抑郁症及其发病机制.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/12/20,#,抑郁症及其发病机制,主讲人：王可鑫,临五,1606,班,延迟符,简 介,发病机制,治疗方法,目录,/,CONTENTS,1,2,3,简 介,第一部分,发病机制,治疗方法,简介,*,简 介,抑郁症（,depression,DEP,）又,称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少,2,周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。,*,发病机制,治疗方法,简介,发病机制,第二部分,心理社会,遗传学,生物化学,*,发病机制,遗传学因素,心理社会因素,生物化学因素,简介,治疗方法,发病机制,*,社会心理因素,关于,抑郁症的心理因素研究，精神分析理论、行为学,理论,、认知理论和自控理论各有自己不同的解释。社会学,研究表明,，重大应激性生活事件，如极端经历、亲友亡故、失业 等是导致抑郁症的重要原因。,遗传学因素,抑郁症,具有遗传倾向。调查发现双相情感性精神障碍,的一级亲属,同病率为,14,，血缘关系愈近，患病机率愈高。,DEP,的,遗传度大约为,70,。近年,分子遗传学研究发现本,病易患基因,与,11,号染色体连锁，但此结果尚有待证实。,简介,治疗方法,发病机制,*,生化研究,单胺假说,受体假说,胆固醇和甘油三酯,简介,治疗方法,发病机制,*,单胺假说,该学说认为抑郁症是由于脑中单胺递质,去甲肾上腺素,(NE),、,5-,羟,色胺,(,5-HT),、多巴胺（,DA,）功能,不足所致，,Bunney,等首先,提出了抑郁症,NE,功能降低的假说，,1965,年,Coppen,，,Shaw,等人发现，中枢缺乏,5-HT,能引起抑郁，后来不少学者证实,了这一结论。,1975,年,Randrup,首先提出，,DA,可能参与,抑郁症的,发病。,Maj,等,通过一系列的实验,证明，几乎,所有的长期,抗抑郁,治疗的患者都会增加,DA,诱导的,奖赏效应。,近来研究,认为多巴胺能,低下也是抑郁症发病的原因之一。,简介,治疗方法,发病机制,*,单胺假说,5-,羟色胺,5,羟色胺（,5,HT,）广泛存在于哺乳动物组织中，,特别,在大脑皮层及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性,神经递质。,在外周组织，,5,HT,是一种强血管收缩剂和,平滑肌收缩,刺激剂。在体内，,5,HT,在脑组织中的浓度较高，它是调节神经活动的一种重要物质。参与多种生理功能的调节，主要是对心、血管活动、体温、情绪活动的调节，也与维持大脑皮质的觉醒状态,有关。,简介,治疗方法,发病机制,*,S-,腺苷同型半胱氨酸,兴奋中枢神经，提高警觉性，中枢神经系统的反应速度,单胺假说,简介,治疗方法,发病机制,*,受体假说,由于,单用单胺假说很难解释一些,抗抑郁药的,作用机理，以及抗抑郁药用药起效慢和对神经递质改变,快的,矛盾。,70,年代以来人们对突触后受体敏感性的改变更为,重视,，提出抑郁症是脑中,NE,5-HT,受体敏感性增高的缘故,(,即,超敏,),。许多抗抑郁药都有,下调,-,肾上腺素受体,和,5-HT,2,受体敏感性,的作用，从而达到治疗目的。,简介,治疗方法,发病机制,*,5-HT,受体与,DEP,迄今，已发现,5-HT,受体,家族有七个成员，即,5-HT17,。,其中,5-HT1,受体,又有,5-HT1A,、,1B,、,1D,、,1E,、,1F,受体,5,个,亚型,，,5-HT2,受体,分为,5-HT2A,、,2B,、,2C,，,5-HT5,受体,分为,5-HT5A,、,5B,。,除,5-HT2A,、,2B,受体外,，其它受体在中枢神经系统,（,CNS,）,都有分布，而,每个,脑区又具有自己独特,的,5-HT,受体,亚型。,已知与,DEP,密切相关的,5-HT,受体有：,5-HT1A,、,5-HT1B,、,5-HT1D,、,5-HT2A,、,2C,、,5-HT6,和,5-HT7,受体,。,简介,治疗方法,发病机制,*,5-HT,受体与,DEP,5-HT1A,受体是,Gi/Go,蛋白偶联受体，主要分布,在海马,和脑干中缝核，可分布在突触前膜和突触后膜。