先天性高胰岛素血症-湖南省人民医院.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,反复抽搐、低血糖,湖南省人民医院儿童医学中心,PICU,主诉,患儿，男，,46d,因“反复抽搐,3,天”于,2015-11-16,入院,现病史,患儿,3,天前无明显诱因出现,抽搐,，表现为双眼凝视，右侧肢体抽动，,持续约,3-4,分钟后自行缓解,，无吐白沫及大小便失禁，间隔,1-2,小时后,症状反复,，无发热、气促及呼吸困难,外院住院治疗,1,天，,发现血糖低,（,0.5mmol/L,），,经过高渗葡萄糖纠正低血糖，甲泼龙,等对症支持治疗，患儿仍,反复抽搐，低血糖难以纠正,，为求进一步治疗转入我科治疗,既往史、个人史、家族史,既往（,-,），已进行乙肝疫苗接种,个人史：,G2P2,，孕,39,周剖宫产，无产伤窒息史。出生体重,3.7,公斤，母乳喂养，生长发育与同龄儿相符,家族史：父母体健，无近亲婚配，患儿哥哥体健，否认家族性遗传病史,体格检查,T37.6,P146,次,/,分,R40,次,/,分,BP102/65mmHg,WT5.5kg,发育正常，营养中等，神清，,精神差,前囟平软，张力不高，瞳孔等大同圆，对光反射正常。口唇无发绀，,咽部粘膜红肿，左侧咽部可见一约,0.80.8cm,大小瘀斑,颈软，四肢活动自如，肌力、肌张力未见异常，双侧膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睾反射正常引出，克氏征阴性，布氏征阴性，双侧巴氏征阴性,心、肺、腹（,-,）,入院诊断,抽搐查因：,遗传代谢性疾病？,颅内感染,颅内出血,继发性癫痫？,低血糖,实验室检查,B-R:WBC 4.71109/L,，,N 71.7%,，,Hb 105g/L,，,Pt 418109/L,电解质：,Ca 2.82mmol/L,，,K 4.42mmol/L,，,Na 131.3mmol/L,血生化：,GS 3.87mmol/L,，,果糖胺,1.078mmol/l,，,羟丁酸,14.66umol/l,，,肝、肾功能、心肌酶（,-,）,血脂：总胆固醇,4.79mmol/L,，,甘油三脂,0.48mmol/L,（复查,5.18,，2.55,），高密度脂蛋白胆固醇,2.52mmol/L,（复查,2.13,，,2.25,）,乳酸,1.5mmol/L,，,血氨,13.8umol/l,感染指标：,PCT 0.05ng/ml,，高敏,CRP 0.88mg/l,，,ESR 68mm/h,病原学：,CMV-DNA 2.61E+02Copies,，巨细胞病毒,pp65,抗原,(-),；,EB-VCA-IgG 14.1U/ml,；七种呼吸道病毒抗原,(-),；多次痰培养,(-),；导管尖端细菌培养,(-),；血培养,(-),免疫学指标：,铜兰蛋白,0.232G/L,，免疫全套,(-),，输血前常规,(-),，,TORCH(-),脏器功能：,凝血功能,(-),，,BNP 211.1pg/ml,，微量元素,(-),神经系统相关检查：,脑脊液：常规：,RBC 350.00106/L,，,WBC 3.00106/L,，生化,(-),，三大染色,(-),。脑脊液细菌培养,(-),脑电图,(-),头部,CT,：双侧枕叶密度减低原因待定，建议,MR,检查,颅脑,MRI,平扫,+,增强,(-),日期,最低,BS(mmol/l),最高,BS(mmol/l),治疗,11-16,3.1,9.8,高糖,11-17,未测出,21.4,11-18,2.3,20.1,甲强龙,11-19,未测出,11.6,11-20,2.1,11.3,11-21,3.210.6,建议奥曲肽（拒）,11-22,2.1,12.9,11-23,未测出,10.4,甲强龙减,量,；,二,氮嗪缺药,11-24,2.9,13.2,甲强龙加量,11-25,4.0,11.7,11-26,2.1,12.4,牛奶,+,滋养,糖,；,改,强的松口服,11-27,1.3,18.8,加奥曲肽（,8ug/kg.d,）,11-28,5.2,13.7,奥曲肽（,33.2ug/kg.d,）,11-29,3.9,12.2,奥曲肽（,49.8ug/kg.d,）,11-30,2.6,7.8,12-1,3.9,12.6,强的松,5mg