第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药,一、,M、N,胆碱受体激动药,乙酰胆碱,(acetylcholine,Ach),来源,1.内源性：,Ach,为胆碱能神经递质。,2.人工合成：药用的,Ach,为人工合成品。,Ach,脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的,Ach,易在,AchE,的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用,。,1.1 M,样作用,由于,Ach,在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。,Ach,主要作为药理学研究的工具药。,1.1.1,心血管系统,1.1.2,平滑肌,1.1.3,腺体,1.1.4,眼,1.1.1,心血管系统,1.,血管舒张：血压下降，激动,M,3,，EDRF,释放，邻近平滑肌细胞松弛,2.,心率减慢：窦房结舒张期自动去极延缓，复极化电流增加，延长动作电位达阈值时间,3.,减慢传导能力：延长房室结与蒲氏纤维不应期,4.,减弱心肌收缩力：对心房的抑制大于心室,5.,缩短心房不应期：迷走神经作用,1.1.2,平滑肌,1.胃肠道：,+,，增加胃肠平滑肌蠕动，促进分泌,2.泌尿道：增加泌尿道平滑肌蠕动，膀胱括约肌舒张,3.支气管、胆道：收缩,1.1.3,腺体：促进分泌，汗、泪、唾液、气管腺体、消化道腺体等,1.1.4,眼：虹膜括约肌、睫状肌收缩 缩瞳 调节近视,滴眼液,1.2 N,样作用,1.2.1,激动,N,1,-R：,肾上腺髓质嗜铬细胞+，释放,NA,，平滑肌收缩，腺体分泌、心肌收缩力增加、小血管收缩，,BP,上升,1.2.2,激动,N,2,-R：,骨骼肌+，收缩,中枢,作用,CNS,存在胆碱能神经元，释放,Ach,大脑：,M-R,；脊髓：,N-R,拟胆碱药：增进记忆,M-R,阻断药：镇静、健忘、全麻,二、,M,胆碱受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品),药理作用,作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,2.1.,对眼睛的作用,1.,缩瞳,兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2.,降低眼内压,房水产生及回流,房水出路,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,睫状肌,悬韧带,晶状体,对腺体作用：皮下注射,1015mg,毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌,平滑肌：,+,，肠道、支气管、子宫、膀胱及胆道 收缩,心血管系统：心率短暂减慢，机理不详,临床应用,主要用于眼科，不作全身应用,1.,青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。,特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,闭角型,(angle-closure glauconma,充血性,青光眼)：前房角间隙狭窄,青光,眼,开角型,(open-closure glauconma,单纯性,青光眼)：小梁内皮细胞变性、脱,落或增生，网眼变窄或闭塞,2.,虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连,3.,口腔干燥：口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥,不良反应,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现,M,受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗,注 意,滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用,三、N胆碱受体激动药,烟碱(,Nicotine,尼古丁）,烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,毒性作用,临床上无实用价值，毒理上有很大的意义,剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为,50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱,(2030mg),，一支雪茄烟含烟碱量,100150mg,。,烟碱在粘膜极易吸收，吸收后,8090%,在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,药理作用,小剂量兴奋,大剂量抑制。