慢性乙型肝炎的诊治进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,Drum Tower Hospital,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Drum Tower Hospital,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Drum Tower Hospital,*,30,年前,30,年以来,慢性乙型肝炎的诊治进展,南京大学医学院附属鼓楼医院,吴 超,Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine,概述病毒性肝炎（,viral hepatitis,）由多种肝炎病毒引起的一组传染病,以肝脏炎症和坏死病变为主,主要通过口或体液而传播,主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常,部分病例：黄疸，无症状感染常见,甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎,乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎,肝硬化,重型肝炎,/,肝细胞癌,Viral Hepatitis-Historical Perspective,A,“,Infectious”,“,Serum”,Viral hepatitis,Enterically,transmitted,Parenterally,transmitted,F,G,?other,E,NANBB,D,C,病原学：,HBV,一般情况,嗜肝,DNA,病毒（,Hepadnavirus,）科,动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（,WHV,）、地松鼠肝炎病毒（,GSHV,）、鸭乙型肝炎病毒（,DHBV,）,易感动物：黑猩猩,对外界抵抗力很强,病原学：,HBV,结构,HBV,颗粒形式,小球形颗粒,，直径约,22nm,，由,HBsAg,组成,柱状颗粒,，直径约,22nm,，长度约,100,1 000nm,，由小球形颗粒组成,大球形颗粒,（,Dane,颗粒,），完整的病毒体，直径,42nm,包膜,：乙型肝炎表面抗原（,HBsAg,）,厚,7nm,核心,：直径,28nm,，含环状双股,DNA,、,HBcAg,、,HBeAg,、,HBV DNA,和,HBV DNAP,图,HBsAg,的发现者,Blumberg,教授,图 血液中,HBV,颗粒电镜图,图 血液中,HBV,颗粒电镜图,图 血液中,HBV,颗粒电镜图,中,表面,抗原,核壳体,DNA,多聚酶,被膜,基因组,DNA,小,表面抗原,RNA,引物,大,表面抗原,HBV,模式图,图,HBV基因组结构图,图,HBV基因组结构图,图,HBV,HBsAg,结构图,病原学：,HBV DNA,及其编码抗原,约,3.2kb,，环状部分双股,DNA,4,个开放读码区（,S,、,C,、,P,、,X,区）,S,区：前,S1,、前,S2,、,S,基因前,S1,、前S2,蛋白、,HBsAg,C,区：编码,HBcAg,前,C,区：编码,HBeAg,P,区：编码,DNAP,X,区：编码,HBxAg,反式激活病毒和细胞转录,传染性标志：,HBeAg,、,HBV DNA,、,DNAP,、前,S1,蛋白、前,S2,蛋白（后,2,项已趋于否定）,HBV,标志物的俗称,“大三阳”：,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBc,（,+,）,“小三阳”：,HBsAg,、抗,-HBe,、抗,-HBc,（,+,）,“大小三阳”：,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBe,、抗,-,HBc,（,+,）,“小二阳”：,HBsAg,、抗,-HBc,（,+,）,HBeAg,半定量与,HBsAg,定量,半定量：,-,样本吸光度与临界值比值（,S/CO,）,-,临界值指数（,COI,）,定量：,-HBsAg/,抗,-HBs,：分别用,IU,和,mIU,-,HBeAg半定量,：保罗埃利赫研究所（,Paul Ehrlich,Institute,，,PEI,）提供的,HBeAg,参考物质制定标准曲线，,称,PEIU,HBsAg,亚型,-ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml),-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml),HBV,基因型（,A-H,）：地理分布,A,型 北欧、西欧、美国,B,型 东南亚,C,型 远东,D,型 地中海区、中东、印度E,型 南美、中美、印度,G,型 美国、法国,H,型 墨西哥、南美,我国 北方以,C,型为主，南方以,B,型为主,病原学：,HBV DNA,复制过程,正股（短链）在,DDDP,作用下先延伸成,共价闭合环状,DNA,（,covalently closed circular