先心病相关肺动脉高压.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,仅供医学专业人士阅读,如何,面对,先天性心脏病相关性肺动脉高压,(PAH-CHD),？,肺动脉高压,是先天性心脏病,重要,而且常见的,并发症,PAH-CHD,的发病率高,大体发病率为,1.6-12.5,例,/,百万,儿童,PAH-CHD,发病率可达,2.2,例,/,百万,5,%-10,%,的,成人,CHD,患者会并发,PAH,艾森曼格综合征在,PAH-CHD,患者中占比高,4%-10%,的,CHD,患者会发展成为艾森曼格综合征,未修复缺损的,CHD,患者，艾森曼格综合征发生率可增高至,30%,艾森曼格综合征示意图,1.,葛辉敏,等,.,基层,医学论坛,2008(1):20-22,.2.,Galie,N,et,al.,Drugs,2008,68(8):1049-1066,.3.,van Loon R L E,et,al.,Circulation,2011,124(16):1755-1764,.4.,Gupta V,et al.Heart,failure clinics,2012,8(3):427-445,.,图片引自,Brickner M E,et al.New,England Journal of Medicine,2000,342(4):,334-342.,肺,高压的,最新分类,1.,肺动脉高压,PAH),1.1,特发性,PAH,1.2,遗传性,PAH,1.2.1 BMPR2,1.2.2 ALK-1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK3,1.2.3 Unknown,1.3,药物和毒物诱导,1.4,相关因素,1.4.1,结缔组织病,1.4.2 HIV,感染,1.4.3,门静脉高压,1.4.4,先天性心脏病,1.4.5,血吸虫病,1.,肺静脉闭塞病和,/,或肺毛细血管瘤,1”.,新生儿持续性肺高压,(PPHN),2.,左心疾病相关,PH,2.1,左心室收缩功能障碍,2.2,左心室舒张功能障碍,2.3,瓣膜疾病,2.4,先天性,/,获得性左心流入道,/,流出道阻塞和先天性心肌病,3.,肺部疾病和,/,或缺氧相关,PH,3.1,慢性阻塞性肺疾病,3.2,间质性肺疾病,3.3,其他混合性限制性和阻塞性肺疾病,3.4,睡眠呼吸障碍,3.5,肺泡低通气障碍,3.6,高原环境下慢性缺氧,3.7,发育不良性肺疾病,4.,慢性血栓栓塞性,PH(CTEPH),5.,病因未明多因素所致,PH,5.1,血液疾病,5.2,系统性疾病,5.3,代谢性疾病,5.4,其它疾病,5.,Simonneau G,et,al.,Journal,of the American College of Cardiology,2013,62:D34-D41.,PAH-CHD,可进一步分为四,类,5.,Simonneau G,et,al.,Journal,of the American College of Cardiology,2013,62:D34-D41.,PAH-CHD,艾森曼格综合征,左向右分流,PAH,同时伴随,CHD,术后,PAH,PAH-CHD,发病机制与疾病,进程,先天性体循环至肺循环分流,肺血流增加,血管内皮功能失调，产生器质性肺血管病变,肺血管阻力升高,反向分流：肺循环至体循环分流,艾森曼格综合征,血管内皮功能失调,扩张肺血管的物质减少（一氧化氮，前列环素）,缩血管物质增多（内皮素,-1,，血栓素,A2,）,器质性肺血管病变,肺血管平滑肌肥厚,肺血管丛状改变,内膜纤维化、血管闭塞,6.中华,医学会小儿外科学分会心胸外科学,组,中华小儿外科杂志,2011,(32)4,:,1-13.,中国,PAH-CHD,患者比例高,登记,研究提示：,中国所有,1,类,PAH,中，,PAH-CHD,比例最高,7,.,Jiang X,et al.Current,hypertension reports,2013,15(6):638-649,.,8.,Simonneau G,et al.Journal of the American College of Cardiology,2013,62:,D51-D59.,43%,合并,PH,的,CHD,患者,出现并发症及死亡风险高,合并,PH,的,CHD患者的全因死亡风险是不合并,PH,的,CHD,患者的,2,倍余,合并,PH,的,CHD,患者,出现并发症的风险是,不合并,PH,的,CHD,患者,的,3,倍余,2.69(2.41,2.99),P0.001,3.01(2.80,3.22),P 3 Wood units,可能是,PAH,特殊诊断学检查,考虑其他原因,是,否,否,是,否,是,否,注：,CTEPH:,慢性血栓栓塞性肺高压,;DLCO:,一氧化碳弥散量,;ECG:,心电图,;HR-CT:,高分辨率,CT;mPAP:,平均肺动脉压,;PA:,肺动脉造影,;PAWP:,肺动脉楔压,;PEA:,肺动脉内膜切除术,;PVR:,肺血管阻力,;,RHC:,右心导管,;RV:,右心室,;V/Q:,通气,/,灌注比,10.,Hoeper M,M,et,al.,Journal of the American College of Cardiology,2013,62(25_S,):D42-D50.,肺动脉高压的诊断流程,肺动脉高压的循证治疗原则,11.,Gali,N,et,al.,Journal of the American College of Cardiology,2013,62(25_S,):D60-D72.,在医疗人员的监督下进行运动训练,(I-A),社会心理支持,(,I-C),避免过度激烈的躯体活动,(I-C),避免妊娠,(I-C),流感和肺炎球菌免疫接种,(I-C),一般措施,和支持疗法,口服抗凝剂,:,IPAH,遗传性,PAH,和服用食欲抑制剂导致的,PAH,(IIa-C),APAH,(IIb-C),利尿剂,(I-C),吸氧,(I-C),地高辛,(IIb-C),专科转诊,(I-C),急性血管反应性试验,(,对于,IPAH,为,I-C,级,),(,对于,APAH,为,IIb-,C,级,),开始使用获得批准的,PAH,用药,血管反应性阴性,FC I-III,CCB,(I-C),持续阳性,(FC I-II),持,续使用,CCB,否,血管反应性阳性,是,注：,APAH:,疾病相关的,PAH;CCB:,钙通道阻滞剂,;FC功能分级,;IPAH:,特发性,PAH,目前批准的,PAH,靶向,治疗药物,推荐等级,证据级别*,WHO FC,级,WHO FC,级,WHO FC,级,A,或,B,安立生坦、,波生坦,马昔腾坦,Riociguat,西地那非,他达拉非,安立生坦、,波生坦,依前列醇,静注,伊洛前列素吸入剂,马昔腾坦,Riociguat,西地那非、他达拉非,曲罗尼尔,皮下,/,吸入剂,依前列醇 静注,a,C,伊洛前列素,静注,曲罗尼尔,静注,安立生坦、,波生坦,伊洛前列素 吸入剂,/,静注,马昔腾坦,Riociguat,西地那非、他达拉非,曲罗尼尔 皮下,/,静注,/,吸入剂,b,B,贝前列素,C,初始联合治疗初始联合治疗,注,：,蓝色,:,以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低,(,预先定义的终点,),*,证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级,(WHO FC),中国尚未批准，,仅有少数地区批准：,FDA,批准（马西腾坦，,Riociguat,，曲罗尼尔吸入剂）,;,新西兰批准,（伊洛前列素静注）,;,日本和韩国（贝前列素）,获得,EMA,的,CHMP,审批,的,正面意见,11.,Gali,N,et,al.,Journal of the American College of Cardiology,2013,62(25_S,):D60-D72.,肺动脉高压的联合治疗及外科干预,11.,Gali,N,et,al.,Journal of the American College of