原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状,菏泽市立医院消化科 刘庆民,原发性胆汁性肝硬化（,primary,biliary,cirrhosis;PBC,),自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病,特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。,流行病学,少见病,好发于,40,岁以上的中年女性，男性仅占,10,%,。,不同国家或地区发病率差异很大。,加拿大,22/100,万 瑞典,128151/100,万,澳大利亚,19/100,万 英国,153251/100,万,亚洲、非洲流行情况不详，一般为低流行区，有一定的家庭聚集性，基因因素与,PBC,易感性有关。,病 因,1.,感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。,2.,药物与毒物：有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等，可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。,3.,环境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。,4.,基因因素：基因所致,PBC,的易感性受到普遍关注，,TNF,基因的多态性，,HLA,基因的多态性。,发病机制,免疫损伤,1.,细胞免疫：大肠杆菌,R,型（脂多糖、磷脂,A,变异）,干扰免疫耐受,抗线粒体抗体（,AMA,）,激活,T,细胞（,CD4,+,，,CD8,+,）,启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。,2.,体液免疫：,PBC,患者血清中可检出高滴度的循环免疫复合物，其中有特异性线粒体抗原（,M,2,）、抗线粒体抗体（,AMA,2,）等。,疏水性胆汁酸的毒性作用,亲水性胆汁酸：熊去氧胆汁酸（,UDCA,）,3%,，不溶解膜脂类,疏水性胆汁酸：脱氧胆汁酸（,DCA,）、鹅脱氧胆汁酸（,CDCA,）占,5%,。具有表面活性分子，高亲脂性，溶解、损伤生物膜。,病 理,根据,PBC,不同阶段的组织学变化，可分为,4,期,1,期：胆管炎性损伤期,2,期：胆管增殖期,3,期：瘢痕形成期,4,期：肝硬化期,原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。,临床表现,一、临床症状和体征,临床表现轻重程度差异很大,:,约,25%,以上的,PBC,患者无症状，多于体检或普查筛选时被发现，仅表现为高滴度（,1,：,40,）的,AMA,。,其临床前期约经数月,数年，然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。,有症状的,PBC,患者的主要临床症候：,乏力,最常见,2/3,，一经出现，常持续存在。,瘙痒,出现早，最常见，先于黄疸 数月,数年，,6585%,与淤胆 程度无关，淤胆进展至肝衰竭时，瘙痒反而减轻或消失。,血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性，与阿片能神经传递增强有关。,2.,黄疸 早期轻或无，或时有时无，病情进展时，黄疸呈进行性加重，重度黄疸（,TBil,170umol/L,）时已属晚期。,3,.,黄色瘤 胆固醇排泄障碍返流入血，使血中含量明显升高，被组织细胞吞噬沉积而形成，在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。,4.,肝脏肿大,5.,门脉高压症,6.,其它：,VitA,、,VitD,、,VitK,吸收障碍引起相应的症状。,二,.,实验室检查,（一）生化检查,1.,血清碱性磷酸酶（,ALP,）特征性的酶学异常，均显著升高。但,AMA 1,：,40,时，而,ALP,正常时并不能排除,PBC,。,2.ALT,、,AST,轻度升高，升高至,200300u/L,时，应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。,3.,高胆红素血症 随病情进展而升高。,4.,高胆固醇血症 晚期可下降。,5.,血清胆汁酸升高，可升高,1020,倍,（二）免疫学检查,IgM,升高,7080%,IgG,正常或轻度升高,补体,C,4,下降,AMA,阳性率,8096%,AMA-M,2,阳性率,100%,其它自身抗体，如,ANA,、,ASM,、,ANCA,等阳性率不高,（三）影像学检查,对,PBC,诊断无价值，主要用于排除肝外胆管梗阻。,PBC,的诊断,下列诊断条件可供参考：,1.AMA,阳性，滴度,1,：,40,；如,AMA-M,2,阳性，滴度,1,：,40,可确诊。