镇痛药和镇咳祛痰药.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Company,LOGO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,镇痛药和镇咳祛痰药,优选镇痛药和镇咳祛痰药,第一节 镇痛药,(Analgesics)1,、吗啡及其衍生物（,Morphine and its Derivatives,）,1805,年,Sertmer,从阿片中分离阿片中分离,1927,年，,Gulland,和,Robinson,确定结构,1833,年，用于临床,1952,年，,Gates,和,Tschudi,完成全合成,1968,年,完成绝对构型研究,1970,以后,揭示作用机理,光学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛右旋体；,结构特点：无哌啶环，开链，高度柔性分子，3-庚酮、手性、,研究吗啡受体的重要工具药物,2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮(麻),*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂,1968年,完成绝对构型研究,4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新,3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合,溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离,成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗啡类镇痛药激动-拮抗双重作用，-受体的激动剂，-受体弱拮抗剂,氧化产物：伪(双)吗啡N-氧化吗啡，毒性增大,酸碱性：两性药物 光学活性：左旋体(5个手性碳),机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导,光学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛右旋体；,N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐；,吗啡结构,*盐酸吗啡（麻）,结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、,5,个手性碳原子,(C,5,C,6,C,9,C,13,C,14,),、,酚羟基,(,氧化,),，叔胺,酸碱性：,两性药物,光学活性：左旋体,(,5,个手性碳,),稳定性：,酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）,氧化产物：,伪,(,双,),吗啡,N-,氧化吗啡,，毒性增大,酸性溶液中加热，生成,阿朴吗啡,*盐酸吗啡,显色反应：,FeCl,3,显紫色,重氮盐偶合,(,黄色,);,亚硝化、氧化（黄棕色）,甲醛硫酸,试液，显,紫堇色（,Marquis),；,钼硫酸试液,反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色,临床作用,2,、吗啡半合成衍生物,结构修饰：吗啡的,3-,，,6-,的羟基；,7,、,8-,双键；,17-,氮取代基,C3,；,C6,N-,上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救,盐酸,纳洛酮,结构：,17-,氮烯丙基,、,6-,羰基、,14-,羟基,酸碱性：水溶液酸性,盐酸纳洛酮,*作用特点：,阿片受体专一性拮抗剂,应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂,研究吗啡受体的重要工具药物,二、吗啡的全合成代用品（,Synthetic Analgesics,）,化学结构类型：,1,、苯基哌啶类：,*盐酸哌替啶,(,麻,),、*枸橼酸,芬太尼,(,麻,),、,2,、苯基氨基酮类：,*盐酸美沙酮,(,麻,),3,、吗啡烃类：,酒石酸布托啡诺,4,、苯吗喃类：,喷他佐辛、氟痛新,5,、其他合成镇痛药：,苯噻啶、盐酸布桂嗪、,盐酸曲马多,1,、吗啡烃类吗啡烃（,Morphinane,）：吗啡分子除呋喃环,酒石酸布托啡诺,结构特点：,吗啡中去呋喃环（,E,）环、,17-,氮环丁甲基,、,14-,羟基、,酒石酸,溶解性：溶于水和稀酸,作用特点：,激动,-,拮抗双重作用,、（,部分激动剂,）；,2,、苯吗喃类,结构特点：除去,C,和,E,环，保留,C,环的残基,成瘾性较小镇痛药，,1996,年,WTO,定位非麻醉性吗啡类镇痛药激动,-,拮抗双重作用，,-,受体的激动剂，,-,受体弱拮抗剂,3,、哌啶类,*盐酸哌替啶,(,麻,),化学名：,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁,结构特点：,保留,A,环（苯环）和,D,环（哌啶环）、甲酸乙酯,溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离,稳定性：,吸潮，遇光变质、,水解性小,应用：戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）,5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、,溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离,5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、,1970以后,揭示作用机理,2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮(麻),应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂,2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮(麻),芬太尼(麻)、,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁,轻、中度、止痛，左丙氧芬镇咳,二、吗啡的全合成代用品（Synthetic Analgesics）,3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺,*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂,酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡,*盐酸哌替啶,代谢：水解、,N-,去甲基化,葡萄糖醛酸,结合排泄,作用特点：,活性小于吗啡,，成瘾性弱，不良反应,小,；起效快，作用时间短，,应用：分娩止痛；解痉作用,*枸橼酸芬太尼,(,麻,),N-,苯基,-N-1-,（,2-,苯乙基）,-4-,哌啶基,丙酰胺枸橼酸盐；,结构特点：,丙酰胺、哌啶环、,苯乙基、,枸橼酸盐,作用特点：镇痛较快，持续时间短；,4,、氨基酮类 哌啶类开环物，通式,*盐酸美沙酮,(,麻,),结构特点：,无哌啶环，,开链,，,高度柔性分子,，,3-,庚酮,、手性、,理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定,光学活性：,C,6,为手性碳，左旋体镇痛,右旋体；,临床用外消旋体,代谢：,N-,氧化、,N-,去甲基化、苯环羟化及羰基还原,应用：,戒除海洛因成瘾的替代疗法,（成瘾性较小）,右丙氧芬,结构特点：,氨基酮类、丙酸酯、,2,个手性碳,光学特点：使用,右旋体,；,轻、中度、止痛，,左丙氧芬镇咳,酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡,稳定性：吸潮，遇光变质、,酸碱性：两性药物 光学活性：左旋体(5个手性碳),*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂,*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂,作用特点：H1受体拮抗剂，较强的抗组胺作用,稳定性：吸潮，遇光变质、,盐酸曲马多,4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新,3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺,5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、,1805年Sertmer从阿片中分离阿片中分离1927年，Gulland和Robinson确定结构,作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动剂）；,光学特点：使用右旋体；,显色反应：FeCl3 显紫色,5,、其他合成镇痛药,苯噻啶,结构特点：七元环、噻吩、哌啶,作用特点：,H,1,受体拮抗剂，较强的抗组胺作用,盐酸布桂嗪,结构特点：哌,嗪,环、丁（,布,）酰胺,临床：各种止痛,盐酸,曲马多,结构特点,：,3-,甲氧基苯基,与,N,，,N-,二甲氨基,-,甲基,反式、手性,使用消旋体,；,机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导,应用,镇痛药的构效关系,1,、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位通过范德华引力相结合,2,、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理,pH,条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合,3,、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合,4,、芳环与一个季碳原子相连，通过季,C,原子与叔胺,N,原子之间的距离相隔两个,C,5,、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇痛效力,