抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic..ppt

单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,13,章 抗癫痫和抗惊厥药,Antiepileptic and anticonvulsive drugs,1,抗癫痫药,是一种发作性、短暂性大脑功能失调综合症。发作具有突然性、暂短性、反复性。,1.,癫痫,（,Epilepsy,）,Epilepsy is a neurological disorder,characterized,by short,recurrent electrical malfunctions of the brain which leads to changes in muscle activity,sensation and consciousness.,不同病因引起脑灰质,N,元群过度放电。局部病灶神经元同时去极化产生,阵发性异常高频放电,，,病灶异常放电向病灶周围正常脑组织扩布，致脑组织广泛兴奋,出现特有惊厥症状。,2.,癫痫发作可能的原因,向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电,，,向脑内注射,GABA,A,受体拮抗剂也可诱发异常高频放电,。,提示：,癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和,GABA,（,抑制性氨基酸）失平衡有关,Many factors may contribute to the onset of epilepsy.,Brain damage related to birth,Brain abnormalities present before birth,Brain infections,Brain tumors,Abnormalities in blood vessels of the brain,Head injuries,Drug or alcohol abuse,Lead poisoning,Family history of seizure disorders,Stroke,Low blood sugar,A.,全身性发作,癫痫大发作,(,强直,-,阵挛性发作,),俗称羊癫风。,3.,癫痫发作类型,2),癫痫持续状态：,短时间连续发生大发作，处于昏迷状态且间歇期逐渐缩短，体温升高。,3),癫痫小发作（失神发作）：,儿童多见。以意识障碍为主，有极短暂神志丧失，凝神而无神，手中持物落地。无惊厥。历时数秒或半分钟。无记忆。可见脑电异常。,4),肌阵挛性发作：,肌肉阵挛抽搐为主，持续数秒钟。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。,B.,限局性发作,1),单纯性限局性发作：,一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛或一侧肢体感觉异常。抽停后，肢轻瘫。,2),综合性限局性发作（精神运动性发作）：,意识模糊，行为异常。清醒后，有的无记忆，有的则有。,筛选抗癫痫药常用动物实验方法,动物模型,戊四唑,（,pentylenetetrazol,PTZ,）,诱发惊厥,观察药物对小发作的作用。,最大电休克发作,（,maximal electric shock,MES,）,用于观察药物对大发作、限局性发作是否有效。,点燃发作,（,kindled seizures),在动物特定脑区核团用电极（或药物、温度）给予阈下刺激，经,1-2,次,/,日反复刺激，引起放电现象，并出现放电加强现象。似大发作。,Pharmacokinetics：,im,局部产生沉淀，吸收不规则。,90%,血浆蛋白结合率，,4-8mg/kg/d,（,口服）需,1-2,周达有效水平，显效缓慢。,口服大部分在肠道吸收，吸收缓慢而不规则，个体差异大。,苯妥英钠,（,phenytoin,sodium,）,又名：大仑丁（,Dilantin,）,Pharmacological effects：,作用特点,:,选择性好，抗癫痫同时不引起广泛中枢抑制，不出现镇静，催眠作用。,Mechanisms of action,：,有,阻断,Na,+,通道、膜稳定作用,。,减慢电压依赖性,Na,+,通道由失活态恢复到静止态的速率,。提高所谓“使用依赖性”（,use-dependence,）,即越是高频异常放电神经元受抑制越明显。对神经元正常放电无影响。,选择性抑制电压依赖性,Ca,2+,通道（,L,、,N,型）,增强,GABA,抑制性神经递质介导的抑制性反应。,Clinical usages,1.,治疗癫痫大发作，缓慢静注用于癫痫持续状态，对,精神运动性发作,有效，,但对小发作无效，,甚能增加发作次数，禁用！,2.,外周神经痛：如三叉神经痛，舌咽神经痛等多种神经痛。,3.,快速型心律失常。,注意：,不能突然停药，会诱发癫痫持续状态。,Untoward effects：,1.,局部刺激,：,属强碱性。口服刺激胃引起恶心，呕吐；,iv,引,起静脉炎；长期应用引起齿龈增生。,2.,神经系统,：,偶见眩晕，失眠，头痛，共济失调，眼球震颤。,3.,血液系统,：,长期用药影响叶酸吸收、代谢,致巨细胞贫血,;,也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查,血象,!,4.,过敏反应皮肤瘙痒，皮疹，药热，剥脱性皮炎,。