2.,淤胆性肝功能试验异常，特别是,ALP,明显升高，排除其它肝内、外淤胆性疾病者。,3.,肝活组织检查 符合,PBC,诊断：小胆管炎症损伤、增生，后期消失；常见肉芽肿。,中年以上女性，具备以上,3,条者可以确诊；具备以上任何,2,条者，在排除其它疾病基础上可以拟诊；仅具备,AMA,（,+,）应高度疑诊本病，并定期随访观察。,美国肝病学会,2000,年发表的,PBC,诊断程序：,1.,对,ALP,升高且无其它解释（,B,超检查胆道系统正常）者，应测,AMA,；,2.,如有胆汁淤积的生化改变（,ALP,、,r-GT,生高）且无其它解释，同时,AMA1,：,40,，则诊断,PBC,有把握。,3.如血清,AMA1,：,40,，但,ALP,正常，则应每年复查之。,4.,对于,ALP,升高且无其它解释者，如,AMA(-),则应做,ANA,、,ASM,、免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。,鉴别诊断,1.,肝外胆管梗阻,2.,原发性硬化性胆管炎 男性,AMA,极少阳性,ERCP,可确定诊断。,3.,自身免疫性肝炎（,AIH,）二者可出现类似的临床表现，并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与,PBC,不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，且,AMA,阴性而,ANA,及抗平滑肌抗体（,ASM,）阳性，且对皮质激素反应较好。,4.,药物性肝损害造成胆汁淤积 有服肝损性药物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等）多出现在服药,46,周，停药可缓解。,PBC,的治疗,一,.,一般治疗,（一）调整饮食，低脂，高糖，高蛋白,（二）补充脂溶性维生素,A,、,D,、,E,、,K,（三）瘙痒的治疗,1.,消胆胺 阴离子树脂，其氯化物与肠腔中胆酸盐交换，结合形成不可溶性复合物，排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。,2.,利福平,300600mg/d,分次口服,3.,阿片受体拮抗剂：纳洛酮（,Naloxone,）可使迅速缓解。,Nalmefene,可口服，能明显缓解瘙痒。,（四）防治骨病,1.,常规补,VitD,、钙,2.,有机二磷酸盐化合物，如羟乙二磷酸，抑制破骨细胞介导的骨质吸收。,3.,绝经期妇女可行雌激素替代治疗。,二,.,药物治疗,熊去氧胆酸（,UDCA,）一线用药，疗效较为肯定。,期效果好，,期较差。,PBC,的药物治疗比较,药名 疗效 副反应,皮质激素 可能,+,硫唑嘌呤 甚微,环孢菌素 无效,+,D-,青霉胺 无效,+,秋水仙碱 甚微,0,熊去氧胆酸 肯定,0,PBC,的自然病程和预后,AMA+,，肝功正常，无症状,80%,病人数月,数年,AMA+,，肝功异常，无症状,40%,病人于,6,年，,75%,病人于,10,年,AMA+,，肝功异常，有症状,50%,病人于,5,年,并发症,/,需肝移植,/,肝衰竭死亡,原发性硬化性胆管炎,（,Primary,sclerosing,cholangitis;PSC,),原因不明的慢性淤胆性疾病，其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄，引起胆管闭塞，胆汁性肝硬化，门脉高压，最终进展至肝衰竭。,PSC,的流行病学,发病年龄：任何年龄，,45,岁者占,6070%,男女比例：,3,：,1,发病率：无确切资料，在溃疡性结肠炎（,CUC,）中，,PSC,的发病率为,2.457.5%,，在美国,CUC,：,40225/10,万，因而,PSC,应：,27/10,万。,5070%PSC,伴有,IBD,，因而,PSC,的发病率还可能更高。,PSC,的病因及发病机制,确切病因不明，与基因易感性关系密切，易感性的相关基因主要为,HLA-B,8,、,HLA-DR,3,，二者为自身免疫疾病的基因，其体液免疫和细胞免疫均异常，这提示,PSC,是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。,病 理,一,.,肝内、外胆管的改变,（一）肝外胆管,纤维增生，瘢痕形成，管壁增厚，在胆道周围有炎细胞浸润。,（二）肝内胆管,1.,肝内大胆管的改变 组织学上与肝外胆管所见相似，胆管呈节段性纤维化，狭窄与扩张交替出现，造影呈串珠样改变。,2.,肝内小胆管的改变 汇管区胆管增生，有的汇管区胆管减少，伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎，少数胆管转化为一条实心的纤维索。,原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。