DNA,cccDNA,）,以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成,复制中间体,（,前基因组,RNA,）,以此为模板在病毒,RDDP,作用下逆转录成第一股子代,DNA,前基因组,RNA,模板即被病毒,RNA,酶,H,降解,在,DDDP,作用下以第一股子代,DNA,为模板合成第二股子代,DNA,双股,DNA,部分环化,图,HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+,前,S2;LHBsAg:HBsAg+,前,S2+,前,S1,病原学：,HBV,基因组的变异,mRNA,中间体进行逆转录缺乏校对酶,HBV DNA,序列易发生变异,S,区变异：,HBsAg,亚型转变及血清,HBsAg,阴性,CHB,P,区变异：,HBV,复制停止，,YMDD,变异,X,区变异：,HBxAg,合成障碍,前,C,区变异：,HBeAg,阴性抗,-HBe,阳性,CHB,30,年前,30,年以来,预防,乙肝疫苗刚刚获得批准（,FDA 1981-11-17,）,认知与监测,HBV,感染与,HCC,密切相关,首次发现HBV DNA,逆转录过程,HBeAg,可作为感染标记,应用分子杂交定量技术检测,HBV DNA,治疗与管理,缺乏有效的治疗方法,30,年前：乙肝研究大事记,1981,年,美国,FDA,批准首个,HBV,疫苗,名为,Heptavax-B,该疫苗从,1968,年开始研发，研发共经历,13,年，被认为可以有效的预防,HBV,Schmeck HM Jr.New York Times.November 17,1981.,THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.,The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B,virus,a major cause of liver disease throughout the word.,预防,30,年前,30,年以来,1981,年,HBsAg,携带者发生,HCC,风险显著增高,Beasley RP,et al.Lancet.1981;2:1129-1133.,1975-1978,年，对,22,707,名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中,3454,例,(15.2%),为,HBsAg,携带者,至,1980.12.31,随访结束时，,41,例因,HCC,死亡，,40,例为,HBsAg,携带者,HBsAg,携带者罹患,HCC,死亡的风险明显高于,HBsAg,阴性人群，相对风险为,223,死亡原因及入组时不同,HBsAg,情况,RR=223,认知与监测,HBsAg status,on recruitment,Cause of death,Population,at risk,PHC,incidence*,PHC,Cirrhosis,Other,HBsAg-positive,40,17,48,3454,1158,HBsAg-negative,1,2,199,19235,5,Total,41,19,247,22707,181,*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.,30,年前,30,年以来,1982,年,首次发现,HBV DNA,复制的逆转录过程,含,DNA,多聚酶,及共价键蛋白,的细胞外病毒颗粒,进入细胞、,DNA,形成,转录的,DNA,模板,转录,全长,+RNA,链,“,前基因组,”,装配,含前基因组及,DNA,多聚酶的未成熟核壳体,含全长负链的过渡期核壳体,逆转录负链,DNA,，前基因组降解,含有装配信号的核壳体,延长链合成、装配信号,细胞外病毒颗粒,获得包膜、释放,Summers J,Mason WS.Cell.1982;29:403-415.,30,年前,30,年以来,认知与监测,1987,年,应用分子杂交定量技术检测,HBV DNA,1987,年,Urdea,等采用一种人工合成的、结构如同树枝的,DNA,信号放大探针，分支链,DNA,（,branched,DNA,）定量检测乙型肝炎病毒基因组,基于,bDNA,的第一代,Bayer Versant HBV DNA 1.0,检测系统的下限仅为,100,000 Eq/mL,（相当于,10,6,copies/mL,左右）,1.Urdea MS,et al.Gene.1987;61:253-264.2.Hendricks DA,et al.Am J Clin Pathol.1995;104:537-546.,3.Tsongalis GJ.Am J Clin Pathol.2006;126:448-453.4.Gretch DR,et al.Ann Intern Med.1995;123:321-329.,类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（,Digene Hybrid Capture,等），但当时此类技术的,灵敏度很难低于,1 pg/mL,（,5.5,10,5,copies/mL,）,认知与监测,1.Hoffnagle JH,et al.Annals