Cardiology,2013,62(25_S,):D60-D72.,临床疗效不充分,序贯联合疗法,(I-A),ERAs,前列腺素类,PDE-5i,或,sGCS,+,+,获得批准的,PAH,初始,治疗药物,+,转诊行肺移植,(,I-C),考虑是否适合肺移植,BAS,(,IIa-C,),最大治疗剂量的,临床疗效不充分,注：,BAS:,球囊房间隔造口术,;ERA:,内皮素受体拮抗剂,;PDE-5i:,磷酸二酯酶,-5,抑制剂,;sGCS:,可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,肺动脉高压的理想治疗目标,变量,推荐治疗目标,功能分级,或,级,心超,/,心脏,MR,右室大小和功能正常,/,接近正常,血液动力学,右室功能正常化,(,右房压力,2.5,-,3.0,L,/min/m,2,),6,分钟步行距离,380,-,440m;,对于较年轻的病人可能还不够积极,心肺运动功能,峰值,O,2,15m,L,/min/k,g,和,CO,2,通气当量,65%,，应考虑等容液体置换血液,a,C,艾森曼格综合征患者应考虑联合治疗,b,C,CCBs,不建议应用于艾森曼格综合征患者,C,14.,Gali N,et al.Eur Heart,J,2009,30:2493-537.,全可利,双重阻断内皮素受体,ET,A,和,ET,B,全面抑制内皮素的有害,作用,全可利,双重,阻断内皮素受体,ET,A,和,ET,B,，内皮素作用完全阻断,ET,ET作用完全被阻断,ET,单一,受体拮抗,剂,未完全阻断,ET,作用：,血管,收缩，,增生,，,肥大,全可利,平滑肌细胞,平滑肌细胞,15.Jasmin J-F,et al,.,Circulation,2001,103:314-318.,全可利,治疗,显著,改善,PAH,患者运动能力,全可利,治疗后，,PAH,患者的,6,分钟步行,距离,(6MWD),显著改善,P=0.0097,16.Channick R N,et al,.,Lancet,2001,;358:,1119-1123.,17.Rubin L J,et al.,N Engl J,Med,2002;346:896-903.,P,0.001,P,0.001,全可利,治疗,降低,WHO FC,分级恶化风险,全可利,治疗后，,PAH,患者,的,WHO FC,分级较安慰剂治疗能获得更多改善，更少恶化,17.Rubin L J,et al.,N Engl J,Med,2002;346:896-903.,18.,Gali N,et al.,Lancet,2001;,371:2093-2100.,P=0.0285,+12%,全可利,治疗,显著延迟临床恶化,全可利,治疗后,，,显著,延长,PAH,患者,的至临床恶化时间,16.,Channick R N,et al.,Lancet,2001;358:1119-1123.,17.Rubin L J,et al.,N Engl J,Med,2002;346:896-903.,18.,Gali N,et al.,Lancet,2001;,371:2093-2100.,无事件患者比例,(%),自研究开始时间（周）,研究,351,研究期无事件患者比例曲线,BREATHE-1,研究,研究期无事件患者比例曲线,EARLY,研究,研究期无事件患者比例曲线,安慰剂（,n=17,）,均值,SD,全可利,(n=37),均值,SD,基线（,%,）,83.6 5.1,82.4 5.3,第,16,周（,%,）,83.7 6.7,80.2 5.5,校正安慰剂后的作用,1.0(95%CI,0.7 to 2.8),全可利,不降低,艾森曼格综合征,患者,的,氧饱和度,（,SpO,2,）,与安慰剂相比，,全可利,治疗后氧饱和度没有降低，因此,全可利,用,于艾森曼格综合征患者不影响总体分流方面的安全性,研究设计：一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究。共纳入,54,名艾森曼格综合征患者，随机按治疗组：安慰剂组,2:1,的比例分为两组，波生坦组,(n=37),接受波生坦,62.5mg,每天,2,次治疗,4,周，后接受,125mg,每天,2,次治疗,12,周，安慰剂组,(n=17)则接受安慰剂治疗,16,周，主要研究终点为室温下氧饱和度自基线的平均,改变和肺血管阻力指数的变化。,完成试验双盲期的患者可以进入开放标签扩展（,OLE,）研究，期间所有患者均继续接受,24,周,的波生坦治疗。