功能低下时，游离型激素，易致不良反应。3、代谢和排泄：,肝代谢、肾排泄，可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如,氢化可的松,或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大,GCS,用量。,二、药理作用和作用机制,1、糖代谢：糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：,促进糖原异生；,减慢葡萄糖分解为CO,2,的氧化过程；,减少机体组织对葡萄糖的利用。,（一）,对物质代谢的影响,2、蛋白质代谢：促进胸腺、肌肉、骨、皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,3、脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。,4、水和电解质代谢：也有较弱的盐皮质激素的作用，能保钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，故有利尿作用。长期使用还可引起低血钙，可致骨质脱钙。,5、核酸代谢：,（二）允许作用,（permissive action）,糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其它激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。,糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、免疫性等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,注意：炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。,（三）抗炎作用,未活化的GR在胞浆内与热休克蛋白90（HSP,90,）结合而处于失活状态。一旦GC进入细胞与GR结合使GR构象发生改变，则HSP与GR分离，且GR发生磷酸化，转变为活性态。活化的GC-GR复合物快速地进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子（promoter）序列的GCs反应元件（GRE）或负性GCs反应元件（nGRE）相结合，影响基因转录，相应地引起转录增加或减少，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。,抗炎机制,：,（1）基因效应：,是GCs发挥作用的基本机制,诱生炎症抑制蛋白脂皮素l的产生；,抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶2的产生；,抑制细胞因子及粘附分子的表达；,诱导炎性细胞的凋亡。,基因效应的具体表现如下,：,是GCs发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。其主要特点表现为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。,（2）快速效应：,细胞膜类固醇受体：,非基因的生化效应：,1、免疫抑制作用,（四）免疫抑制与抗过敏作用,随动物种属不同而有明显差异。大鼠、小鼠、家兔等较敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。GCs能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发性过敏反应。,机制,：诱导淋巴细胞DNA降解；影响淋巴细胞的物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子NF-B活性。,糖皮质激素能减少上述过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，因而减轻过敏性症状。,（2）抗过敏作用,抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从而引起一系列过敏性反应症状。,大剂量的糖皮质激素类药物用于各种严重休克的治疗与下列因素有关：,抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。,扩张痉挛收缩的血管、兴奋心脏和加强心脏收缩力；,提高机体对细菌内毒素的耐受力。,(五)抗休克,1、血液与造血系统,能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。,（六）其他作用,天然的促皮质素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，受下丘脑促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。,临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。,促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。,抑制成骨细胞活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍；,抑制细胞因子及粘附分子的表达；,肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需69个月，甚至12年才能恢复。,对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。,（2）器官移植排斥反应,采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。,（二）允许作用（permissive action）,抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；,一次给药作用持续812小时。,3、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病,一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。,一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。,2、中枢神经系统,3、消化系统,糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。,4、骨骼、肌肉系统,抑制成骨细胞活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍；另外，还能增加破骨细胞数量和功能；减少Ca,2+,的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。出现骨质疏松或生长发育迟缓等。,5、心血管系统,增加心血管系统对儿茶酚、AT敏感性，诱发动脉粥样硬化（AS）。,6、退热作用,1、替代疗法,三、临床应用,用于急、慢性肾上腺皮质功能减不全（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。,2、严重感染或炎症,主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗。,由于目前缺乏有效的抗病毒药物，因此，病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。,（1）严重急性感染,如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。,（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症,严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。,3、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病,（1）自身免疫性疾病,异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。,一般术前,1-2,天开始服用泼尼松，每日,100mg,，术后1周改为每日,60mg,，以后逐渐减量。,若已,发生排斥反应，可采用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐渐减少剂量至最小维持量，并改为口服。,（2）器官移植排斥反应,荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，治疗主要应用肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，对于病情严重或无效时，也可应用糖皮质激素辅助治疗，能抑制抗原-抗体反应反致的组织损害和炎症过程。,（3）过敏性疾病,感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；,对过敏性休克，糖皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。,4、抗休克治疗,5、血液病,可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。,6、局部应用,对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。,肌肉韧带或关节损伤，可局部注射。,因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿等。,停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药治疗；采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。,四、不良反应,(1)医源性肾上腺皮质功能亢进（,类肾上腺皮质功能亢进综合征,）,因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应合用抗结核药。,（2）诱发或加重感染,使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。,（3）消化系统并发症,长期应用，由于水、钠潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。,（4）心血管系统并发症,与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。,骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。,因抑制生长激素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。,长期应用导致高脂血症，脂肪栓子阻塞软骨下的骨终末动脉，引起股骨头无菌性缺血坏死。,对孕妇偶可引起畸胎。,（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等,（7）其他,（6）糖尿病,诱发精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。,GCs促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，长期应用超生理剂量GCs，将引起糖代谢紊乱，出现糖耐量受损或糖尿病。,（1）医源性肾上腺皮质功能不全,长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药，特别是患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。,防治措施,:停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药；停用GCs后应连续应用ACTH 7天左右;在停药1年内如遇应激情况，应及时投予足量的GCs。,由于糖皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经35个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需69个月，甚至12年才能恢复。因此不可骤然停药。,原因,：,因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,（2）反跳现象,每日晨给药法：即每日晨78时1次给药，用短效的可的松、氢化可的松等；,增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，故有利尿作用。,肌肉韧带或关节损伤，可局部注射。,若已发生排斥反应，可采用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐渐减少剂量至最小维持量，并改为口服。,对过敏性休克，糖皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。,由于目前缺乏有效的抗病毒药物，因此，病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。,(1)医源性肾上腺皮质功能亢进（类肾上腺皮质功能亢进综合征）,长期应用导致高脂血症，脂肪栓子阻塞软骨下的骨终末动脉，引起股骨头无菌性缺血坏死。,故结核病患者必要时应合用抗结核药荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，治疗主要应用肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，对于病情严重或无效时，也可应用糖皮质激素辅助治疗，能抑制抗原-抗体反应反致的组织损害和炎症过程。,对过敏性休克，糖皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。,（2）器官移植排斥反应,有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。,糖皮质激素的禁忌证有：曾患或现患严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡病、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇及抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。,当适应证与禁忌证同时并存时，则应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,五、禁忌证,宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：,六、用法及疗程,用于严重中毒性感染及各种休克的抢救。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300mg，一日量可达1g以上，以后逐渐减量，疗程35天。,1、大剂量突击疗法,用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。一般开始时用泼尼松口服1030mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量，每35天减量1次，每次按20%左右递减，直至最小维持量，持续数月。,2、一般剂量长期疗法,维持量用法有两种：,每日晨给药法：即每日晨78时1次给药，用短效的可的松、氢化可的松等；,隔晨给药法：每隔1日，早晨78时1次给药，用中效糖皮质激素。,一旦GC进入细胞与GR结合使GR构象发生改变，则HSP与GR分离，且GR发生磷酸化，转变为活性态。,3、代谢和排泄：肝代谢、肾排泄，可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松或泼尼松龙。,对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。,(1)医源性肾上腺皮质功能亢进（类肾上腺皮质功能亢进综合征）,增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，故有利尿作用。,如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。,影响淋巴细胞的物质代谢；,抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从而引起一系列过敏性反应症状。,因皮质激素抑制机体防御功能所致。,用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。,能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。,（3）消化系统并发症,减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；,其主要特点表现为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。,在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；,糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午810时为分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午4时约110nmol/L），午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。,临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，外源性糖皮质激素类药物对肾上腺皮质功能的抑制较小。隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。,3、隔日疗法,用于急、慢性,肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象、,阿狄森病）,、脑,垂体前叶功能减退及肾上腺皮质次全切除术后。一般用维持量，可的松每日12.525mg，或氢化可的松每日1020mg。,4、小剂量替代疗法,第二节 盐皮质激素,（Mineralocorticoids）,盐皮质激素类主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycorticosterone）两种，因其对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱而得此名。,作用,：主要促进远曲小管中Na,+,、Cl,-,的重吸收和K,+,、H,+,的排出，其中潴Na,+,的作用是原发的。此外，醛固酮对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也同样有潴Na,+,、排K,+,的作用。,潴钠排钾机制是,：通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合，转位进入细胞核，作用于染色质DNA，引起某种特异mRNA的合成，生成一类醛固酮诱导蛋白质(aldosterone induced protein,AIP)，使上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）活性增强，表现为ENaC开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对Na+的重吸收。,醛固酮的作用及其机制,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,天然的促皮质素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，受下丘脑促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。,一、促皮质素,ACTH口服后易在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，因此只能注射应用。其主要作用是促进GCs分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。临床上可用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因盲目停药而发生皮质功能不全。,二、皮质激素抑制药,能抑制11-羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮，抑制11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症；还可用于垂体释放ACTH功能试验。可引起消化道反应、眩晕等不良反应。,1、美替拉酮（metyrapone，又称甲吡酮）,为杀虫剂滴滴涕（DDT）一类化合物。它能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞均有损伤作用；尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及肾上腺皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、腹泻、恶心、皮疹、眩晕、头痛、乏力、中枢抑制及运动失调等不良反应。,2、米托坦（mitotan，双氯苯二氯乙烷）,