of Internal Medicine.1981;94:744-748.2.Yim HJ,Lok AS.Hepatology.2006;43:S173-S181.,慢性,HBV,感染的自然病程可以划分为两个阶段,25,例慢乙肝患者，随访,1-6,年，基线时所有患者,HBsAg,及,HBeAg,阳性,随访时间内，,13,例患者出现,HBeAg,血清学转换,，均伴有,DNA,多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是,“,健康,”,或无症状慢性,HBsAg,携带者,治疗与管理,CASE NUMBER,Anti-HBe,HBeAg,Normal ALT,Abnormal ALT,YEARS FOLLOWED,25,11,10,9,16,15,14,13,12,19,18,17,20,24,23,22,21,8,7,6,5,4,3,2,1,0 1 2 3 4 5 6 7,Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in,Chronic Type B Hepatitis,1981,年,HBeAg,血清学转换被认为是,HBV,复制得到抑制,30,年前,30,年以来,1980s,慢乙肝缺乏有效的治疗方式,休息,饮食,肝移植？,药物？,胸腺素,-,1,糖皮质激素,免疫抑制剂,治疗与管理,30,年前,30,年以来,预防,疫苗预防的长期成果？,认知与监测,HBV,导致乙肝疾病进展的机制？,能监测疾病进展,/,指导临床管理的替代指标？,高灵敏度，宽动态范围的,HBV DNA,检测技术？,治疗与管理,能延缓疾病进展的有效治疗药物？,30,年前,30,年前：遗留的待解决问题,30,年前,30,年以来,30,年前,30,年以来,30,年前,30,年以来,30,年以来：乙肝研究大事记,预防,HBV,疫苗长期获益显现,认知与监测,对,HBV,与,HCC,相关性了解更多,对疾病进展替代指标的新认识,Fibro,s,can,的诞生,治疗与管理,延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市,权威指南的不断更新发展,2004,年,乙肝疫苗显著降低,HBsAg,阳性率,台湾,HBV,疫苗接种计划,世界范围内首个,HBV,疫苗接种计划,1984,年,7,月,1,日，台湾正式实施,HBV,疫苗计划，对母亲为,HBsAg,阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。,乙肝疫苗的普及带来长达,20,年的保护,在疫苗计划实施后出生的儿童，其,HBsAg,阳性率低于计划实施前,接种疫苗的人群,1989,：无患者接种疫苗,1989,：,5,岁以下接种疫苗,1994,：,10,岁以下接种疫苗,1999,：,15,岁以下接种疫苗,2004,：,20,岁以下接种疫苗,Ni YH,et al.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.,预防,30,年前,30,年以来,1,1-2,3-4,5-6,7-8,9-10,11-12,13-14,15-17,18-19,20-21,22-23,24-25,26-27,28-29,Age,（,years,）,HBsAg,阳性率,1989,1984,2004,1994,1999,20,15,10,5,0,HBsAg Positivity(%),预防,2004,年,乙肝疫苗的普及降低,HCC,发生率,HCC,发生率,/,每,100000,患者年,出生时间,Chang MH,et al.J Natl Cancer Inst.2009;101:1348-1355.,乙肝疫苗的普及降低儿童及,年輕,成人的,HCC,发生率,HCC,发生率,预防,30,年前,30,年以来,预防,2000s,更深入了解,HBV,与,HCC,的关系,直接因素,HBV,-,DNA,整合入肝细胞染色体,整合进入或者在功能细胞基因附近,HBx,蛋白,HBx,是一种转录激活因子,通过,Ras-Raf-MAPK,通路激活与肿瘤抑制基因,p53,相互作用,缩短的,HBsAg,基因产物是一种反式作用子,间接因素,与慢性,HBV,感染相关的炎症和再生,经由慢性,HBV,感染相关的肝硬化,Blum HE,et al.J Gastroenterol Hepatol.2002;17(Suppl 3):S413-S420.,认知与监测,30,年前,30,年以来,2010sHCC,多因素风险模型及评分,Yang HI,et al.Lancet Oncol.2011;12(6):568-74.,台湾研究，将,REVEAL,研究中的,3584,例患者作为发展队列，纳入,1505,例慢乙肝患者,对性别、年龄、,ALT,水平、,HBeAg,情况及,HBV DNA,水平进行风险预测指标评分，以期在临床中评估患者发生,HCC,的风险,认知与监测,30,年前,30,年以来,Hazard ratio(95%Cl),coefficient,p value,Risk score,sex,Female,1.00,1.00,.,0,Male,2.2(1.4-3.4),0.78798,0.0004,2,Age(years),Per 