抗凝药物回顾与展望.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,抗凝药物回顾与展望,抗凝药物的发展历史,在,20,世纪中期，发现,UFH,和维生素,K,拮抗剂,(VKAs),，如华法林,1985,年以后，发现低分子量肝素,(LMWH),如,1985,年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物,2002,年，发现用于皮下注射的间接,Xa,因子抑制剂,(,磺达肝癸钠,),2004,年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群,/,美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于,2006,年退出市场,1,2008,年，达比加群上市,2008,年，口服直接,Xa,因子抑制剂在欧洲获得批准,(,利伐沙班,),2011,年，,欧盟批准阿哌沙班,的,VTEp,适应症,1.European Medicines Agency.London,February 2006(Doc.,EMEA/57827/2006).,普通肝素抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,华法林抗凝机制,内源性,凝血途径,外源性,凝血,途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ,et al.,Drugs.2000,(,60)1:203-237,（抑制肝脏合成,IIa,、,VII,、,IX,、,X,、蛋白,C,蛋白,S,）,蛋白,C/,蛋白,S,低分子量肝素抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,LMWH,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,切碎普通肝素,70,年代低分子肝素的发明,UFH,LMWH,高亲和力结构,物理：过滤,化学：解聚,酶学：肝素酶,普通肝素,平均分子量,15000d,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素,平均分子量,4000-5000d,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,低分子量肝素抗凝机制,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;,WALENGA,JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;,J,EFFREYI.WEITZ,.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,磺达肝葵钠抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,磺达肝葵钠：间接,Xa,因子抑制剂,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,普通肝素,平均分子量,15000d,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素,平均分子量4000-5000d,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,磺达肝葵钠,分子量,1728d,只有抗,Xa,活性,磺达肝葵钠作用机制示意图,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;,WALENGA,JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;,J,EFFREY,I.WEITZ,.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,传统抗凝药物存在局限性,药物类型,给药途径,注射,疗效不可预测,能引起肝素诱导的血小板减少症,长期应用有导致骨质疏松的风险,起效慢,治疗窗窄,疗效不可预测,需要监测,与许多药物、食物之间存在相互作用,注射,能引起肝素诱导的血小板减少症,注射,可能增加大出血风险,普通肝素,维生素,K,拮抗剂,低分子肝素,磺达肝癸钠,注射,口服,皮下注射,皮下注射,At+a,a,At+a,a,At+a,1930s,1980s,1950s,2002,作用靶点,诸多临床使用局限性,理想抗凝药物的特点,口服,疗效可预测,治疗窗宽,固定剂量,无需监测,与食物、药物相互作用小,有拮抗剂,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的,诸多不足,新型抗凝药物研发,的主要靶点,利伐沙班,阿派沙班,Edoxaban,Betrixaban,Ximelagatran,达比加群,口服制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost,2005,因子,Xa,抑制剂是目前研究的热点,新型口服抗凝药物的临床研究,达比加群,利伐沙班,阿哌沙班,房颤卒中预防,VTE,预防,DVT/PE,治疗,RE-LY,AMPLIFY,AMPLIFY-EXT,NEJM 11/11,NEJM,8/11,NEJM 2/11,NEJM 7/11,骨科关节术后,VTE,的预防,2011,年,EMEA,批准其上市,内科急症患者,VTE,预防,急性冠脉综合症,(,终止,),VTE,治疗,急性,/,慢性,房颤患者卒中的预防,2012,年,EMEA/FDA/,厚生省等批准上市,阿哌沙班,III,期临床研究,约,60,000,患者，,45,个国家,NEJM 7/09,Lancet 3/10,NEJM 12/10,NEJM 12/12,NEJM 