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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药 剂 学,目 录,第一章 绪 论 第二章 液体制剂 第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第四章 固体制剂 第五章 药物制剂稳定性 第六章 制剂新技术 第七章 知识点汇总,1.,掌握,：,（,1,）重要概念与常用术语,（,2,）常用剂型的定义、特点、质量要求,（,3,）典型剂型的制备,（,4,）制剂的常用辅料、处方设计,（,5,）新技术与新剂型的概念,（,6,）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施,（,7,）生物药剂学及药物动力学的主要内容,（,8,）药物制剂的配伍与相互作用,2.,熟悉,（,1,）制剂的基本理论,2,）一般剂型的制备,（,3,）制剂的包装和贮存,3.,了解,（,1,）药剂学的任务和发展,（,2,）制剂中的常用设备,第一章 绪 论,一、药剂学基本概念,1,、制剂和剂型的概念,剂型,：适应治疗或预防的需要而制备药物,应用形式,（某一品种可以制成不同的剂型）,制剂,：,根据标准，制备的药物应用形式的,具体品种,（某一剂型中含有不同的具体品种）,2,、,药剂学,的概念,研究药物制剂的,基本理论、处方设计、制备工艺,和,合理应用,的,综合性,技术科学。,二、药物剂型概论,1,、,剂型的重要性,1),改变作用性质、作用速度；,2),降低（或消除）毒副作用；,3),提高靶向性、影响疗效；,4),提高药物稳定性,2,、,剂型分类,1,）按给药途径（临床）,胃肠道,非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）,2,）按分散系统（研究）,按药物粒子大小（分散度）排序：,低分子溶液,高分子溶液,胶体溶液,乳剂,混悬剂,固体制剂,气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂）,3,）按形态（大众化）,固、液、气、半固体,三,、,药剂学的任务,1,）基本理论的研究；,2,）六个研发：,新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。,四、药剂学的,分支学科,1,）物理药剂学,2,）工业药剂学,3,）生物药剂学,4,）药物动力学,5,）临床药学,六、药典与处方简介,、药典,）,药典,的概念,：,一个国家收载药品标准、规格的,法典,）,药典的特点,A,、权威编辑出版；,B,、政府执行，有法律约束力；,C,、收载药品,-,疗效确切、副作用小、质量稳定,（,制剂,3,要素,）；,并且明确质标；,D,、反映医药科技与生产的水平。,）中国,药典,的主要,构成,凡例（总说明）,正文（主要内容）,附录（制剂通则和通用检查方法）,（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）,、处方,处方,的概念,医疗和生产部门用于药剂调剂的,重要书面文件。,类型,法定处方：,药典、部标、国标收载的，有法律约束力,；,协定处方：,根据本医院或本地区需要制定,，,医院药剂科用于常用,药物大量配置和贮存；,医师处方：,医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、,经济意义；,第二章 液体制剂,一、,概述,（一）概念、特点、分类和质量要求,1.,概念,：药物分散于适宜介质,液体型制剂（内、外用）,2.,特点,:,(1),分散度大、吸收快,作用迅速,;,(2),给药途径广,可内服也可外用,;,(3),易于分剂量,服用方便,;,(4),能减少某些药物对胃肠道的刺激性,;,(5),可提高药物的生物利用度,;,不足,:,(1),稳定性差,;,(2),携带、运输和贮存不方便,;,(3),水性液体易霉变,;,(4),非均匀性液体易分层或沉淀。,3.,质量要求,(1),均相液体,应澄明；,非均相,应粒子均匀；,(2),浓度准确3),口服应外观口感好；外用应无,刺激、过敏等,;(4),应具有一定的防腐力,保存和使用过程中不应发生霉变,;(5),包装容器适宜,.,4.,分类,：,(1),按分散系统分类,溶液（低、高分子）,溶胶,乳剂,30%),；能与乙醇、水、丙二醇以任意比例混合；对硼酸、苯酚、鞣质的,S,比水大；可内服和外用。,DMSO,（二甲亚砜）,万能溶剂，现少用，促渗作用；有大蒜臭；对皮肤有轻度刺激。,半极性,乙醇,促渗、防腐,(20%,）、与水混合体积缩小，能与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，无特殊说明通常是指,95%,；,1,2-PG,（丙二醇）,促渗、能溶解许多有机药物，一定比例与水混合可增加许多药物的稳定性；内服或肌注注射液溶剂；毒性小无刺激。,PEG,（聚乙二醇）,M,丙,乙,甲酯，丁酯的抗菌力最强，,S,却最小；混合使用有协同作用；,b:,苯甲酸及盐：分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适,PH,是,4,，,PH,增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸,0.25%,和尼泊金,0.05%-0.1%,联合应用防止发霉和发酵最为理想；,c:,山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在,PH4,水溶液中效果较好；,d,苯扎溴铵,:,（新洁尔灭）：为阳离子表面活性剂；,e:,醋酸氯己定,:,（醋酸洗必泰）广谱杀菌剂,f:,其他防腐剂：挥发油等,5,：,矫味剂（矫苦、咸味）,甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦,-,蛋白糖,/,糖尿病,/,肥胖患者，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）,芳香剂：改善气味,胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉,泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善）。,6,：,着色剂：,天然色素和人工色素,7,：其他附加剂：,抗氧剂、,PH,调节剂、金属离子络合剂,等,低分子溶液剂,包括：,溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等,醑剂,：系指挥发性药物的浓乙醇溶液。可内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂。（溶解法，蒸馏法）,甘油剂,：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。（溶解法，化学发应法）,涂剂,：指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉咙黏膜的液体制剂。大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液。,酊剂：,系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用。,酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每,100ml,相当于原药物,10g,，其他酊剂每,100ml,相当于原药物,20g,酊剂中乙醇最低浓度为,30%,；酊剂久贮会发生沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量、有效成分含量，并调整至规定标准，仍可使用。（溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法）,增加,S,的方法,成盐；引入亲水基；加入助溶剂,溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法,高分子,+,溶剂,(,水、非水,),均相液体,亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）非水性高分子溶液剂,溶胶的构造和性质：,（,1,）结构：溶胶的双电层构造,双电层,Fe(OH),3,m,nFeO,+,(n-x)CL,-x,x CL,-,固体微粒 本身解离或 被吸引的反离子 少部分发反离子扩散到溶液中,吸附溶液中某种离而带有的电荷,胶粒吸附层 扩散层,双电层之间的电位差称为,电位,，吸附层中的反粒子越多，,电位就越低，反之；,电位越高斥力越大，可防止胶粒碰撞时发生聚结，溶胶也越稳定；,电位降至,25mV,以下时，溶胶产生聚结不稳定性。,混悬剂,概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价,1.,概念,：,难溶性固体微粒（,0.510um,）、非均相、不稳定体系,难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂,.,分散介质大多是水,也可用植物油,.,2.,制备条件,：大剂量,(,药物的剂量超过了,S,而不能以溶液剂形式应用时,),、难溶性药物、混合析出沉淀、为了使药物产生缓释,不宜,：剂量小的药物、毒剧药,3,.,物理稳定性（,混悬剂主要存在此问题，混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬的微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题,。）,1,）混悬粒子的沉降速度：（,Stokes,定律,）,V=2r,2,(,1,-,2,)g/9,1,微粒的密度；,2,介质的密度。,V,越大，动力稳定性越小。,增加动力稳定性的方法,：,尽量,微粒的,r,以,V,；,分散介质的,，以,1,-,2,；,所以要加入高分子助悬剂，这样在增加介质黏度的同时，也减小固体微粒和分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。,2,）微粒的荷电与水化：电解质敏感，亲水性药物水化稳定作用；（,a,：微粒荷电产生排斥作用,b,水化膜存在，阻止微粒间的聚结）,3,）絮凝与反絮凝：,电位控制在,2025mv,，恰好产生絮凝。（加入适当的,电解质,，使,电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力，,电位降低到一定程度，,混悬剂的微粒形成疏松的絮状聚集体,，使混悬剂处于稳定状态）,絮凝,絮凝剂（电解质）：降低,电位（引力稍大于斥力）,反絮凝剂（电解质）：增加,电位（斥力,引力）（向絮凝状态的混悬剂加入电解质，使絮凝状态变为反絮凝状态的这一过程叫,反絮凝,）,电解质为中性，以高价离子为主 因为：价数增加,1,，效果增加,10,倍,4,）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂）,微粒,，溶解度,，小,大粒子；多晶型溶解度不同,5,）分散相的浓度和温度,同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低；,温度影响更大，冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。,4.,制备方法,：,1,）分散（粉碎液体介质中分散,）,2,）凝聚法（物理法,药物溶液中使药物结晶,、化学法,化学反应生成难溶性药物微粒）,5.,常用稳定剂,1,）助悬剂,:,（,增加分散介质粘度；微粒亲水性,；防止结晶转型,）,低分子,甘油,、糖浆,；高分子（树胶、纤维素类）,硅皂土（,PH7,，更好）和,触变胶（单硬脂酸铝,+,植物油，触变性,-,凝胶与溶胶恒温转变的性质）,2,）润湿剂：增加微粒润湿性（,HLB711,之间的表面活性剂，,eg,:,聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等）,3,）絮凝剂和反絮凝剂（用量不同絮凝剂也可是反絮凝剂；过量絮凝剂,反絮凝剂）,6,、质量要求,1,）药物化学性质稳定，使用和贮存期间含量合格；,2,）粒径根据需要而不同；,3,）粒子沉降应很慢，不应结块，轻摇后应均匀分散；,4,）粘度适宜；,5,）外用应容易涂布,7,、,质量评价,1,）粒子大小的测定及分布,2,）沉降容积比的测定（,F=10,）：,F,，稳定性,；,F=V/V0=H/H0,（,V0,、,H0,为沉降前混悬液的体积和高度，相应其他的是后的）以,H/H0,为纵坐标，沉降时间,t,为横坐标作图，得沉降曲线比较缓慢降低可认为处方设计优良，但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线，,3,）絮凝度的测定（,1,）：,，稳定性,是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，,=F/F=,V/V0,=,V,V /V0 V ,表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，,越大，絮凝效果越好。,4,）重新分散试验,5,）,电位的测定：,电位,50ml,，不含抑菌剂）,锥管,（,肌注,im,（,15ml,，刺激性）,皮下,（,12ml,、水溶液）,皮内,（,80,或灭菌后保存、,65,循环保存,制备方法：,多效,汽压式,塔式蒸馏水器,质量要求：,一般蒸馏水质标热原合格,2,、其它注射用溶剂,1,）注射用油（外观和内在质量）,外观：无异嗅和酸败；澄明（,10,）,内在：,碘值,（,126140,）、,皂化值,（,188195,）、,酸值,（,0.1,）；过氧化物等（内控指标）,2,）其他（增溶、提高稳定性）,乙醇（,iv50%,，,im,10甘油（,150%,）、,丙二醇（,1,2-PG,）（,130%,）、,PEG,（,300400,，,150%,）、,苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺,DMA,（慢性毒性）,4.,附加剂,（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法）,1.,热原,概念,：微量,恒温,动物体温,异常升高,（,G,-,最强,）,组分：热原,=,微生物代谢产物,=,内毒素,=,脂多糖,2.,性质,：,耐热、水溶、可滤、不挥发（雾滴）、,易吸附和不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波（除去方法）,3.,污染途径,（处方、工艺环境、使用中）,1,）溶剂、原辅料,2,）容器、管道、器具、设备和环境,3,）输液器附件等,4.,除去方法,器具：强酸、碱和氧化剂、高温,药液：吸附（注射用活性炭）、滤过（石棉板和,亚稳态,稳态）、粒子大小（微粉化时）,第三种物质（增溶剂、助溶剂等）,3,）增加溶解度的方法,制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法）,调节,pH,和混合溶剂（潜溶性）,加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂）,影响增溶的因素：,药物和增溶剂,（表面活性剂）,性质、用量、加入次序,概念,：,助溶,、,潜溶、增溶,2.,溶解速度的概念及影响因素,溶解速度：,单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量,影响因素：温度、粒度、搅拌速度,（六）注射剂的制备,1.,容器及处理方法（甩水、加压喷射）,1,）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱）,（棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用）,要求：无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化,学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。,灭菌：,120140,干燥；,180,干热灭菌,1.5h,（冷却在洁净区，存放时间,熔封（通,N,2,CO,2,，pH问题,）,6,）灭菌和检漏（用色水）,15ml,：,100,，,30min,；,1020ml,，,100,，,45min,；,F,0,8,进行验证,从配制,灭菌生产时间应,12h,（一般）,一般宜采用,115,以上,30min,灭菌（耐热药物）,3.,质量检查,：,澄明度、无菌、热原（鲎试剂：,0.0001ug,；家兔：,0.001ug,）、降压物质检查,一般项目（装量、,pH,、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）,（八）注射剂的灭菌及无菌技术,1,、灭菌的概念和物理灭菌法,概念：用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀,灭或除去的方法。,防腐（抑制繁殖）和消毒（杀灭病原微生物）,2,、分类：物理、化学、无菌操作,3,、物理灭菌法,（包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌）,1,）,干热,：火焰（耐火器具）；,干热空气（耐热器具、油脂类和耐高温物质，一般温度,160,）橡胶、塑料等不适用。,2,）,湿热,（穿透力强、效率高）,煮沸：,3060min,（效果差，加抑菌剂提高）,流通蒸汽：,100,，,3060min,（,芽孢,不能保证）；不耐高热制剂的灭菌,热压：饱和水蒸气（,100,，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。,（,115,，,30,分；,121,，,20,分；,126,，,15,分）,热压灭菌柜注意,：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作,湿热灭菌影响因素,：细菌种类与数量；药物性质与灭菌时间；,蒸汽和介质性质（酸性,碱性,中性）,低温间隙：,6080,，,1h,，放置,24h,，重复,35,次（热敏）,3,）射线,（应注意安全性和稳定性）,射线：,60,Co,和,137,Cs,（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。,紫外线254nm,作用最强，表面灭菌,微波：,300,兆赫,300,千兆赫（适用水性液的灭菌）,4,）滤过灭菌,（,0.20.3um,微孔滤膜，,G6,或,6,号垂熔滤器）,应进行无菌检查，滤器使用,8h,4,、,D,值与,Z,值、,F,与,F,o,值等参数,D,值：一定温度下，杀灭,90%,的微生物所需的时间。,D,微生物耐热强,Z值：使,D,值减少到原来的,1/10,。所需提高的温度数（通常取,10,）,F值,（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参,比温度,T,0,下给定,Z,值所产生的灭菌效果相同,所相当,的灭菌时间（,min,）,F,0,值（,湿热灭菌）：归结到（121，Z=10）标准条件,；,即相当于,121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间；,亦称标准灭菌时间（以,嗜热脂肪芽孢杆菌,为指示,菌）；,F,0,值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值,5,、化学灭菌（器具、环境等）,化学药品直径触杀（繁殖体有效、芽孢无效）,蒸汽：适用室内,环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸、,PG,和甘油,药剂：设备、器具,苯扎嗅（氯）铵、酚类、,75%,乙醇等,6,、无菌操作法（在无菌条件下的操作）,进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌,安瓿（,150180,，,23h,热压灭菌）,橡皮塞（,121,，,1h,热压灭菌）,二 输液,:,概念和质量要求,1.,概念,：大剂量注射液、静脉给药,2.,种类：电解质、营养、胶体和含药输液,3.,质量要求,：,同注射剂。,无菌、无热源、等渗、,Ph4-9,；微粒检查、不得加抑菌剂、澄明度合格；,三,:,注射用无菌粉末,（适合热敏、易水解药）,1,、无菌分装产品：无菌粉末（经无菌处理得）,分装产品,（生产前测定物料的热稳定性、临界相对湿度、粉末晶型）,2,、冻干制品：无菌水溶液,冷冻干燥,冻干制品,（优点：稳定、质地疏松、易溶、含水量低,(13%),、微粒少）,3,、冷冻干燥的基本原理,将药液冻结至冰点以下的固体，在高真空条件下加热，使水蒸汽直接从固体中升华而干燥。,制备工艺：,预冻（速冻或慢冻，低于共熔点,1020,）,升华干燥（减压）,再干燥,四、渗透压调节及其计算方法,冰点下降法：,-0.52,（等渗）；公式,w=(0.52-a)/b,氯化钠等渗当量：与,1g,药物呈等渗效应的氯化钠的量,等渗溶液：渗透压与血浆相等的溶液（物理化学概念）,等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液（生物学概念）,第四章 固体制剂,(,散剂、颗粒剂和片剂,),一、散剂,1,、散剂的概念和特点,散剂的概念,：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。,可内服或外用。,散剂的特点,：,1,）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；,2,）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；,3,）制备简单，易于分剂量；,4,）运输、贮存方便。,2散剂的制备方法、质量检查与包装储存,制备工艺流程：,物料前处理,粉碎,筛分,混合,分剂量,质量检查,包装贮存,质量检查：,均匀度；水份（,9.0%,）；装量差异（限度）；,包装贮存,：,密闭防潮,CHR,的意义,二,、颗粒剂,1,、颗粒剂的概念和特点,颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。,颗粒剂的特点：,1,）可直接吞服或水中冲饮；,2,）应用方便，溶出、吸收快；,3,）分为可溶、混悬和泡腾型。,2,、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存,制备方法：,制软材,制粒,干燥,整粒,袋装,质量检查：,1,）外观,2,）粒度（,1,号筛的重量,8%,）,3,）干燥失重,2.0%4,）溶化性（可溶、混悬和泡腾型要求不同）,5,）装量差异,三,:,片 剂（,Tablets,）,一、概述,1.,片剂概念和特点,1,）,概念,：,药物,+,辅料,均匀混合,片状制剂,2,）,特点,：,A,、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低；,B,、运输、贮存、携带、使用方便；,C,、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。,2.,种类和质量要求,1,）分类及基本定义（关键词）：,普通压制和包衣片,咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片,泡腾片、分散片,多层片、植入片,（无菌）,、溶液片,（外用）,缓、控释片,2,）质量要求,硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等,二、片剂常用辅 料,分为四类：,填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂,常用品种,主要性质、特点,缺点,应用,淀粉,稳定、吸湿小、外观好；,可压性差,与可压性好的辅料同用,糖粉,粘合力强、外观好,吸湿性大,口含片,糊精,易溶热水，乙醇不溶；强粘合性；,麻点、水印；,崩解或溶出延迟,乳糖,优良、价贵，无吸湿，稳定，,流动性好，可压性好，外观好。,直接压片,可压性淀粉,（预胶化淀粉）,Starch,流动性、可压性好；,具有润滑性、粘合性；,有崩解作用；,直接压片,微晶纤维素,（,MCC,）,可压性好，较强结合力,片硬度,（干粘合剂）,直接压片,甘露醇,微甜、清凉；,咀嚼片,无机盐,稳定、微溶于水；,外观好、硬度崩解好,主要为钙盐,无机盐,1,、填充剂,2,、润湿剂（起粘）和粘合剂,常用品种,主要性质、特点,应用,润湿剂,水,乙醇,30,70,遇水易分解、中药浸膏,粘合剂,高,分,子,材,料,粘,性,溶,液,淀粉浆,8,15,糊化,羧甲基纤维素钠,CMC-Na,1,2,溶于水，不溶有机溶剂、粘性强,用于可压性差的药,羟丙基纤维素,HPC,2,5,溶于冷水和部分有机溶剂（醇）,湿法制粒,直接压片,羟丙甲基纤维素,HPMC,2,5,冷水溶液,甲基纤维素,MC,溶于水,乙基纤维素,EC,溶于有机溶剂,缓控释制剂,水敏感性药物,聚乙烯吡咯烷酮,PVP,3,5,可压性差药,3,、崩解剂（吸水膨胀或产气）,常用品种主要性质、特点,应用,干淀粉,（含水,8%,）,吸水性较强有一定的膨胀性,水不溶性或,微溶药物,羧甲基淀粉钠,CMS-Na,1,6,性能优良，吸水体积膨胀,300,倍,低取代羟丙基纤维素,L-HPC,2,5,吸水体积膨胀,500-700,倍,交联,PVP,水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优,交联羧甲基纤维素钠,CCNa,不溶于水，吸水溶胀；与,CMS-Na,合用效果优,泡腾剂,碳酸氢钠,+,酸,（避免受潮）,泡腾片,崩解剂加入方法：,内加（,25-50,）、外加（,75-50,）或内外加（片重的,5-20,）,4,、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）,常用品种,主要性质、特点,应用,硬脂酸镁,MS,疏水性、,0.11%,、片外观好；用量大影响崩解和溶出,不宜与乙酰水杨酸、部分抗生素、多数有机碱盐配伍,微粉硅胶,助流,0.1-0.3,，价贵,可直接压片,滑石粉,助流，可填补颗粒表面的凹陷。减少摩擦力。,小于,5,，一般,0.1-3,氢化植物油,疏水、液态、抗粘,聚乙二醇、,PEG,4000,、,6000,水溶性润滑剂,月桂醇硫酸镁,三、粉碎、筛分与混合,（一）,.,粉碎,1,、粉碎的概念,将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。,2,、影响因素,物料的性质,产品粒度要求,粉碎设备,（二）,.,筛分,1,、筛分的概念,将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。,2,、影响因素,粒径范围、形状、含湿量、设备,（三）,.,混合,1,、,混合的概念,两种以上组分的物质均匀混合的操作。