5years,1.64(1.48-1.81),0.49295,0.0001,1,30-34,.,.,.,0,35-39,.,.,.,1,40.44,.,.,.,2,45.49,.,.,.,3,50-54,.,.,.,4,55-59,.,.,.,5,60-65,.,.,.,6,ALT(U/L),15,1.00,1.00,.,0,15-44,1.5(1.0-2.2),0.38823,0.0559,1,45,2.6(1.5-4.4),0.96311,0.0003,2,HBeAg,Negative,1.00,1.00,.,0,Positive,2.3(1.3-3.8),0.81308,0.0026,2,HBV DNA level(copies per mL),300(undetectable),1.00,1.00,.,0,300-9999,1.1(0.4-2.9),0.11648,0.8063,0,10 000-99 999,3.7(1.6-8.5),1.31467,0.0017,3,100 000-999 999,9.7(4.4-21.3),2.27028,0.0001,5,10,6,8.1(3.5-19.0),2.09258,0.0001,4,*,Asian HBeAg(-)HBV carriers,高风险,中等风险,低风险,最低风险,亚洲,HBeAg,阴性患者随访的建议路线图,(,含,HBsAg,水平,),研究显示了,HBsAg,水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息,台湾,HBV DNA,2000 IU/mL,的,HBeAg,阴性患者，平均随访,13,年,(n=1068),2000 IU/mL,HBV DNA,2000 IU/mL,ALT,正常,异常HBsAg,1000 IU/mL,1000 IU/mL,7.3%,49.3%,19.2%,22.9%,Tseng TC,et al.Hepatology.2013,;57:441-450.,亚洲,HBeAg(-),HBV,感染者,认知与监测,在,HBV DNA,低水平,(2000 IU/mL),患者中,HBsAg,水平是一项重要的风险因素,Tseng TC,et al.Gastroenterology.2012;142:1140-1149.,Chan HL.Gastroenterology.2012;142:1057-1060.,ERADICATE-B(2688,名,H,BV,感染者,),单变量分析显示风险升高,5,倍,认知与监测,重新划分,2165,名,HBeAg(-),患者的,HCC,风险等级,Tseng TC and Kao JH.J Infect Dis 2013(in press),认知与监测,Group,低,中高,高,中,HBsAg,(IU/mL),HBV DNA,(IU/mL),2000,2000-19,999,2000-19,999,2000-19,999,2000,1000,1000,100-1000,1000,20,000-199,999,200,000,P.001,30,25,20,15,10,5,0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,随访年数,肝细胞癌累积发生率,(%),累计风险评分,HCC,风险,At 3,rd,year,At 5,th,year,At 10,th,year,0,0.0%,0.0%,0.0%,1,0.0%,0.0%,0.0%,2,0.0%,0.0%,0.0%,3,0.0%,0.0%,0.0%,4,0.0%,0.0%,0.1%,5,0.0%,0.0%,0.1%,6,0.0%,0.1%,0.2%,7,0.0%,0.1%,0.4%,8,0.1%,0.2%,0.7%,9,0.1%,0.4%,1.2%,10,0.2%,0.7%,2.1%,11,0.4%,1.2%,3.5%,12,0.7%,2.1%,5.9%,13,1.2%,3.5%,9.9%,14,2.1%,5.9%,16.4%,15,3.6%,9.9%,26.4%,16,6.1%,16.4%,40.9%,17,10.2%,26.4%,59.4%,REACH-B II,风险评分及其对应,HCC,风险,风险因素,风险评分,性别,女性,0,男性,2,年龄,30-34,0,35-39,1,40-44,2,45-49,3,50-54,4,55-59,5,60-65,6,ALT,U/L,15,0,15-44,1,45,2,HBeAg/HBV DNA/HBsAg,Negative/10,4,/100,0,Negative/10,4,/100-999,3,Negative/10,4,/,1000,3,Negative/10,4,-10,6,/=F1(0.90),=F2(0.88),=F3(0.91),=F4(0.99),1990s2000s,慢乙肝抗病毒治疗药物发展史,IFN,1998,LAM,2002,2005,2008,PegIFN,ADV,ETV,LdT,TDF,2006,1991,Lai M,Liaw YF.Clin Liver