喹诺酮类抗菌药...ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,喹诺酮类抗菌药,药物化学,2,凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学治疗药，简称化疗药。,化疗药物根据病原体的不同，主要包括,1,、抗微生物药（抗菌药，抗生素）。,2,、抗寄生虫病药。,3,、抗恶性肿瘤药。,3,本章重点学习,喹诺酮类抗菌药,抗结核病药,磺胺类抗菌药,抗真菌药物,抗病毒药,抗寄生虫病药物,4,第一节、喹诺酮类药物,目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于,-,内酰胺抗生素的抗菌药，在临床上有较高的应用价值。,5,发现：,在抗疟药氯喹的结构改造中，于,1962,年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至,78,年合成十几万化合物，上市,10,余种药物。,Chloroquine,氯喹,萘啶酸,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,6,发展：,第一代喹诺酮抗菌药物,的药效学特征,抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小,为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，,用于肠道、泌尿系,吡咯酸,N,O,C,O,O,H,R,1,2,3,5,6,8,7,4,B,A,7,抗菌活性增强,抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大到,G,阳性菌,，对绿脓杆菌有作用,药代学性质得到改善，耐药性低，毒副作用小主要用于泌尿道肠道感染及耳鼻喉感染。,第二代喹诺酮抗菌药物,的药效学特征,吡哌酸,分子中引入碱性的哌嗪基团，使得碱性和水溶性增加，抗菌活性增加,8,作用,G,+,、,G,-,、支原体、衣原体、军团菌、分支菌等病菌,用于,G,-,引起的全身系统感染,抗菌活性强，抗菌谱广，药代学性质好,80,年代上市。代表药物有,诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星,第三代喹诺酮抗菌药物,的药效学特征,分子中,6,位的氟原子,诺氟沙星,6,9,A,、,B,环稠合而成,A,环：芳香杂环，,4-,酮,-3-,羧酸吡啶衍生物,X,：,C,原子或杂原子,N,1,：有取代基,B,环：芳环、杂环（含取代基）,结构通式,常见的喹诺酮类药物,10,二、喹诺酮类药物的作用机制与药效团,11,抑制细菌,DNA,回旋酶,和,拓扑异构酶,IV,DNA,旋转酶,对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。,而,拓扑异构酶,IV,则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。,DNA,回旋酶,DNA,复制、转录、重组与修复均要求,DNA,为负超螺旋状,在,DNA,复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋,，导致,正超螺旋状,DNA,形成。,DNA,回旋酶的功能,在于,使正超螺旋状,DNA,恢复负超螺旋结构。,细菌,DNA,回旋酶为四聚体,(A,2,B,2,),，作用于正超螺旋：,A,亚基,切断后侧双链,(,开口活性,nicking activity,),B,亚基,介导,ATP,水解供能、前侧双链后移,A,亚基,封闭切口,(,封口活性,closing activity,),最终使正超螺旋变为负超螺旋。,12,DNA,回旋酶与喹诺酮类作用靶点,13,DNA,回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋,DNA,负超螺旋,DNA,喹诺酮类抑制,DNA,回旋酶,切口活性,与,封口活性,。,问 题,喹诺酮类药物能否影响人体,DNA,复制？,哺乳动物真核细胞中不含,DNA,回旋酶，而含有概念及机制上相似的,拓扑异构酶,，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。14,?,拓扑异构酶,的作用,拓扑异构酶,(,topoisomease),(,四聚体,C,2,E,2,),为解链酶，可在,DNA,复制时将环连的子代,DNA,解环连,15,拓扑异构酶,IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,16,拓扑异构酶,IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类,抑制,拓扑异构酶,IV,的解环连活性,阻碍细菌,DNA,复制细菌死亡。,(),17,喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。,药效团,18,三、,喹诺酮类药物构效关系,（,1,）构效关系（,8,点）,1.,吡啶酮酸的,A,环是抗菌作用必需的基本药效基团,，变化较小。其中,3位,COOH,和,4,位,C=O,与,DNA,螺旋酶和拓扑异构酶,结合，为抗菌活性不可缺少的部分。,19,2.B,环可作较大改变，可以是并合的苯环,(X=CH,Y=CH),、吡啶环,(X=N,Y=CH),、嘧环,(X=N,Y=N),等。,3.,1,位,N,上若为脂肪烃基取代,时，,以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；,若为,脂环烃取代时,，其抗菌作用最好的取代基为,环丙基,、,而且其抗菌活性大于乙基衍生物。,1,位,N,上可以为,苯基或其它芳香基团,取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似。,20,4.,2,位,上引入取代基后，其活性减弱或消失。,5.,5,位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳,。其他基团取代时，活性减少。,21,6.,6,位,不同的取代基对活性的贡献大小顺序为,FClCNNH2H,，,6,位引入氟原子较,6,位为,H,的类似物的抗菌活性大,30,倍。,7.,7,位,引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是,哌嗪取代基,最好。,8.,8,位,以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中,以氟取代最佳但光毒性增加，甲基，甲氧基取代，光毒性减少。,（,2,）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物代谢的关系,1.,保持对革兰氏阴性菌的高度活性,22,23,2.,改善对革兰氏阳性菌的活性,3.,增加抗厌氧菌的活性,24,4,喹诺酮的毒副作用,25,4,、其它,中枢毒性（与,GABA,受体结合）,胃肠道反应和心脏毒性,1,、与金属离子络合（,Fe,3+,，,Al,3+,，,Mg,2+,，,Ca,2+,）,2,、光毒性,3,、药物相互反应（与,P450,）,5.,药物代谢动力学与化学结构的关系,26,诺氟沙星,Norfloxacin,27,四、代表药物：,诺氟沙星、环丙沙星,化学名：,1-,乙基,-6-,氟,-4-,氧代,-1,，,4-,二氢,-7-,（,1-,哌嗪基）,-3-,喹啉羧酸,（,1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,，,4-dihydro-7-,（,piperazin-1-yl,）,quinoline-3-carboxylic acid,）。别名：,氟哌酸,28,Norfloxacin,为,70,年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于,引入,6,位氟原子,及,分子中哌嗪基团,的存在，使得此类药物,具有良好的组织渗透性，,具有抗菌谱广,对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用,特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强,临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,.,Norfloxacin,结构改造得到的药物,29,Norfloxacin,的稳定性,30,Norfloxacin,在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在,2mol/L,盐酸中回流,50,小时，可生成,69,脱羧物。,盐酸环丙沙星,Ciprofloxacin Hydrochloride,31,化学名：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧代,-7-,（,1-,哌嗪基）,-3-,喹啉羧酸盐酸盐一水合物,诺氟沙星,Norfloxacin,32,喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成,环丙沙星的用途,33,Ciprofloxacin,为,Norfloxacin,分子中,1,位乙基被,环丙基,取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与,Norfloxacin,相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（,MIC,90,）为,0.008-2g/ml,，这,显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐,-,内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效,，这使得,Ciprofloxacin,在临床上被广泛使用。,34,1.,了解喹诺酮类药物发展史,2.,喹诺酮类药物作用机制,3.,喹诺酮类药物的构效关系,4.,代表药物,本节小结,1.,写出喹诺酮类药的基本结构并阐述其构效关系。,2.,写出代表药诺氟沙星、环丙沙星的结构、名称,。,3.,阐述喹诺酮类药的研究进展及作用机制。,4.,第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比有何特点？指出结构改变对活性的影响。,习题：,