,二,.,肝实质细胞的改变,早期病变仅限于胆管，不累及肝实质，随着疾病的进展，在中晚期可分别出现碎屑样坏死，桥样坏死。肝实质的改变不是,PSC,的诊断依据。,原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠状”改变，左肝内胆管未显影。,临床表现,（一）隐匿性,起病隐匿，大多无症状，仅在体检时发现,ALP,升高。或首先出现,IBD,才疑诊本病。无症状者无体征。,（二）慢性胆汁淤积的表现,出现慢性淤胆者，大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性，反复发作。发热：高、低、寒战。腹痛：反复发作的右上腹痛，酷似胆石症。体征：肝大（,55%,），脾大（,35%,），黄疸（,45%,）、高度色素沉着（,25%,），表皮脱落（,25,）。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。,（三）不典型表现,少数,PSC,症状不典型，临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎，仅影像学不同。,实验室检查,（一）生化,1.ALP,早期及进展期升高，晚期可正常。,2.ALT,、,AST,轻度升高，一级,3,倍，部分小儿可达五倍。,3.TBil,升高、波动。,DBil,占,70%,。胆汁酸升高。,4.,胆固醇明显升高。,（二）免疫学,1.,高,r-,球蛋白血症,30%,，其中,4050%,以,IgM,为主。,2.,非特异性自身抗体,ANA,：,6%,，,ASM,：,11%,，,AMA5%,。,3.,血清抗嗜中性粒细胞核周胞质抗体（,PANCA,）阳性率,80%,。,放射学检查,ERCP PTC,：胆道系统呈多性狭窄，累及肝内、外，呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占,15%,。,原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”，右肝管见一显著狭窄，右肝内胆管有多发狭窄，无明显扩张，左侧肝内胆管未显影。,原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内为甚，走形僵硬，见多发狭窄，肝内、外胆管内可见充盈缺损影。,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。,ERCP,提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”，肝内胆管纤细，管壁欠光滑；胰管明显扩张，分支呈不规则扩张。,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆管管壁不光整，可见多发狭窄，肝内胆管粗细不均，左肝内胆管内隐约见充盈缺损影；胆胰管共同通道长达,20mm,。,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，呈“火柴棒样”改变；胰管走形僵硬，分支胰管扩张。,诊 断,PSC,诊 断 标 准,此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：,PBC,、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。,治 疗,一,.,胆汁淤积及肝功能不全的治疗,1.,支持疗法,2.,调节饮食 低脂、高糖、高蛋白,3.,瘙痒 消胆胺,UDCA,纳络酮等,4.,脂肪泻 补充胰酶，调整肠道菌群。,5.,利胆,UDCA 1315mg/Kgd,口服,机制,（,1,）取代毒性胆汁酸 （,2,）保护肝细胞 （,3,）利胆活性高 （,4,）有免疫调节作用。,二,.,免疫抑制剂及抗纤维化,1.,皮质激素,2.,硫唑嘌呤,3.,环孢菌素,4.,他克莫司（,Tacrolimus,）疗效有待进一步确定。,5.D-,青霉胺 无效，副作用大，现已不用。,6.,秋水仙碱,7.,基因治疗、中医中药,三,.,胆管狭窄及胆石症的治疗,1.,气囊扩张 在,ERCP,、,PTC,引导下，,50%PSC,扩张后，症状改善可达,2,年，再狭窄时可反复扩张。,2.,支架置入 主要用于较大的胆管，有一组病人支架置入后，随访中位时间,29,个月，,57%,可仍保持无症状。,3.,胆道结石可在内镜下行取石、碎石，合并胆囊结石，如症状明显，可切除胆囊。,4.,细菌性胆管炎 鼻胆管引流、冲洗。,胰腺段胆总管细线样狭窄，狭窄以上胆管扩张。,退出内镜，留置鼻胆管在位，体外妥为固定,扩张后，放置两根,8.5F,的塑料支架，前端分别置于左肝管及右肝管内，以增加支架的口径。,双支架的末端留置在乳头外,四,.,肝移植,谢,谢,