第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药文档.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Slide,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药文档,炎症的发生机理,刺激磷脂酶,花生四烯酸,细胞膜,环氧合酶,脂氧合酶,前列腺素,PGs,TX,白三烯等,甾体抗炎药,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺衍生物中寻找抗炎药物。,为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10。,在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,环氧酶存在两种异构体，即基础性的COX-1和诱导性的COX-2。,吡罗昔康 Piroxicam,吲哚美辛 lndomethacin,异戊烯基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。,（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,2，作用机制及临床应用,临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。,舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢为甲硫基衍生物后才能产生生物活性。,二、苯胺类-对乙酰氨基酚,通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。,该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。,临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方制剂的活性成分。,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热镇痛药的分类,水杨酸类,苯胺类,吡唑酮类,一、水杨酸类,-,阿司匹林,水杨酸,阿司匹林,1,，阿司匹林的发现,琥布宗 非普拉宗 阿杂丙宗,芳基丙酸类药物的构效关系,酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。,1949年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。,三，1,2-苯并噻嗪类,在对其进行结构改造得到了舒林酸，其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强。,吡罗昔康 Piroxicam,抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。,1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。,芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性有差异。,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。,A B,前列腺素PGs,TX,临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。,临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。,2,，作用机制及临床应用,本品是中枢及外周环氧合酶抑制剂，抑制,PG,合成。,具有解热镇痛作用和抗炎、抗风湿作用。,临床上用于感冒发热、头痛、风湿性关节炎等。,3,，阿司匹林的衍生物,水杨酰胺,贝诺酯,二氟尼柳,二、苯胺类,-,对乙酰氨基酚,乙酰苯胺,非那西丁,对乙酰氨基酚,对乙酰胺基酚的体内代谢,作用机制及临床应用,本品是中枢环氧合酶抑制剂，抑制,PG,合成。,具有解热镇痛。,临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方制剂的活性成分。,第二节 非甾类抗炎药,（,Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,）,3,5-,吡唑烷二酮类,芳基烷酸类,苯并噻唑类,选择性,COX-2,抑制剂,20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。,舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢为甲硫基衍生物后才能产生生物活性。,该类药物是20世纪70年代Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。,COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。,COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下产生。,是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。,抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。,三，1,2-苯并噻嗪类,临床上用于感冒发热、头痛、还是多种感冒药复方制剂的活性成分。,临床上用来治疗急慢性骨关节炎和类风湿关节炎。,A B,选择性COX-2抑制剂,琥布宗 非普拉宗 阿杂丙宗,一，,3,5-,吡唑烷二酮类,安替比林,氨基比林,安乃近,代表性药物,保泰松,1949,年发现，为非甾体抗炎药的一大突破。,抗炎作用强，镇痛作用弱，酸性强。,代表性药物,羟布宗,-,酮基保泰松,抗炎作用与酸性,酸性是本类药物抗炎活性的必要条件。,酸性增强，抗炎活性减弱，排尿酸作用增强。,为了降低,3,5-,吡唑二酮类化合物的酸性，将,-,位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的,1/10,。异戊烯基引入到保泰松的结构中得到非普拉宗，可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。,引入芳杂环得到阿杂丙宗，其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病。,琥布宗 非普拉宗 阿杂丙宗,二，芳基烷酸类,芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的,碳上接一个甲基。联结在乙酸或,甲基乙酸的芳基也可以是芳杂环基，环上可有各种取代基。,1,，芳基乙酸类,在,20,世纪,50,年代，考虑到,5-,羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在,5-,羟色胺衍生物中寻找抗炎药物。,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的,350,个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。,吲哚美辛的抗炎活性比可的松强,5,倍，比保泰松强,25,倍。吲哚美辛的抗炎作用和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,5-,羟色胺 色氨酸,吲哚美辛,lndomethacin,临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。,毒副作用尤其胃肠道副作用较大。,衍生物,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造得到了舒林酸，其抗炎效果是吲哚美辛的,1/2,，镇痛效果略强。,舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢为甲硫基衍生物后才能产生生物活性。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小。,舒林酸的代谢,双氯芬酸钠,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的,6,倍，阿司匹林的,40,倍。解热作用为吲哚美辛的,2,倍，阿司匹林的,35,倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,本品的作用机制比较特别，能抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成。,抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。,此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。,2,，芳基丙酸类,20,世纪,60,年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。,在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,4-,异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小。,进一步研究发现在乙酸基的,碳原子上引入甲基，得到,4-,异丁基,-,甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。,4-,异丁基苯乙酸,布洛芬,临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。,布洛芬的体内代谢,芳基丙酸类药物的构效关系,Ar,为一平面结构芳香环或芳杂环。,羧基与芳香环,Ar,之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的,位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。,在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬、酮洛芬等，活性均有所加强。,芳丙酸类药物的羧基,-,位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性有差异。通常（,S,）异构体的活性高于（,R,）异构体，如萘普生（,S,）异构体的活性是（,R,）异构体的,35,倍，而布洛芬（,S,）异构体的活性比（,R,）异构体强,28,倍。,三，,1,2,-,苯并噻嗪类,1,2-,苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。,该类药物是,20,世纪,70,年代，,Pfizer,公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。,本类药物虽无羧基，但亦有酸性。胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对,COX-2,的抑制作用比,COX-1,的作用强，有一定的选择性。,吡罗昔康,Piroxicam,抑制多核白细胞向炎症部位迁移及白细胞中溶酶体的释放。,抑制,COX,酶，从而抑制前列腺素的合成。,吡罗昔康具有酸性，,pKa,为，其它昔康类药物的,pKa,值大都在,4-6,之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构。,A B,吡罗昔康体内代谢,舒多昔康,美洛昔康,塞利西布,Celebrex,临床上用来治疗急慢性骨关节炎和类风湿关节炎。,塞利西布为一典型的,COX-2,抑制剂，为根据,COX,酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。环氧酶存在两种异构体，即基础性的,COX-1,和诱导性的,COX-2,。,COX-1,在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷,A2,合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。,COX-2,在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下产生。,COX-1,和,COX-2,的结构,