,19.,Gali,N,et al,.,Circulation,2006;114:48-54.,全可利,可显著,降低,艾森曼格综合征患者,肺血管阻力指数,全可利,治疗,16,周后，艾森曼格综合征患者的肺血管阻力指数,(PVRi),显著降低,P=0.0383,19.,Gali,N,et al,.,Circulation,2006;114:48-54.,全可利,可,显著,改善,艾森曼格,综合征,患者运动,能力,全可利,治疗,16,周后，,艾森曼格,综合征患者的,6,分钟步行距离,(6MWD),显著,改善,P=0.008,19.,Gali,N,et al,.,Circulation,2006;114:48-54.,全可利,可,改善,/,维持,艾森曼格,综合征,患者的,WHO FC,分级,全可利,治疗,16,周后，艾森曼格综合征患者,的,WHO FC,分级有显著,改善,37,23,1,13,19.,Gali,N,et al,.,Circulation,2006;114:48-54.,全可利,治疗安全性良好,EARLY,研究,提示，全可利,治疗不良反应发生率与安慰剂相当,18,波生坦组n=93),安慰剂组,(n=92),咽炎,8%,9%,肝功能异常,8%,3%,水肿（外周性）,6%,8%,恶心,5%,9%,眩晕,5%,5%,胸痛,5%,4%,咳嗽,4%,8%,腹泻,2%,8%,鼻炎,2%,7%,PAH,恶化,1%,8%,头痛,4%,10%,18.,Gali N,et al.,Lancet,2001;,371:2093-2100.,总结,PAH,是,CHD,重要,而且常见的,并发症，,合并,肺高压,的,CHD,患者出现并发症及死亡风险高，预后不良；,获得批准的靶向治疗药物中，指南确立了,全可利,在,PAH-CHD,治疗中的重要地位,，其作用,机制独特，可以双重阻断内皮素受体,ET,A,和,ET,B,；,全可利,可显著改善,PAH,患者的肺血管阻力，运动,能力,，,降低,WHO FC,分级恶化,风险，延缓,临床恶化,，并且安全性良好。,简明,处方资料,【,药品名称,】,通用名称：波生坦片,商品名称：全可利,(Tracleer),【,适应症,】,本品适用于治疗,WHO,功能分级,II,级,-IV,级的肺动脉高压（,PAH,）（,WHO,第,1,组）的患者，以,改善患者,的运动能力和减少临床恶化。其它详见说明书。,【,用法用量,】,本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。,本品的初始剂量为一天,2,次、每次,62.5mg持续,4,周，随后增加至推荐的维持剂量,125mg,，,一天,2,次。高于一天,2,次、一次,125mg,的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品,应在,早、晚进食前或后服用。,转氨酶持续升高患者、治疗前有肝损伤患者、低体重患者等用法用量详见说明书。,【,肝损伤和致畸性风险,】,详见说明书警示语部分,【,不良反应,】,波生坦最常见的药物不良反应包括头痛、水肿,/,体液潴留、肝功能检查异常和贫血,/,血红蛋白减少。,其它详见说明书,。,【,禁忌,】,对波生坦及本品所含任何组分过敏者；,孕妇或者未采取充分避孕措施（至少采用,2,种可靠的避孕措施）的育龄期,妇女；,中度或重度肝功能损伤患者和,/,或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶,(AST),和,/,或,丙氨酸转氨酶,(,ALT,),的,基线值高于正常值上限,3,倍,(ULN),，尤其是总胆红素增加超过,正常值,上限,2,倍的患者；,合并使用环孢素,A,者；,合并使用格列本脲者：,【,注意事项,】【,孕期及哺乳期妇女用药,】【,药物相互作用,】,等详见说明书。,【,规格,】,125mg,【,包装,】,铝塑包装，,56,片,/,盒。,【,贮藏和有效期,】,室温保存，,1530,，有效期,48,个月。,【,进口药品注册证号,】,H20110292,【,生产企业,】,公司名称：,Actelion Pharmaceuticals Ltd.,公司地址：,Gewerbestrasse 16,4123 Allschwil,Switzerland,生产厂名称：,Patheon Inc.,生产厂地址：,Toronto Region Operations,，,2100 Syntex Court,Mississauga,Ontario,L5N,7K9,Canada,国内联系机构名称：爱可泰隆医药技术（上海）有限公司,联系电话：,021-51183700,传真：,021-51183710,详细处方资料备索 处方前请参阅详细处方资料,谢 谢！,