药化第四讲5、6、9讲.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,知识回顾,抗心律失常药的分类；,绿奎宁反应,Thalleioquin,；,盐酸美西律,的结构、性质；,卡托普利,的结构；,盐酸美西律水溶液加碘试液生成,色复盐沉淀；与四苯硼钠反应生成,色胺盐沉淀。,换成,-,PO,3,H,2,、,-CONHOH,等基团，活性降低，酯化后脂溶性增强，有利于吸收。,酯化,后活性更高，不良反应少，可用羧基取代,L-,构型活性高，为丙氨酸或苯丙氨酸活性可能提高,引入双键，成平面结构，保持活性,引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间。,第五节,NO,供体药物,NO,供体药物：,在体内释放得到外源性的,NO,分子，是临床上治疗心绞痛的主要药物。,一、概述,（二）产生与作用,NO,产生：,L-,精氨酸,NO+L-,瓜氨酸,NO,作用：,NO,又称内皮舒张因子，活性很强，可有效扩张血管，降低血压。,NO,合成酶,乙酰胆碱,（四）常见的,NO,供体药物,硝酸异山梨酯,Isosorbide Dinitrate,单硝酸异山梨酯,Isosorbide Mononitrate,四硝酸赤鲜醇酯,Erythritol Tetranitrate,硝酸甘油,Nitroglycerin,吗多明,Molstdomine,硝普钠,Sodium Nitroprusside,二、代表药物,硝酸甘油,Nitroglycerin,化学名,:1,2,3-,丙三醇三硝酸酯,浅黄色无臭带甜味的油状液体。,（一）结构与命名,（二）性质,硝酸甘油有挥发性，能吸收水分成塑胶状。,中性和弱酸性条件下稳定，,碱性水解,1、亲核取代（SN,2,）生成醇：,2、,-氢消除（E2）生成烯：,3、,-氢消除（E2）生成醛：,4,、加入,KOH,试液加热生成甘油，加入,KHSO,4,加热生成,丙烯醛,气体（恶臭）,（三）,吸收与体内代谢,吸收快，起效快（舌下给药,2min,起效）,（四）应用及不良反应,经典的血管扩张药,主要用于心绞痛,可能引起偏头痛,硝酸异山梨酯,Isosorbide dinitrate,化学名：,1,4:3,6,二脱水,-D-,山梨醇,-2,5-,二硝酸酯,化学性质,1,、加水和硫酸，混匀放冷，缓慢加入硫酸亚铁，成两液层，接界面处硫酸亚铁还原硝酸成,NO,，与硫酸亚铁反应。生成亚硝酰硫酸亚铁，呈棕色。,2,、加,20%,儿茶酚，加硫酸，缩合成暗绿色靛酚类化合物。,3,、水解后与苯酚二黄酸生成黄色的苦味酸,临床应用,冠心病,心绞痛,急性心肌梗死,充血性心力衰竭的治疗、预防、急救,第六节强心药,强心药,:,能选择性增强心肌收缩力,临床上主要用于治疗充血性心力衰竭,研究开发较困难,有多种疾病可造成,心力衰竭,病理过程尚未完全阐明,按作用途径：,1,、,强心苷类,；,2,、,-,受体激动剂类；,3磷酸二酯酶抑制剂；,4,、钙敏化药。,分 类,（二）强心苷的作用机理,抑制,细胞膜上的,Na,+,/K,+,-ATP,酶,活性，使,Na,+,-K,+,交换减少，膜内,Na,+,增加，兴奋,Na,+,-Ca,2+,交换系统，使,Na,+,外流，,Ca,2+,内流，产生正性肌力作用。,强心苷与,Na,+,/K,+,ATP,酶,结合，改变酶结构，在心肌除极时释放,Ca,2+,。,（三）代表药物,地高辛,Digoxin,化学名：,3-,(,O,-2,6-,脱氧,-D-,核,-,己吡喃糖基,-(14),O,-2,6-,二脱氧,-D-,核,-,己吡喃糖基,-(14)-2,6-,二脱氧,-D-,核,-己吡喃糖基,氧代,-12,14-,二羟,-5-,心甾,-20(22),烯内酯,。,1,、结构与命名：,3,、性质,不饱合内酯环上的,-H很活泼，可与碱性的,三硝基苯酚,试液形成有色的络合阴离子，该反应称为,Bajet反应,。,该络合物的,max为495nm，可用于含量测定。,Digoxin,NaOH,Digoxin-,Na,络合物（定性）,主要以原形从肾脏排出；约,7%,经肝代谢，主要是氢化为,二氢地高辛,；,再被水解成不同的产物，包括糖基的脱除等；,最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。,4,、代谢,5,、作用特点,各种充血性,心力衰竭,，房颤及心律不齐。,安全问题：,有效量与中毒量接近。目前疗效与毒性分离方面不理想，仍以天然强心苷为主。,治疗血药浓度为,0.5mg/ml1.5mg/ml,，而中毒血药浓度为,2mg/ml,。,17,-位的,-,不饱和内酯环,必须，如在,位或被,饱和活性减弱或消失。,苷元3,-OH为活,性必需，变为3,-OH无强心活性。,（四）构效关系,14,-OH变为14,-OH或脱去-OH使D环成为不饱合环，活性消失。,与苷元3,-OH连接，影响药动学性能。多为稀有糖，并以,-1,4苷键相连，以三糖苷活性最佳。,糖基,甾环,部分为活性必需，单独的不饱和内酯环无强心作用,选择性,1,受体拮抗剂,哌唑嗪：专一的,1,受体拮抗剂，降压、减少心脏负荷，用于充血性心力衰竭。吲哚拉明：阻断,1,受体、H,1,受体、5-羟色胺受体，降压；副作用大。,选择性,2,受体激动剂,兴奋中枢,2,受体、胆碱受体、阿片受体和多巴胺受体，副作用大。,兴奋中枢,2,受体、使去甲肾上腺素减少，使血管扩张。,可乐定：,甲基多巴：,（一）直接作用于血管平滑肌药物,肼屈嗪 双肼屈嗪 布屈嗪,（二）作用于交感神经末梢药物,利血平 胍乙啶,三、代表药物,利血平,1,4,6,9,11,13,14,16,18,20,21,小结,NO,供体药物,硝酸甘油的结构、性质、代谢；,强心药,地高辛的结构特征、药理作用与副作用,其它药物,习 题,A,普萘洛尔,B,甲基多巴,C,卡托普利,D,硝苯地平,E,地尔硫卓,1,、有降压作用的血管紧张素转化酶,(ACE),抑制剂,2,、有降压作用的,-,受体阻滞剂,3,、中枢性降压药,4,、有抗心律失常和抗心绞痛作用的钙拮抗剂,5,、无抗心律失常作用的钙拮抗剂,答案：,1C 2A 3B 4E 5D,