Dis.2010;14:531-546.,治疗与管理,30,年前,30,年以来,1998,年,LAM,治疗慢乙肝,1,年临床结果公布,LAM,可有效抑制,HBV,，标志着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生,Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.,LAM,治疗,1,年,HBV DNA,水平显著降低,HBV DNA,下降比例,（,P0.001 vs,LAM 100mg/25mg,）,治疗与管理,30,年前,30,年以来,LAM,有效改善患者炎症坏死及纤维化,改善比例（,%,）,恶化比例（,%,）,炎症坏死活性,纤维化,LAM,100mg,（,P0.001 vs,安慰剂）,LAM,25mg,（,P=0.001 vs,安慰剂）,安慰剂,2000sLAM,耐药问题出现,数据来自回顾性研究，共涉及,1198,例患者，,998,例接受,LAM100mg,治疗,6,年，,200,例接受安慰剂治疗,1,年,治疗过程中，发生,LAM,耐药突变的患者比例逐年增加，且影响患者的预后,Lok AS,et al.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.,患者比例,治疗与管理,30,年前,30,年以来,2000s,更强效、低耐药的,ETV/TDF,上市带来新希望,30,年前,30,年以来,治疗与管理,1321%,LAM,48-52,周,ADV,48,周,ETV,48,周,LdT,52,周,TDF,48,周,7172%,6371%,3640%,6771%,8890%,60%,88%,76%,93%,血清,HBV DNA,不可测的患者比例,非头对头比较,Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012;6(3):531-561.,疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起的死亡,下降,55.6%,疾病进展发生率（）,P=0.001,拉米夫定,7.8%,安慰剂,17.7%,月,0,6,12,36,30,24,18,5,10,15,20,25,0,Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1521-31.,30,年前,30,年以来,治疗与管理,2004,年,4006,研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展,2010s,核苷类药物长期治疗可以降低,HCC,风险,对照,(n=316),ETV(n=316),P 0.001,治疗期,(,年,),HCC,累积发生率,(%),0,1,3,5,7,0,10,20,30,40,50,4.0%,7.2%,10.0%,13.7%,3.7%,2.5%,1.2%,0.7%,ETV,组和非治疗对照组,HCC,累积发生率比较,Hosaka T,et al.,Hepatology.2012.Epub ahead of print,入组,472,例,ETV0.5mg,治疗的慢乙肝患者，平均随访,3.2,年,回顾性分析,1143,例非治疗组,HBV,患者作为对照组，平均随访,9.5,年，,ETV,长期治疗可以显著降低慢乙肝患者,HCC,发生风险,治疗与管理,30,年前,30,年以来,2000s,慢乙肝临床实践指南的发展,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,2000,2009,2010,2012,APASL,AASLD,中国指南,美国乙肝,治疗规范,APASL,AASLD,美国乙肝,治疗规范,APASL,美国乙肝,治疗规范,AASLD,EASL,APASL,APASL 2012,EASL,AASLD,EASL 2012,治疗与管理,30,年前,30,年以来,2000s,指南对于治疗目标的更新变化,总体治疗目标,短期目标,长期,/,最终目标,清除,或,持续抑制,HBV,减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保,HBeAg,血清学转换和,/,或,HBV DNA,消失及,ALT,复常,防止,ALT,复燃,、肝硬化和,/HCC,，最终延长生存期,减少肝炎活动，防止肝脏,纤维化,和,/,失代偿，确保持续,HBV DNA,的消失及,ALT,的正常,防止,ALT,复燃,(,可导致肝脏失代偿,),、肝硬化和,/HCC,，最终延长生存期,确保,HBV DNA,的持续抑制、,ALT,复常及防止失代偿,减少肝脏炎症坏,（初始应答,），炎症坏死及纤维化,（持续应答）,防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和,/,或,HCC,，延长生存期,(,持久应答,),持续抑制,HBV,复制,达到,“,初始应答,”,的,HBeAg,血清学转换和,/,或,HBV