7/13,阿哌,沙班,相对于依诺肝素，,VTE,发生风险更低，出血风险有减少的趋势,任何,VTE/,全因死亡,大出血或,CRNM,出血,阿哌沙班（,2.5mg,口服）,依诺肝素,(40mg,qd),事件,(%),ADVANCE-2,全膝关节置换术,N=3057,0,5,10,15,20,25,30,RRR:38%,P,0.0001,15.1,24.4,ADVANCE-3,全髋关节置换术,N=5407,RRR:64%,P,0.0001,1.4,3.9,事件,(%),0,1,2,3,4,5,6,7,ADVANCE-2,全膝关节置换术,绝对风险差异,:1.2%,P,=0.09,3.5,4.8,ADVANCE-3,全髋关节置换术,绝对风险差异,:0.2%,P,=0.72,4.8,5.0,1.Lassen MR,et al.Lancet.2010;375(9717):807-815,2.Lassen MR,et al.N Engl J Med.2010;363(26):2487-98,.,CRNM,：临床相关非大出血事件,NEJM 11/11,NEJM,8/11,NEJM 2/11,NEJM 7/11,骨科关节术后,VTE,的预防,2011,年,EMEA,批准其上市,内科急症患者,VTE,预防,急性冠脉综合症,(,终止,),VTE,治疗,急性,/,慢性,房颤患者卒中的预防,2012,年,EMEA/FDA/,厚生省等批准上市,阿哌沙班,III,期临床研究,约,60,000,患者，,45,个国家,NEJM 7/09,Lancet 3/10,NEJM 12/10,NEJM 12/12,NEJM 7/13,阿哌,沙班,相对于华法林，卒中和体循环栓塞发生风险更低,阿派沙班,212,事件,1.27%,年,华法林,265,事件,1.60%,年,HR 0.79(95%CI,0.660.95);P(,优效,)=0.011,No.at Risk,阿派沙班,912087268440605134641754,华法林,908186208301597234051768,P(,非劣效,)0.001,P,（优效）,=0.011,21%RRR,Granger CB,et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.,（,INR,2-3,）,（,5mg or 2.5mg BID,）,阿哌,沙班,相对于华法林，大出血发生风险更低,阿派沙班,327,例,2.13%per year,华法林,462,例,s,3.09%per year,HR 0.69(95%CI,0.600.80);P0.001,No.at Risk,阿派沙班,908881037564536530481515,华法林,905279107335519629561491,31%RRR,Granger CB,et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.,ISTH,定义,（,INR,2-3,）,（,5mg or 2.5mg BID,）,阿哌,沙班,相对于华法林，显著降低全因死亡风险,事件（疗效终点）,阿派沙班,(N=9120),华法林,(N=9081),HR(95%CI),P Value,事件率,(%/yr),事件率,(%/yr),卒中或体循环栓塞,*,1.27,1.60,0.79(0.66,0.95),0.011,卒中,1.19,1.51,0.79(0.65,0.95),0.012,缺血或不确定型卒中,0.97,1.05,0.92(0.74,1.13),0.42,出血性卒中,0.24,0.47,0.51(0.35,0.75),0.001,体循环栓塞,(SE),0.09,0.10,0.87(0.44,1.75),0.70,全因死亡,*,3.52,3.94,0.89(0.80,0.998),0.047,卒中，体循环栓塞或全因死亡,4.49,5.04,0.89(0.81,0.98),0.019,心肌梗死,0.53,0.61,0.88(0.66,1.17),0.37,*,Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error,Granger CB,et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.,阿哌,沙班,相对于阿司匹林，显著降低降低卒中和体循环栓塞发生风险,Connolly S et al.,N Engl J Med,.2011;10.1056/NEJMoa1007432.,阿哌沙班风险比,0.45(95%CI,0.320.62),0,3,6,9,12,18,0.00,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,阿司匹林,阿哌沙班,P,0.001,暴露的患者数,阿司匹林,2791,2716,2530,2112,1543,628,阿哌沙班,2808,2758,2566,2125,1522,615,55%RRR,卒中或体循环栓塞的累积风险比,months,（,5mg or 2.5mg BID,）,（,81-324mg BID,）,阿哌,沙班,相对于阿司匹林，大出血发生风险相当,暴露的病例数,阿司匹林,2791,2738,2557,2140,1571,642,阿哌沙班,2808,2759,2566,2120,1521,622,Connolly SJ et al.,N Engl J Med,.2011;10.1056/NEJMoa1007432.,阿哌沙班的风险比,1.13(95%CI,0.741.75),0,3,6,9,12,18,0.00,0.005,0.010,0.015,0.020,阿司匹林,阿哌沙班,P,=0.57,大出血的累积风险比,Months,（,5mg or 2.5mg BID,）,（,81-324mg BID,）,NEJM 11/11,NEJM,8/11,NEJM 2/11,NEJM 7/11,骨科关节术后,VTE,的预防,2011,年,EMEA批准其上市,内科急症患者,VTE,预防,急性冠脉综合症,(,终止,),VTE,治疗,急性,/,慢性,房颤患者卒中的预防,2012,年,EMEA/FDA/,厚生省等批准上市,阿哌沙班,III,期临床研究,约,60,000,患者，,45,个国家,NEJM 7/09,Lancet 3/10,NEJM 12/10,NEJM 12/12,NEJM 7/13,阿哌,沙班,相对于华法林，首次复发,VTE/VTE,相关死亡发生风险相当,华法林治疗患者,TTR was 60.9%,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Percent of patients,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,3,2,1,0,阿哌沙班,(,事件,:59/2691),依诺肝素,/,华法林,(,事件,:71/2704),2691,2606,2586,2563,2541,2523,62,4,1,0,0,2704,2609,2585,2555,2543,2533,43,3,1,1,0,Apixaban,Eno/War,Days to VTE/VTE-related death,No.of patients at risk,TTR,time in therapeutic range.,Agnelli G,etc.N Engl J Med.2013 Aug 29;369(9):799-808.,P,（非劣效）,0.0001,阿哌,沙班,相对于华法林，显著降低大出血发生风险,阿哌沙班,(,事件,:15/2676),0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Percent of patients,2,1,0,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,依诺肝素,/,华法林,(,事件,:49/2689),2676,2519,2460,24092373,2339,61,4,1,0,0,2689,2488,2426,2383,2339,2310,43,3,1,1,0,Apixaban,Eno/War,Days to major bleeding,No.of patients at risk,RR,0.31;95%CI,0.170.55,RR,relative risk.,69%,Agnelli G,etc.N Engl J Med.2013 Aug 29;369(9):799-808.,P,（优效）,=2,1,0,NOAC,NOAC,不抗栓,华法林,(,替代治疗,),APHRS,=2,1,0,口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或华法林）,NOAC,（达比加群或,阿哌沙班,）,不抗栓,华法林或利伐沙班（替代治疗）,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,2014,美国神经病学学会（,AAN,）,非瓣膜性房颤患者卒中预防指南,有,TIA,或卒中病史的,NVAF,患者应常规抗凝治疗（,B,级）,未确诊房颤的的不明原因卒中患者，需要明确是否存在隐匿性,NVAF,（,C,级）,未确诊房颤的不明原因卒中患者，应获取较长时间（如,1,周）而非较短时间（如,24,小时）的心律资料（,C,级）,不愿,/,不能定期监测,INR,的患者，应予以达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗（,B,级）,Culebras A et al.Neurology 2014;82:716-724,2014 AAN,指南对,NOAC,的推荐,Culebras A et al.Neurology,2014;82:716-724,颅内出血高危且需抗凝治疗的患者应当优先使用达比加群、利伐沙班或,阿哌沙班,（,B,级）,不愿意或不适合使用华法林的患者，优先推荐,阿哌沙班,（,B,级）,如阿哌沙班不可获得时，推荐达比加群或利伐沙班（,C,级）,如口服抗凝药物不可获得时，推荐联合使用阿司匹林和氯吡格雷（,C,级）,胃肠道出血风险高且需要抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者，优先推荐,阿哌沙班,（,C,级）,原因不明的急性缺血性卒中或,TIA,患者，应延长心律监测时间至,30,天（,IIa,类,C,级）,阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者（,NVAF,）卒中二级预防推荐使用,VKA,（,I,类,A,级），,阿哌沙班,（,I,类,A,级）,，达比加群,（,I,类,B,级）,治疗,，也可选择,利伐沙班,（,IIa,类,B,级）,急性心肌梗死合并左室附壁血栓所导致的缺血性卒中或,TIA,，或者是前尖壁室壁运动异常合并左室射血分数,LVEF 40%,，不能耐受,VKA,治疗的患者，推荐选择,LMWH,，达比加群，利伐沙班或阿哌沙班替代,VKA,治疗,3,个月用于卒中或,TIA,二级预防（,IIb,类,C,级）,2014,美国心脏协会,/,美国卒中学会,卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐,Kernan WN,et al.Stroke.2014.May 1.,口服给药,便于长期使用，患者依从性好,与食物和药物间,无相互作用,提高安全性，降低监测必要性或频度,固定剂量,增宽适用人群，降低药物过量风险,作用机制明确,可预期疗效,单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小,治疗窗宽,提高安全性，降低出血等并发症风险,无需监测,节约时间和治疗费用,无意料外的毒副作用,避免,HIT,等不良反应,有拮抗其作用的药物,药物过量时可快速纠正,小结：理想抗凝药物应具备的特点,34,谢谢,！,小结：不同类型抗凝药物比较,口服,给药,初级,止血,影响,不大,可预期,疗效,剂量,固定,无需,常规,监测,拮抗剂,食物,/,药物,相互作用,不大,不诱发,HIT,华法林,维生素,K,普通肝素,鱼精蛋白,LMWH,鱼精蛋白？,磺达肝,葵钠,/,？,抗,IIa,/,？,抗,Xa,36,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,37,