Q8h,12-2,4.0,11.5,病例特点,2,-,月婴儿,反复抽搐，,顽固性低血糖,感染学指标及神经系统检查阴性,低血糖诊治分析思路,低血糖诊断的确立,糖的作用与调节,低血糖的诊断思路,诊断标准,低血糖：,新生儿,2.2mmol/l,儿童,2.8mmol/l,全血血糖与血浆血糖：,15%,，,0.3mmol/l.h,快速血糖：,0.6-0.8mmol/l,0.3mmol/l.h(6mg/dl.h),糖的作用,90%,脑组织供能，糖储备仅能支持脑代谢约,5min,PG,在,3.0-3.6mmol/l,，大脑糖利用受限,PG3.0mmol/l,，出现神经源性症状，觅食,PG2.8mmol/l,，认知功能受损,Cryer PE.Hypoglycemia in diabetes:Pathophysiology,prevalence,and prevention.Alexandria(VA):American Diabetes Association;2013.,糖代谢的调节,神经内分泌调节：,降糖：胰岛素,升糖：胰高血糖素、儿茶酚胺类、生长激素、皮质醇,代谢调节：,肝脏通过储存的肝糖原和,糖异生,提供部分能量,游离脂肪酸可被肝脏转化为,羟丁酸和乙酰乙酸用于脑组织功能,羟丁酸是主要酮酸,血糖在,4.9mmol/l,，胰岛素分泌受抑制,血糖在,3.6-3.9mmol/l,，促进胰高血糖素、肾上腺素分泌，增加肝糖原释放,血糖,10U/L,血糖,0.6-08mmol/L,，血胰岛素,5u/L,血胰岛素,(U/L)/,血葡萄糖,(mg/dL)0.3,注射胰高血糖素,1mg(,静脉或肌注,),后,0.5h,，血胰岛素,80U/L,病例特点,2,-,月婴儿,反复抽搐，顽固性低血糖,乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低,血胰岛素水平明显升高,高胰岛素血症,先天性高胰岛素血症（,CHI,）,CHI,是新生儿和婴儿持续性或复发性低血糖的最常见病因，发生率,1/30 000-1/50 000,特征：,严重的低血糖,（少数患儿可相对轻或呈现间歇性）伴不适当的,胰岛素分泌过多和胰腺内有弥散性或局灶性细胞异常病变,罗飞宏,.,先天性高胰岛素血症诊治进展,.,中华儿科杂志2015,53(6):468-471.,机制,参与调控胰岛素分泌的关键基因突变,已确认的基因突变：,ABCC8,、,KCNJll,、,GLUDI,、,GCK,、,HADH,、,SLCl6AI,、,HNF4A,、,UCP2,和,HNFIA,等,不同基因突变临床表现（弥漫型及局灶型）及治疗效果不同,诊断标准,持续或复发性的低血糖,（空腹血糖,2.5-3.0 mmol/L,，伴胰岛素,1.0 IU/L,），或符合前述高胰岛素血症诊断标准,血酮体、游离脂肪酸和分支链氨基酸低下,需用,GS10mg/kg.min,ivgtt,，才能维持血糖,3.0 mmol/L,注射,0.5 mg,的,胰高血糖素,可使血糖升高,2.0-3.0 mmol/L,诊断：,胰腺病理改变因基因突变种类变化,总体可分为全胰腺弥散性细胞异常和局灶性腺瘤样改变。,18F-Dopa-PET-CT,能显示功能异常的胰腺病灶，使外科医师能准确地切除病灶,突变基因的检测,更有助于确定诊断,HI,遗传学诊断流程,高胰岛素血症（,HI,）,新生儿：,SGA,，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿,家族史：近亲，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，单基因糖尿病,HI,相关综合征：先天糖基化异常，,Kabuki,综合征，,Costello,综合征，,Usher,综合征,Ic,型，过度生长综合征,高氨血症，有机酸气相色谱、酰基肉碱谱异常,EIHI,二氮嗪治疗试验,抵抗,敏感,18F-DOPA PET/CT,ABCC88,，,KCNJ11,可疑局灶病变,可疑弥漫病变如无,ABCC8,，,KCNJ11,突变；,GCK,如手术，组织病理确诊,暂时性,HI,：,SGA,，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿,综合征：特殊检测,T2DM,家族史：,HNF4A,，,HNP1A,高氨血症：,GDH,，,GLUD1,尿中检测到,3,羟基戊二酸，血中,C4,羟基肉碱升高：,HADH,EIHI,：,MCT1,无特殊相关性：,ABCC8,，,KCNJ11,如果都正常：,HNF4A,，,GCK,，,UCP2,？,治疗目标,减少低血糖对脑的损害,治疗成功的主要标准：,在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在,3.3mmol/l,以上,有一个合适的喂养方式：新生儿能忍受,6,8 h,、婴儿,12 h,、大年龄儿童,16 h,不喂食,治疗,低血糖的治疗：,静脉持续输注,GS,（输注常需,10mg/kg.min,）,加强,口服,喂养,不能控制者需给予,胰高糖素,1-3mg/d,，或口服,二氮嗪,1015mg/kg.d(,分,2,、,3,次服,),对二氮嗪无效患者,(SURl,和,Kir6,2,编码基因突变,),，可应用,生长抑素,1015ug/d,或,钙通道阻滞剂,尼群地平,0.5-2.0mg/d,，分,3,次服,治疗,外科手术治疗：,局灶型或弥漫型,HI,在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时，推荐手术治疗,约,60,的,CHI,患儿需要手术治疗，其中,45,52,为局灶型，,48,55,为弥漫型,日期,最低,BS(mmol/l),最高,BS(mmol/l),治疗,11-16,3.1,9.8,高糖,11-17,未测出,21.4,11-18,2.3,20.1,甲强龙,11-19,未测出,11.6,11-20,2.1,11.3,11-21,3.2,10.6,建议奥曲肽（拒）,11-22,2.1,12.9,11-23,未测出,10.4,甲强龙减,量,；,二,氮嗪缺药,11-24,2.9,13.2,甲强龙加量,11-25,4.0,11.7,11-26,2.1,12.4,牛奶,+,滋养,糖,；,改,强的松口服,11-27,1.3,18.8,加奥曲肽（,8ug/kg.d,）,11-28,5.2,13.7,奥曲肽（,33.2ug/kg.d,）,11-29,3.9,12.2,奥曲肽（,49.8ug/kg.d,）,11-30,2.6,7.8,12-1,3.9,12.6,强的松,5mg Q8h,12-2,4.0,11.5,CHI,诊断标准,糖速,10mg/kg.min,（婴儿）；,7mg/kg.min,（,5,岁儿童）；,4mg/kg.min,（成人）,血糖,1.4mmol/l,CHI,诊治随访流程,临床诊断明确，基因诊断,治疗,二氮嗪,+/-,氢氯噻嗪,硝苯地平,胰高血糖素,/,奥曲肽,治疗无反应,治疗有反应,18F-DOPA PET/CT,评估素食耐受性，,继续药物治疗,局灶型,CHI,弥漫型,CHI,局灶病变切除,胰腺切除术后,高热量饮食,/,频繁进食,胰腺次全切除术,仍有低血糖,糖尿病风险,胰腺外分泌功能不全,升糖药物辅助治疗,随访（弥漫型）：生长发育、药物不良反应监测、神经系统评估、遗传咨询,术后随访：糖尿病风险评估，胰腺外分泌功能评估,局灶型,CHI,弥漫型,CHI,评估素食耐受性，,继续药物治疗,总结,低血糖患儿先看酸不酸,先天性高胰岛素血症是顽固性低血糖最常见原因,迅速及时的维持血糖，减少脑损伤,基因检测及,PETCT,有助于诊断,后期随访评估,谢谢聆听！,