DNA,抑制,、,ALT,复常并防止失代偿；确保,“,持续应答,”,减少肝脏炎症坏死及纤维化,达到,“,持久应答,”,从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和,/HCC,，延长生存期,防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和,/,或,HCC,，延长生存期,APASL,2000,APASL,2003,APASL,2005,APASL,2008,APASL,2012,30,年前,30,年以来,治疗与管理,2000s,达到治疗终点需要持续的病毒学应答,满意终点,HBeAg(-),及,HBeAg(+),持续,抗,HBe,血清学转换的患者，停药后,持续的病毒学及生化学应答,现实终点,未获得,HBeAg,血清学转换的,HBeAg(+),患者及,HBeAg(-),患者，,长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（,HBV DNA,不可测）,理想终点,停药后,持续的,HBsAg,消失,，伴或不伴,HBs,抗体出现,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012;57(1):167-185.,治疗与管理,30,年前,30,年以来,HCC,风险分层,:,定性分析,HBV,因素,定量分析,HBV,因素,HCC,风险干预,:,慢性乙型肝炎治疗指南,HCC,风险的改变,:,长期抑制,HBV DNA(NAs),降低,HBsAg,水平,(IFN),改变临床结局,:,预防,HCC,的发生,HCC,风险因素的评估与改变,Lin CL,Kao JH.J Gastroenterol Hepatol.2013;28:10-17.,治疗与管理,预防,是否能够消灭乙肝？,认知,能否更早预知,HCC,风险？,治疗,慢乙肝是否需要终生治疗？新靶点药物？,监测与管理,更好的监测疾病进展,/,指导临床管理的指标？,30,年后,30,年后：本世纪遗留的待解决问题,30,年前,30,年以来,结论,30,年来,慢乙肝防治已取得了卓越的成就,疫苗的普及带来,HBV,感染率的下降,抗病毒药物的长期治疗可以改善患者预后,权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物,检测新技术带来更便捷的治疗管理,未来,尚有很多未解决的问题待进一步研究,慢性乙型肝炎患者的免疫评估,问题与展望,主要内容,一,.,背景,二,.,三,.,CHB,患者免疫评估指标,四,.,CHB,患者免疫评估策略,CHB,患者的免疫特点,我国是乙肝高发区,HBV,的携带率在,7.2%,左右。,90%,的肝癌病人与,HBV,的感染有关。,目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。,提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。,背景,HBV,感染后的不同结局,:,some,有效控制感染,清除血液中的病毒,临床表现,无,症状,肝病,/,急性肝炎,some,不能有效清除病毒,慢性感染,大多数,无症状,、,无生命威胁的肝病,10-30%,发展为肝硬化，,有可能进展为,肝癌,HBV,慢性感染在成人感染中比例低（,5%,或更低）,年龄和感染途径会影响结果,新生儿感染,（垂直传播）,引起高比率的,HBV,背景,慢性感染,（,%,）,有症状的,感染,（,%,）,感染时的年龄,出生,1,6,月,7,12,月,1,4,年,年龄较大的,儿童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响,慢性感染,有症状的感染,Natural history of CHB,The immune tolerant”phase,The immune reactive phase”,The inactive HBV carrier state”,HBeAg-negative CHB”,In the HBsAg-negative phase”,dynamic process,EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242,CHBdynamic process,免疫分期,HBV-DNA,ALT,HBsAgHBeAg,HBeAb,肝组织炎症,immune-tolerant phase,高载量,正常,+,+,-,无或轻度,immune-reactive phase,较高载量,升高,+,+,-,中度或重度,inactive HBV carrier state,阴性,正常,+,-,+,无或轻度,HBeAg-negative CHB,较低载量,升高,+,-,+,中度或重度,HBsAg-negative phase,阴性,正常,-,-,-/+,无或轻度,EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,European Association for the Study of the Liver,Journal of Hepatology 50(2009)227242,慢性乙型肝炎,(CHB),治疗的现状,问题的提出,不同年龄感染,HBV,结局不同,感染后的血清学,(,免疫）状态不同,治疗后应答不同,应答停药后的复发率不同,为什么？