,5.,其他,：,长期用加速维生素,D,代谢致骨软化；诱导肝药酶，促自身及其它药物代谢；妊娠早期服药有致畸报道,与苯妥英钠比较：,1.,显效时间,：出现快，口服,0.1-0.2g,，,1-2h,显效,2.,选择性,：不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡，精神萎靡，影响日常活动,。,苯巴比妥,(,phenobarbital,),又名：鲁米那（,luminal,）,3.,抗痫谱,：似苯妥英钠。对大发作疗效好；,iv,治疗癫痫持续状态，可在,iv,安定后用本药,im,维持疗效；对精神运动性发作有效；可用于青春期后肌阵挛；但对小发作和婴儿肌痉挛效差。,1),延长,GABA,A,受体介导,Cl,-,的电流时间，但不影响通道开放的频度；,2),抑制电,压,依赖性的,Ca,2+,通道，减少,Ca,2+,流入突触前神经末梢，减少以谷氨酸为代表的兴奋性氨基酸释放；,3),较大剂量，能抑制病灶的放电和病灶放电的扩布。,Mechanisms of action：,抗痫谱类似苯巴比妥。对大发作、精神运动性发作有效，与苯妥英钠有协同作用。可与卡马西平合用。但与苯巴比妥合用无意义。,扑米酮（,primidone,）,又称,去氧苯比妥。,原形药及体内氧化代谢产物,苯巴比妥,和,苯乙基丙二酰胺,（,PEMA,）,均有药理活性。,用于：,苯巴比妥和苯妥英钠无效的大发作及精神运动性发作辅助治疗药,Pharmacokinetics：,口服吸收不规则，,4-8,小时达血药浓度高峰。单次给药半衰期,30-36,小时。有肝药酶诱导作用，反复用药半衰期缩短到,15-20,小时。,卡马西平（,carbamazepine,）,又称,酰胺咪嗪,Clinical uses：,1.,抗癫痫：,广谱抗癫痫。尤其对大发作、单纯性限局性发作效好，,为首选药。,Mechanisms,：,与抑制海马、网状结构、下丘脑和杏仁核异常放电有关。分子机制类似苯妥英钠，可能与其减慢电压依赖性,Na,+,通道由失活态恢复到静止态速率有关；也与增强,GABA,在突触后作用有关。,2.,治疗三叉神经痛等,3.,可治疗某些情感性精神病,：,如躁狂,-,抑郁症,4,.,有抗利尿作用用于尿崩症。,对,MES,及,点燃发作,无效。但可对抗,PTZ,致惊作用，提高电惊厥阈值，可用于小发作治疗（虽效略差于氯硝西泮，但副作用较前者小）。,乙琥胺,(,ethosuximide,),属于琥珀酰亚胺类，结构与巴比妥类相似,Mechanisms of action,：,丘脑神经元有一种电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（,T,型）的低阈值电流，称,T,电流,。丘脑在小发作时出现,3Hz,异常放电，,T,电流与小发作时,3Hz,放电有关,。,乙琥胺可,减弱,T,电流,，,抑制,3Hz,异常放电发生,。,丙戊酸钠（,sodiumbalprroate,）,又称,敌百痉（,depakene,）,为,广谱抗痫药,。对癫痫大发作、小发作、精神运动性发作、单纯限局性发作和肌阵挛性发作有效,对大发作的作用次于苯巴比妥或苯妥英钠，但在以上二药无效时仍有效,Mechanisms of action：,增加脑内,GABA,含量,加强谷氨酸脱羧酶活性，增加,GABA,生成,抑制,GABA,转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶活性，减少,GABA,代谢,类似苯妥英钠，减慢电压依赖性,Na,+,通道,由失活态恢复到静止态的速率,类似乙琥胺，可减弱,T,电流，抑制来源于丘,脑的,3Hz,异常放电发生,苯二氮卓类,地西泮,iv,用于癫痫持续状态，,首选药对小发作和精神运动性发作有一定疗效，对大发作无效,作用原理,：,与中枢性肌松作用有关。小剂量即可抑制脊髓的多突触传递，对大脑网状结构神经元的活动也有抑制作用。,氯硝西泮,抗癫痫作用强、出现作用快、抗痫谱广。对癫痫小发作和儿童肌阵挛发作效果好。久用易耐受。,抗癫痫药的应用原则：,1.,选药要恰当：,根据癫痫发作类型和脑电图特征合理选药。,2.,剂量要适宜：,抗癫痫药有效剂量个体差异较大，依病人具体情况定。宜从小量（低限）开始，到能控制发作并不出现严重不良反应为度。,3.,用药种类要得当：,一般用一种药物，必要时联合应用。服药有规律。改换药物逐步进行。,2,抗惊厥药,惊厥（,convulsion,）,是临床症状。全身肌群突然发生不随意收缩（强直性，阵挛性），大多数由过度的中枢性冲动发放引起。,造成惊厥原因：脑和脑膜感染，脑部其它疾病，小儿高热，破伤风，子痫，癫痫，中枢兴奋药中毒等。,纠正惊厥药物：,苯巴比妥，硫喷妥，水合氯醛，地西泮等,硫酸镁（,megnesium,sulfate,）,口服在肠内难吸收，为常用的盐性泻药。,im,或,iv,后产生吸收作用，血中,Mg,2+,升高，产生中枢抑制、血管扩张、血压下降、肌松。,Mechanisms of action,：,Ca,2+,促进运动,N,末梢释放,Ach,，而,Mg,2+,与,Ca,2+,化学性质相似，可拮抗,Ca,2+,促进运动,N,末梢释放递质的作用，,Ach,释放减少，骨骼肌松弛,治疗破伤风和子痫引起的惊厥，,为,首选药,降血压作用可用于,高血压脑病和高血压危象,安全性差，安全范围窄，稍过量可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢,