Graves病诊治新思路huang.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,甲状腺的基础,甲状腺是一个很重要的内分泌腺，调节全身的新陈代谢；,成年人甲状腺重约,2025g,，,分左右两叶以及连接两叶的峡部；,位于气管前面和两侧，长约,4cm,，,宽约,2.5cm,，,厚约,2cm,；,发病率,可发生于任何年龄，多见于,30-50,岁女性,国外的研究,0.4-0.9/1000/,年,我国的研究 女性的发病率约为,2-3/1000/,年,实验室检查,对诊断和治疗指导的重要性,对结果应全面分析正确判断,早期最敏感的诊断指标是,sTSH,FT,3,（,T,3,）,早于,FT,4,（,T,4部分病人仅,FT,3,（,T,3,），,极少数人仅,FT,4,（,T,4,）,rT,3,早期即升高，,rT,3,也是早期诊断的敏感指标,FT,3,（,T,3,）、,FT,4,（,T,4,）,正常而,sTSH,为亚临床型甲亢,(,注意排除下丘脑,-,垂体疾病、其他躯体疾病）。可暂时存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险,S-TSH,是目前甲功最好的单项筛选试验，与,TRH,试验相关性好，可替代。,第一代,0.5,1.0mIU/ml,不能诊断甲亢,第二代,0.08,0.01,第三代,0.01,0.02,结合临床表现，可诊断,第四代,0.001,0.002,TSH,TSH,临床 甲亢,原发甲减,GD,眼病,亚临床 继发性甲减,垂体,TSH,瘤 急性精神疾患、,甲状腺激素抵抗 非甲状腺疾病、药物,非甲状腺疾病恢复期 （多巴胺、,Cor,）、,妊娠,临床意义,：,A,、,对早期轻型或不典型甲亢、尤其亚临床甲亢诊断有重要意义。,S-TSH,被认为是甲亢首选指标，是诊断亚临床甲亢最敏感指标。,B,、,可用,S-TSH,代替,TRH,兴奋试验评估下丘脑垂体甲状腺轴功能。,C,、,垂体性甲减诊断。,D,、,原发性甲减，亚临床甲减诊断及治疗中疗效观察。,E.,甲亢治疗中,因,S-TSH,恢复慢于,FT,3,、,FT,4,，,故用,S-TSH,作疗效指标意义不大。,F.,在甲状腺激素不应症中，测,S-TSH,无重要意义。,甲亢,FT4 N FT3,需,N,亚临床甲亢,测,甲,s-TSH N,甲功正常,功,者,N,亚临床甲减,FT4,甲减,图一 甲状腺功能诊断新程序,1.GD,S-TSH,N,或,2.,毒性结节性甲肿,FT,3,FT,4,甲亢,RAIU,3.,毒性自主性结节,无甲肿 医源性甲亢,1.,亚甲炎,甲肿,2.,碘甲亢,3.,甲状腺转移,Ca,S-TSH S-TSH,N,或,T,3,型甲亢,FT,3,FT,4,FT,3,FT,4,N RAIU,病人服用,T,3,S-TSH,FT,3,正常 甲肿,RAIU,T,4,甲亢,FT,4,无甲肿,RAIU,服用,T,4,图临床诊断甲亢步骤,抗甲状腺自身抗体,人甲状腺存在,TPO,、,TG,和,TSH-R,多种自身抗原，可产生相应抗体。这些抗体在,AITD,诊断中有重要意义。,常见抗体有：,TG,抗体、,MCA,、,TPOAb,、,TRAb,、,NISAb,、,TSH,抗体、,T3,抗体、,T4,抗体，其他比较少见的有第二胶质抗体、甲状腺细胞表面抗体、,AITD,相关抗原抗体、抗,D1,蛋白抗体、,抗眼肌抗体、抗,HSP,抗体、抗微管蛋白抗体、抗,70KDa,蛋白抗体、抗,GP330,抗体和抗半乳糖抗体等。自身抗体主要来自甲状腺，少数来自淋巴结和骨髓。,(1),甲状腺过氧化物酶,(TPO),抗体,近年研究表明甲状腺微粒体抗原,MCAg,),实际上就是,TPO,。,近年有开展甲状腺上皮细胞浆成分抗体（抗原主要为微粒体），其意义与,MCAb,相同，甲状腺第二胶质抗体，甲状腺核成分抗体，,TG,抗体亚型分析。,TPOAb,TGA,敏感度高 特异性较高,补体结合 非补体因子,参与病理损伤 损伤标志而非病因,意义：,甲状腺疾病病因诊断：,99,桥本，,50,90,%,GD,，,桥本晚期可不高。