,1、,对,N,1,受体兴奋,2、,对,N,2,受体兴奋,3、,长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,毛果芸香碱无下列哪种作用,、降低眼内压,、调节麻痹,、调节痉挛,、缩瞳,、吸收后可使腺体分泌,增加,毛果芸香碱的作用是,、缩瞳、降低眼内压,、扩瞳、减少腺体分泌,、扩瞳、增加腺体分泌,、缩瞳、升高眼内压,、缩瞳、调节麻痹,第二节 胆碱脂酶抑制剂,胆碱酯酶,(cholinesterase,ChE),乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶,acetylcholinesterase,AChE),ChE,水解快 突触后膜、红细胞、肌,假性胆碱酯酶,（,丁酰胆碱酯酶,Bu-ChE,pseudocholinesterase),胶质细胞、血浆、肝,Glu:谷氨酸,Ser:丝氨酸 His:组氨酸,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药：,新斯的明等,抗胆碱酯酶药,难逆性抗胆碱酯酶药：,有机磷酸酯类药,呼吸中枢麻痹 呼吸停止,胆碱酯酶老化（aging）,Bu-ChE pseudocholinesterase),3、严重过量，中枢症状：呼吸衰竭、心脏停搏,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制,直接与N2-R结合，+,毛果芸香碱无下列哪种作用,虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连,主要用于眼科，不作全身应用,成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。,小剂量兴奋,大剂量抑制。,对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,一、M、N胆碱受体激动药,二、难逆性抗胆碱酯酶药,2 毒扁豆碱(physostigmine,一、,易逆性抗胆碱酯酶抑制剂,新斯的明,(neostigmine),亲和力大 分解缓慢 作用持久,1.1,新斯的明,(neostigmine),人工合成品，具有季胺基团,体内过程,1、,不易通过血脑屏障，无中枢作用；不易透过角膜，对眼睛无明显作用。,2、,口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大,10,倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后,510min,起作用，维持,24h,3、,在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排,作用机制,1、,抑制,AchE，,使,Ach,增加，产生,M,和,N,样作用,2、,直接激动,N,2,受体,3、,促进运动神经末梢释放,Ach,药理作用,1、,对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，,+,，收缩,2、,对骨骼肌的兴奋作用最强,抗,AChE,；直接与,N,2,-R,结合，,+,3、,对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用最弱，,-,临床应用,1、,重症肌无力：自身免疫性疾病，缓解,2、,术后腹胀气和尿潴留：增加肠蠕动及膀胱张力,3、,阵发性室上性心动过速：不是首选,4、,肌松药解毒：筒箭毒碱,不良反应,1、治疗量时副作用小,2、过量时胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力 阿托品对抗M样症状,3、严重过量，中枢症状：呼吸衰竭、心脏停搏,4、本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人,12,毒扁豆碱,(physostigmine,依色林,eserine),从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成,水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大,作用机制,抑制,AchE,，使,Ach,增加，通过,Ach,兴奋虹膜括约肌上的,M,受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,特点：,1、,主要用于治疗青光眼，但不作首选药,2、,作用快、强、持久，可维持,12,天,3、,局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受,4、,本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制,5本品对,M、N,受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类,(organophosphates),主要为农业及环境杀虫剂、神经毒气,易挥发、脂溶性高,呼吸道、消化道粘膜、完整皮肤吸收,分布：全身，肝脏最多,生物转化：氧化毒性增强 水解毒性降低排泄：肾,中毒机制,有机磷酸酯类为“不可逆性”ChE抑制剂,与ChE牢固结合并使之失活,导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用,如不及时抢救,酶发生“老化”.,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制,从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成,主要用于眼科，不作全身应用,平滑肌：+，肠道、支气管、子宫、膀胱及胆道 收缩,与ChE牢固结合并使之失活,洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO3,分布：全身，肝脏最多生物转化：氧化毒性增强 水解毒性降低排泄：肾,血管舒张：血压下降，激动M3，EDRF释放，邻近平滑肌细胞松弛,使未老化的磷酰化ChE复活,烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,ChE 水解快 突触后膜、红细胞、肌,新斯的明治疗重症肌无力，产生胆碱能危象,直接与N2-R结合，+,不易透过角膜，对眼睛无明显作用。,与有机磷形成无毒复合物,胆碱酯酶老化,（aging）,中毒时间过久，磷酰化胆碱脂酶的磷酰基团上的一个烷氧基可能断裂，形成更为稳定的单烷氧基磷酰化胆碱脂酶；或由于中毒酶的蛋白质部分发生了立体结构的改变，使中毒的酶不能活化,必须等待新生胆碱酯酶,磷酰化胆碱酯酶,解救原则,一旦中毒，尽快！持续抢救！,急性中毒症状,轻M样症状,中N样症状,重N样+中枢症状,M,样症状,1、眼：瞳孔缩小,视物模糊,2、腺体：流涎,大汗,口吐白沫,3、呼吸系统：支气管平滑肌收缩，呼吸困难,4、胃肠道：恶心,呕吐,腹 泻,腹痛5、泌尿系统：大小便失 禁6、心血管：心率减慢及 血压下降。,N,样症状,1、+N1-R,心率加快,血压升高,2、+N2-R,肌束颤动,抽搐,无力,甚至呼吸肌麻痹,3、对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用最弱，-,偶见肌束颤动及瞳孔缩小,1、+N1-R 心率加快,血压升高,3、促进运动神经末梢释放Ach,5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹,洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO3,对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,1 激动N1-R：肾上腺髓质嗜铬细胞+，释放NA，平滑肌收缩，腺体分泌、心肌收缩力增加、小血管收缩，BP上升,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源,应用：解救有机磷酸酯类中毒,表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力 阿托品对抗M样症状,、表示药量过大，应减量或停药,4、本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人,中枢症状,先兴奋 后抑制,不安、震颤、谵妄、昏迷,血管运动中枢抑制,BP,下降,呼吸中枢麻痹 呼吸停止,解救原则,清洗皮肤、洗胃,阿托品,M,样症状、一部分中枢症状,合用,AchE,复活剂,N,样症状,一般处理注意,1.清洗皮肤忌用热水,2.洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO,3,3.敌百虫中毒忌用碱性液,4.对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,特效治疗,1.轻症单用阿托品,反复,阿托品化,2.中度以上及早加用解磷定,反复用药,3.根据病情调整剂量,慢性中毒,多发生于长期接触农药的人员,血中,AChE,活性持续明显下降,临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小,缺乏有效措施 预防为主,慢性中毒的预防,严格执行农药生产、管理制度,加强劳动防护及安全知识教育等,第三节 胆碱酯酶复活剂,（cholinesterase reactivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性,应用：解救有机磷酸酯类中毒,代表药物：碘解磷定,（,派姆，,PAM-I）,氯磷定,（PAM-Cl）,碘解磷定（派姆，,PAM-I,）,PAM还可与有机磷酸酯类直接结合,解毒机制,含肟基,(Oxime),对磷原子等有极强的亲和力,可:,使未老化的磷酰化,ChE,复活,与有机磷形成无毒复合物,阻断N,2,受体,但是：过量可与,ChE,结合,使之失活,解毒疗效,效果与毒物结构与中毒时间有关,N,样症状中枢症状,M,样症状,剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果,促使昏迷病人恢复意识,不能直接对抗积聚的Ach,合用阿托品有协同作用,不良反应,2.静注过速 晕眩,乏力,恶心,心动过速,3.过量 与,ChE,结合,-,ChE,活性,引起有机磷中毒症状加重,但肌颤消失,氯磷定,（PAM-Cl）,1.溶解度大、溶液稳定、无刺激性 注射剂 im/iv,2.肾排泄快、不良反应少,适用农村基层,可替代,PAM-I,新斯的明治疗重症肌无力，产生胆碱能危象,、,表示药量不够，应增加药量,、,表示药量过大，应减量或停药,、,应该用升压药对抗,、,应该用琥珀胆碱对抗,、,应该用中枢兴奋药对抗,严重有机磷中毒时，体内Ach大量堆积可出现的症状,、M,样症状,、N,样症状,、N,样症状,+M,样症状,、,中枢神经系统症状,、M,样,+N,样,+,中枢神经系统症状,敌百虫口服中毒时不能用何溶液洗胃,、高锰酸钾溶液,、碳酸氢钠溶液,、醋酸溶液,、生理盐水,、饮用水,