,分布,于,突触前膜的,5-HT1A,受体属自身受体，主要位于脑干,中缝背核,5-,羟色 胺能神经元,胞体,-,树突,，其激活能抑制,5-HT,神经元电活动,，使,大脑前额叶皮层,5-HT,神经递质释放减少,。有,假说认为，抑郁症的发生与,突触前膜,5-HT1A,受体超敏有关，突触前膜,5-HT1A,受体,激活可,抑制,5-HT,的释放。,SSRI,（,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂,）能够,对抗,5-HT1A,受体的,超敏，增加胞间,5-HT,的水平，从而起到治疗,抑郁症的,作用,。,关于,5-HT1A,受体的另外一个假说认为,突触后膜,5-HT1A,受体低敏是导致抑郁症的原因,之一,。突触后膜,5-HT1A,受体主要位于海马、杏仁核、额叶皮层等，可调节,5-HT,释放。,5-HT1A,受体的转导机制主要是偶联,Gi,，抑制,AC,，,开放胞膜,K,+,通道；也可与其它,G,蛋白偶联，关闭,Ca2,+,通道,。,5-HT1A,受体,简介,治疗方法,发病机制,*,5-HT,受体与,DEP,5-HT2,受体是,Gq,蛋白偶联,受体,5,一,HT,，受体在带状核、嗅结节、新皮质、梨状,皮质及,嗅前核表达丰富，在丘脑、海马区、脑干、延髓、,小脑,和脊髓则表达很低或没有,表达。关于,5-HT2A,和,5-HT2C,受体在抑郁症成因和抗抑郁药物作用机制中的研究更为集中。,Shelton,等人,发现,抑郁症患者脑组织内的,5-HT2A,受体的水平比,正常人有,显著的,提高，,而,5-HT1A,和,5-HT2C,的水平在抑郁症,患者,脑组织中并无异常,变化。,5-HT2,受体,活化后，经过信号转导，可引起许多基因的,表达,，包括脑源性神经营养因子,（,BDNF,）,。后者可以,促进神经细胞的生存，增加,突触可塑性,及,神经再生，,这也,许是,抗抑郁药的作用机制之一。,5-HT2,受体,简介,治疗方法,发病机制,*,5-HT,受体与DEP,简介,治疗方法,发病机制,酪氨酸,蛋白激酶受体,(Trk),是其 高亲和力受体，包括,TrkA,、,TrkB,、,TrkC,，其中,TrkB,与,BDNF,结合 形成的,BDNF-TrkB,通路牵涉更多的大脑功能,:,神经元存活、,轴突生长,、细胞迁徙、调节神经兴奋性与抑制性的平衡,等。当,BDNF,与,TrkB,结合,时，受体分子二聚体化，从而,导致,TrkB,受体,内在的,酪氨酸磷酸化，进而触发一系列级联信号转导，包括丝裂原,活化,蛋白激酶,(MAPK,),信号通路、磷酸肌醇,3-,激酶,(PI3-K,),信号,通路,和磷脂酶,C-(PLC-),信号通路,BDNF,*,5-HT,受体与,DEP,5-HT6,、,7,受体都是,Gs,蛋白偶联受体,，前者主要,分布在,海马,和,皮质，后者主要,分布在下丘 脑、丘脑、脑干、海马等脑,区。,5-HT6,受体拮抗剂、激动剂均可作为潜在的抗抑郁药物，可能与其增强脑内去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递有关。,急、慢性应激能够增加,5-HT7,受体的数量，长期给予抗抑郁药治疗能下调这些受体。虽然目前还不知道,5-HT7,受体拮抗剂作用的精细机制，但是其单独使用或与一些抗抑郁药联用都起到了很好的抗抑郁效果。,5-HT6,、,7,受体,简介,治疗方法,发病机制,W,AY-181187,和,WAY-208466,*,肾上腺素受体与,DEP,肾上腺素受体是指与,肾上腺素和,去甲肾上腺素结合的受体总称。迄今所知，与抑郁症关系 最密切的肾上腺素受体,有,1,、,2,、,1,、,2,受体。,1,受体主要分布,于丘脑、延脑中缝背核和皮质的突触后膜，与,Gq,偶联，能,激活,PLC,系统,，最终升高胞浆内钙离子浓度。从前,认为,2,受体,只存在于突触前膜，通过,Gi,蛋白介导，负反馈,抑制,NE,释放，现在发现也,存在,2,突触,后受体，以蓝斑和,孤束核最多,，与,G,i,偶,联,。,1,受体,脑内分布不均，主要在脑干、,浦肯,耶,细胞，,2,受体分布在胶质细胞，它们通过,Gs,蛋白介导，,促进,cAMP,的生成和,cAMP,依赖蛋白激酶,A的活性，最终,降低胞,内钙离子浓度，抑制,NE,的合成和,释放。,抑郁症的发生与,受体功能上调、突触前膜,2,受体超敏有关。,简介,治疗方法,发病机制,*,多巴胺,受体与,DEP,DA,受体有,1,型,（,D1,、,D5,）,和,2,型,（,D2,、,D3,、,D4,）,两种,类型，均,属于,G,蛋白,偶联受体。,1,型,DA,受体位于,突触后膜,，与,Gs,蛋白偶联，激活,腺苷酸环化酶；,2,型,DA,受体在突触的前后膜都有分布,，与,Gi,蛋白偶联，抑制腺苷环化酶的,活性。,在抑郁症的研究中，,DA,系统的异常已经多次,报道,。目前的研究认为，,DA,系统可能与抑郁症的,发病机制,及抗抑郁药物的调节有密切关系。早期的研究称,，抑郁症,可能与,DA,细胞外水平的降低,有关。,在抑郁症,中。,D2,和,D3,受体的表达和功能下调，,经抗抑郁治疗后有可能增加,了,活性状态,的,D2,、,D3,的密度，加强了,D2,、,D3,的表达和,DA,的释放,。,简介,治疗方法,发病机制,*,胆固醇,(TC),和甘油三酯,(TG),近年来的研究表明，脂质代谢与单胺神经递质有密切,关系,。,Maes,等发现,，低胆固醇浓度与抑郁症相关。有,研究认为,这种胆固醇低下衰减了,5-,羟,色胺能，从而促发,抑郁症。,Engelberg,发现,血清胆固醇水平降低可使脑,细胞膜,脂质,微,粘度,下降,，,从血中摄取的,5-HT,减少，导致脑内,5-HT,水平,降低。,Terao,等报道,血清胆固醇水平与脑内,5,一,HT,受体,数目,呈正相关，并认为可用血清胆固醇水平推测脑,5-HT,功能,。,简介,治疗方法,发病机制,治疗方法,第三部分,治疗目标,药物治疗,心理治疗,*,治疗目标,抑郁发作的治疗要达到三个目标,：,提高,临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率，关键在于彻底消除临床症状,；,提高,生存质量，恢复社会功能,；,预防,复发。,简介,发病机制,治疗方法,*,药物治疗,药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括：,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRI,，代表药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰）,5-,羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（,SNRI,，代表药物文拉法辛和度洛西汀）去甲肾上腺素和特异性,5-,羟色胺能抗抑郁药（,NaSSA,，代表药物米氮平）,传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。,简介,发病机制,治疗方法,*,心理治疗,对有明显心理社会因素作用的抑郁发作患者，在药物治疗的同时常需合并心理治疗。常用的心理治疗方法包括支持性心理治疗、认知行为治疗、人际治疗、婚姻和家庭治疗、精神动力学治疗等，其中认知行为治疗对抑郁发作的疗效已经得到公认。,简介,发病机制,治疗方法,*,参考文献,1,李晓晶,.,神经递质和,Na-K-ATP,酶在抑郁症发病机制中的作用研究,D.,河北医科大学,2006.DOI:10.7666/d.y913864.,2,高霄飞,王雪琦,何成等,.,抑郁症单胺类递质受体研究进展,J.,生理科学进展,2002,33(1):17-20.,3,董栋,王蕊,.,抑郁症相关受体、细胞因子及信号通路的研究进展,J.,神经药理学报,2012,(5):24-30.,4,耿甄彦,徐维平,.,抑郁症相关受体作用机制的研究进展,J.,安徽医药,2009,13(2):120-122.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2009.02.002.,5,秦娟娟,刘振华,梁艳等,.5-,羟色胺及其受体与抑郁症,J.,国际药学研究杂志,2012,39(5):409-413.,6,沈仲夏,陈海支,蔡敏等,.,抑郁症患者血清脑源性神经生长因子水平与抗抑郁剂治疗早期疗效的关系,J.,临床精神医学杂志,2017,27(1):38-40.DOI:10.3969/j.issn.1005-3220.2017.01.014.,Thank you,