,甲状腺结节需否手术评估：,TPOAb,TGA,阳性慎做手术。,预测产后甲炎发生,(5,产妇,人群,),。,亚临床甲减需否替代治疗。,(2)TSH,受体抗体（,TRAb,）,分类：,TRAb,是一组针对,TSH,受体的抗体总称，是一组多克隆异质性抗体。按其作用性质可分刺激性,(,兴奋性,),、抑制性,(,阻滞性,),和中和性抗体三大类。,1),兴奋性抗体：,A.,甲状腺刺激抗体,又称甲状腺刺激免疫球蛋白,(TSI),，,以往测定的长效甲状腺刺激素及其保护体也属这类。它们与,TSH,受体结合后使,T,3,、,T,4,持续分泌增加，引起甲亢。,甲状腺生长刺激免疫球蛋白,(TGSI),，,刺激甲状腺生长，使甲状腺肿大。,在,GD,，,地甲肿患者中,TGSI,检出滴度与甲状腺肿大程度呈正相关。,2,）抑制性抗体：,A.,甲状腺功能抑制抗体,，,又称,TSH,结合抑制免疫球蛋白,(TBII),、,甲状腺刺激抑制免疫球蛋白。这类抗体与,TSH,受体结合后不引起受体活化，却抑制,TSH,与受体结合，使分泌,T,3,、,T,4,功能降低。,B.,甲状腺生长抑制免疫球蛋白（,TGII),，与,TSH,受体结合后，抑制甲状腺生长，使其萎缩。,）中和性抗体：,可能与甲状腺外症状，如突眼、胫前粘液性水肿有关。,不同抗体相互作用导致,AITD,多种病理生理变化，而主要临床表现是由主导的克隆抗体所决定。,如,TSI,甲亢，,TBII,甲减，,TSI,、,TGSI,甲亢又有甲肿。,GD,时,TRAb,阳性为,40-60%,，而,TSAb,阳性为,90,以上，故主导的抗体是,TSAb,。,也存在,TBII,，,阳性,70,以上。,TRAb,与,TSH,受体相互作用有数种方式，不同作用方式对,TC,功能产生不同影响。,TSH,受体有两种大分子结构糖蛋白和,N,节苷酯，阻断型抗体与糖蛋白结合，刺激性抗体与,N,节苷酯结合。,AITD,时,TGSI,和,TGII,间平衡决定甲肿程度，,TGSI,和,TGII,是导致甲肿和萎缩主要原因。,TGSI,作用机制尚不清。,TSH-,受体抗体,缩写,测定类型,长作用甲状腺刺激因子,LATS,刺激放射性碘从小鼠甲状腺中释放,甲状腺刺激抗体,TSAb,刺激腺苷环化酶/,cAMP,从甲状腺切片、原代培养的甲状腺细胞、细胞系（例如,FRTL-5）,或转染,TSH,受体的细胞中释放（最近应用荧光素酶与,cAMP,反应元素偶连的附加转染方法加快读出速度）,甲状腺阻断抗体,TBAb,抑制对,TSH,反应的腺苷环化酶/,cAMP,的释放，系统与上述,TSAb,者相同,TSH,结合抑制免疫球蛋白,TBII,抑制甲状腺膜上或重组形式的受体与放射标记的,TSH,的结合,TSH,受体结合抗体,流式细胞计，尤其是应用转染,TSH,受体的细胞通过,GPI,锚定蛋白粘附；敏感性较低的方法包括免疫沉淀法,兴奋型抗体,TSAb,诊断,GD,的重要指标（未经治疗者,80%100%,阳性）,判断病情活动、是否复发有参考价值,停止药物治疗的主要指标之一,诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标,封闭型抗体,TSBAb,持续存在高滴度,TSBAb,提示有可能转变成甲减（,20%,）,TGAb,和,TPOAb,常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可,TBII,TSAb,应联合测定比单纯测定,TSAb,意义大,TSBAb,TSAb,消失,TSAb,转为,TSBAb,则复发少，,反之复发增加。,TBII,阻断,TSH,的作用。,Graves,病患者在治疗过程中此种抗体增高而,TSI,下降，病情转变为甲减的可能性大。,自身抗体在不同人群阳性率,(%),TRAb,TGA,TPOAb,一般人群,0 5,20 8,27,GD 80,95 50,70 50,80,桥本甲炎,10,20 80,90,90,100,病人家属0 40,50 40,50,1,型,DM 0 40 40,孕妇,0 14,14,自身抗体的敏感性与特异性,抗体种类 相关疾病 阳性率（）特异性,MCA,桥本甲炎,86,95,高,GD 50,80,低,亚甲炎,30,50,中等,特发性甲减,50,80,中等,TGA,桥本甲炎,80,90,中等,GD 50,70,低,亚甲炎,10,30,中等,特发性甲减,10,30,低,自身抗体的敏感性与特异性,抗体种类 相关疾病 阳性率（）特异,性,TSI GD 50,90,高,桥本甲炎,10,20,低,特发性甲减,0,5,未测,TGSI GD 20,50,中等,桥本甲炎,0,5,未测,特发性甲减,0,5,未测TBII GD 50,80,高,桥本甲炎,5,10,低,特发性甲减,10,20,中等,GD,的诊断标准,甲亢诊断成立,甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大,TRAb,阳性,其他甲状腺自身抗体如,TPOAB,、,TgAb,阳性亦有提示作用,浸润性突眼,胫前粘液性水肿,具备前两项者诊断即可成立，其他,4,项进一步支,持诊断确立。,抗甲状腺药物治疗（一）,临床最常采用,优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创,缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等,相对适应症,甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇，,严重活动性突眼,作用,TH,机制,抑制合成、,TSAb,生成、,T,4,T,3,转化,ATD,的作用机制,作用于甲状腺过氧化物酶（,TPO,）,而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；,PTU,可以通过抑制外周,I,型脱碘酶的活性而抑制外周,T,4,转化为,T,3,；,可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响,改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；,抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长。,抗甲状腺药物治疗（二）,药物选择,甲巯咪唑（,MMI,）,除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶（,PTU),外，一般均用,MMI,MMI PTU,血清半衰期,36h 1h,24h,后抑制甲状腺,72.5%28.6%,过氧化物酶,ATD,的服药方法和药物选择,他巴唑的血浆半衰期明显长于,PTU,，,所以可以采用单次顿服（,15-45mg/,日）的给药方法，与大剂量,PTU,（,150-450mg/,日，分,2-3,次口服）的疗效相当,许多研究发现他巴唑效果优于,PTU,，,因其起效快、严不良反应发生较少、患者的依从性更好,ATD,的服药方法和药物选择,PTU,可抑制外周,T,4,转化为,T,3,，,且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用,PTU,治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑,。,目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用,CMZ,，,而美国以,PTU,为主。,抗甲状腺药物治疗（三MMI,可在甲状腺内蓄积，甲状腺内的,MMI,浓度,显著高于血浆中的浓度,甲状腺内的药物浓度仅与每日服用的,MMI,剂量有,关，而与投药间期或最后一次服药时间无关,临床研究：,MMI 15mg 1/,日、,30mg 1/,日、,10mg 3/,日、疗效相似，疗效均佳，多数病人,15mg 1/,日即可。,10mg/,日即使延长时间仍有,20%,病人不能控 制。,欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（,40 mg/,日）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（,10 mg/,日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。,抗甲状腺药物治疗（四）,作者 例数 剂量,/,方法 甲功恢复正常时（周）,Shiroozu,42 15mgx1 5.5,3.6,32 30mgx1 5.33.1,50 10mgx3 5.63.0,Mashio,29 15mgx1 6.03.8,25 10mgx3 6.02.8,甲状腺内,MMI,浓度与剂量的关系,A,2,、,B,2,为术前,2,小时加服一次,MMI,者,TPO,活性与,MMI,剂量关系,A,2,、,B,2,为术前,2,小时加服一次,MMI,者,不同剂量他巴唑对碘有机化抑制作用,MMI,剂量（,mg）,n,阳性率（,%,）,碘释放率（,%,）,0,8,0,4.1 3.2,5,7,28.6（2/7,）,12.3 7.5,10,8,50（4/8）,22.5 11.6,15,17,76.5（13/17）,39.1 22.5,30,16,81.3（13/16）,44.1 31.2,40,6,83（5/6）,47.6 28.7,与30,mg,组相比，,P,0.05，,P,0.05,MMI,对碘有机化抑制作用持续时间,MMI,剂量（,mg）,间隔时间（,h）,n,阳性率（,%,）,碘释放率（,%,）,15,2,7,100,81.4 6.7,15,12,8,100,68.1 8.5,15,24,17,76.5（13/17,）,39.1 22.5,30,2,6,100,83.6 10.2,30,12,8,100,67.2 11.4,30,24,16,81.3（13/16,）,44.1 31.2,常规治疗组,10,mg 3,次/,日,16,10,80,44.3 29.2,为末次服药距,PD,试验时间,抗甲状腺药物治疗（五）,不同剂量,MMI,治疗后,T,3,的变化,不同剂量,MMI,治疗后,T,4,的变化,抗甲状腺药物治疗,用,MMI,治疗优于,PTU,每日,12,次给药：依从性好，适合维持治疗,;,低剂量：副作用少，安全,治疗分,3,个阶段,病情控制阶段（,12,月）,减药阶段（,23,月）,维持阶段（,1224,月）,起始剂量一般为,MMI1530mg /d,或,PTU50100mg,tid,，,病情严重或疗效不佳可加大剂量,维持治疗阶段,抗甲状腺药物治疗,不存在停药的绝对指标，符合以下条件可考虑停药：,疗程,1.5,年以上 甲功正常，,sTSH,正常,TSAb,转阴 抗甲状腺药物剂量已减至很小,以下特点提示停药后易复发：,甲状腺肿大较明显 治疗中难缓解,sTSH,持续低,TSAb,持续阳性,停药第一年内每,3,个月随访一次，以后每年随访一次,复发率高，主要发生在停药后,3,月,1,年内,获长期缓解的,GD,中，甲减发生率约,20%,ATD,的不良反应,ATD,的不良反应发生率约,1-5%,，他巴唑和,PTU,均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而,PTU,在任何剂量都可引起。,轻微不良反应包括：,风疹、瘙痒、发热、胃肠道反应等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由,ATD,引起。,抗甲状腺药物不良反应,抗甲状腺药物副作用多发生在治疗的前几周至前几个月内（,50%1,个月内，,70%3,个月内，,90%6,个月内），且成剂量,依赖性,一般副作用：,皮疹，白细胞减少，粒细胞减少，关节痛，脱发，贫,血，血小板减少,减药或停药，加用相关药物,试换另一种,ATD,严重副作用：,重度粒细胞减少或缺乏，严重肝损害，狼疮样综合症,一旦发生立即停药，并禁止再用此类药物,ATD,的不良反应,严重不良反应包括：粒细胞缺乏症：发生率为,0.2%-0.5%,，是最严重的不良反应，,PTU,和,MMI,均能引发，但,MMI,用量低于,10mg/,日时很少发生。,药物性肝损害：发生率低于,0.5%,，机制不清，多由,PTU,引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸。,药物不良反应,狼疮样综合症（,ANCA,阳性小血管炎,),：为,ANCA,（,抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，可累计皮肤或全身，常见,于长疗程服用,PTU,的女患者，主要侵及肺（间质性肺炎、肺出 血、呼吸困难）、肾（血尿、蛋白尿、肾功减 退），也侵及肝、脾等多脏器，发热、关节肌肉疼痛、皮疹、紫癜等实验室检查：白细胞增高、,C,反应蛋白阳性、,IgE,升高、抗核抗体阳性，抗中性 粒细胞胞浆抗体（,ANCA,）,阳性较特异,Graves,病与妊娠,甲亢对妊娠和胎儿的影响,对孕妇的影响,死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、流产、胎盘早剥和感染；,对胎儿的影响,新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿（,small-for-gestational-age,SGA,）,未经治疗的甲亢会对妊娠和胎儿造成不良影响，有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的结果。,GD,合并妊娠的治疗（一）,妊娠对,GD,的诊断有时较困难,孕期生理变化易与甲亢症状混淆,TBG,明显,TT,4,3050%,绒毛膜促性腺激素,TSH,判断甲功应依据,FT3,、,FT4,妊娠时自身免疫处于抑制状态，,GD,常可减轻,或缓解。孕妇对甲亢的耐受性不比非孕妇差,遗传易感性对下一代的影响不因甲亢是否完,全缓解而改变,妊娠对,TSAb,转阴为好，以免引起新生儿甲亢,GD,合并妊娠的治疗（二）,GD,合并妊娠的治疗目标,使孕妇甲亢达正常上限或稍高,预防胎儿甲亢或甲减,抗甲状腺药物治疗为主要的治疗方法,PTU,进入胎血量较少，为首选,每月监测孕妇甲功，,FT,3,、,FT,4,维持在正常上限或,稍高，药物剂量为达到此治疗目标的最小剂量,不联合应用,L-T,4,很少通过胎盘，对胎儿甲减无防治作用,应用,L-T,4,会使抗甲状腺药物用量增大,GD,合并妊娠的治疗（三）,禁用心得安，因可致子宫持续收缩、胎儿生长发育停滞、胎儿心动过缓、早产、新生儿呼吸抑制、新生儿,CNS,功能障碍,手术治疗仅限于不能使,用,ATD,者,在妊娠中期进行,禁用,I,治疗，因易通过胎盘，而胎龄,10,周后胎,儿甲状腺已具吸碘,;,如果选择放射碘治疗，治后,6,个月内应避孕,权衡多种因素决定处理方案,妊娠期甲亢的诊断,hCG,相关性甲亢,发生在妊娠,T1,期，妊娠妇女中患病率为,1.5%,。,表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少,5%,以上、脱水和酮症。,甲状腺无阳性体征。,妊娠期甲亢的诊断,hCG,相关性甲亢的诊断标准,出现症状；,血清,hCG,水平增高，并且增高的水平与病情的,程度相关；,血清,TSH,水平减低或被抑制、大部分血清,FT,4,增,高、少数患者血清,FT,3,增高。,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗,PTU 100,毫克，每,8,小时一次，或者,MMI 10,毫克，一日两次,由于合并左旋甲状腺素后，,ATD,控制甲亢的剂量需要增加，所以禁止合并使用左旋甲状腺素。,治疗数周后，临床症状和甲状腺功能出现改善，,ATD,的剂量应当减半,妊娠期甲亢的治疗,监测甲状腺功能,使用,FT,4,作为指标，因为孕妇血清,FT,4,水平与脐带血的,FT,4,水平显著相关,FT,3,指标缺乏这种相关,开始治疗的前,2,个月，,TSH,水平不能作为监测指标,TSH,水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标。这时，,ATD,应当减量或者停药。,