,Natural History of Chronic HBV Infection,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30,50,Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Cirrhosis,CompensatedCirrhosis,Liver Cancer,Death,DecompensatedCirrhosis,（,Death,）,长期病毒复制与免疫清除的过程,Liver Transplatation,resection,提高宿主的特异性免疫水平,-,是清除病毒的关键,宿主对,HBV,各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受,;,共性,APC,功能不足,特异性,CTL,不足或缺失,;,共性,疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异,;,个性,CHB,患者的共同免疫特征,:,背景,图,HBV感染的免疫应答过程,急性感染及恢复,慢性感染,B,细胞,一过性,T,H,细胞,B,细胞,CTL,抗,HBs,细胞内病,毒被清除,细胞因子,细胞外病,毒被清除,极低频率,T,H,细胞,CTL,无抗,HBs,细胞内病,毒持续存在,细胞外病,毒持续存在,Th0/Th2,细胞因子,急、慢性,HBV,感染的免疫应答过程,Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151,急、慢性乙型肝炎患者的,CTL,特点,急性乙型肝炎,-CTL,应答是强烈,多克隆性,，针对多个抗原位点,-HLA-,类分子的识别位点众多,慢性乙型肝炎,-,病毒抗原特异性的,CTL,应答很弱，呈,单特异性或,寡特异性,-,受染的肝细胞,HLA-,分子的表达低下,CHB的细胞免疫特点,NK细胞活化受限，r-IFN生成减少,固有免疫,适应性免疫,DC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍,CD4,+,T细胞Th1/Th2细胞比例失衡,CD8,+,T细胞增殖、活化、功能明显下降,调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能,B细胞HBsAb缺失,PD-1,NK细胞亚群,Chang JJ,et al.Immunol Cell Biol.2007,85(1):16-23,Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology,2006,CHB的免疫特点,Journal of Hepatology 2011 vol.54 12861296,不同免疫状态,NK,细胞亚群的变化,组 别（,n,）,HBV DNA,（,log,10,copies/ml,）,ALT,（,U/L,）,CD56,bright,NK,细胞占,淋巴细胞比例（,%,）,CD56,dim,NK,细胞占,淋巴细胞比例（,%,）,健康对照组（,10,）,11.51,土,2.47,0.546,土,0.173,12.507,土,5.344,免疫耐受期组（,25,）,8.18,土,0.44,23.77,土,6.21,*,0.647,土,0.294,12.943,土,6.287,免疫清除期组（,21,）,6.00,土,1.46,#,143.97,土,105.03,*#,0.877,土,0.493,*#,11.849,土,5.481,吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274,CHB的免疫特点,NK细胞亚群,Wu Chao et al.Journal of Hepatology.2010;52:s286-287.,CD56,bright,NK细胞与血清HBV-DNA载量呈负相关,CHB的免疫特点,NK细胞亚群,Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2010,52:s399,.,吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274,CD56,bright,NK cells can be consider as one of,the,index,es,for immune clearance status in CHB patients,PD-1 expression on CD4,+,CD8,+,T cells in different immune status of CHB patients,Group,HBV-DNA(log,10,copies/ml),ALT(U/L),PD-1,+,cells on CD4,+,T cells(%),PD-1,+,cells on CD8,+,T cells(%),Healthy-control,(n=12),-,12.414.52,4.021.59,3.792.20,Immune-tolerance,Phase,(n=23),8.190.44,23.075.73,3.682.97,4.363.51,Immune-reactive,Phase,(n=30),7.270.70#,223.16164.51