,2,、混合方法,搅拌、研磨、过筛,小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增）,四、制粒、干燥与压片,（一）、制粒,1,、制粒目的,A,、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出；,B,、改善了原辅料的粘合性、可压性；,C,、避免粉末分层；,D,、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀；,E,、避免细粉飞扬；,F,、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。,2,、湿法制粒与干法制粒的方法,3,、其他制粒方法与设备特点,挤压、流化、喷雾、高速搅拌,（二）、干燥,1,、概念,利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。,2,、基本原理,当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。,3,、干燥的影响因素,恒速干燥阶段,（类似纯水气化）,受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率,。,降速干燥阶段,，,物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。,（注意：临界点、,强化途径,的概念 ）,4,、干燥设备,箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻,（三）、整粒与混合,目的：粒径大小均匀，具有良好的流动性，易于分装或压片,（四）、压片,压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性,压片机：单冲和多冲,1,制粒压片和直接压片的方法,（,1,）、湿法制粒压片,制软材,制粒,干燥,整粒,总混,压片,（,2,）、干法压片（遇湿热不稳定的药物）,a.,结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好）,b.,干法制粒；湿、热敏感性药物,c.,粉末直接压片；对辅料、压片机有较高的要求,3,、片剂成型影响因素,（,1,）药物可压性。,塑性,可压性好；弹性,可压性差,（,2,）熔点和结晶形态。,熔点低，硬度大；,立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片；,（,3,）处方,4,大辅料。,粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力,（,4,）水分。,适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于形成固体桥5,）压力和加压时间。,压力大，加压时间长利于成型,4,、片剂制备中可能发生的问题及解决方法,（,1,）裂片,（,2,）松片,（,3,）粘冲,（,4,）片重差异超限,（,5,）,崩解迟缓,（,6,）,溶出超限,（,7,）片剂含量不均匀,5,、固体制剂溶出理论,Noyes-Whitney,方程,（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律：,d,C,/dt,=k S C,s,d,C,/dt,溶出速度,K,为溶出速度常数,S,溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积）,C,s,药物的溶解度,溶出度：,药物粒径；共研磨；固体分散体；载体吸附,6,、片剂的崩解机理及影响因素,1,）崩解机理,a,可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而,蚀解溃碎；,b,、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失；,c,、遇水产气辅料的存在；,d,、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解；,e,、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨,胀，造成崩解。,（,2,）崩解影响因素,a,、,原辅料的可压性；,可压性好，崩解慢,。,b,、,颗粒的硬度；,颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。,c,、,压片力,；,压力大，崩解慢。,d,、,表面活性剂；,疏水性片剂表面接触角大于,90,0,，水分无法透入空隙，崩解难；,亲水性药物不加。,e,、,润滑剂；,疏水性润滑剂，不利于水分透入。,f,、,粘合剂；,粘合剂用量大，崩解慢；,g,、,崩解剂；,h,、,片剂贮存条件；,六、片剂的质量检查、包装储存,1,、外观性状,2,、片重差异,3,、硬度,（,29.4,39.2N,）,和,脆碎度,（,70%),和,释放度,5,、包装,平均重量,差异限度,酸性，酯,酰胺）,举例,氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）,其他（异构化、聚合、脱羧等）,6.,药物制剂降解影响因素及稳定化方法,1,）处方因素,pH,（,pH,m,）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）,磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强,溶剂（介电常数,）：,lgk=lgk,-kZ,A,Z,B,/,可知：同电荷（,Z,A,Z,B,0,）反应，,稳定性加有机溶剂甘油、乙醇等）,异电荷（,Z,A,Z,B,0,）反应，,稳定性,（加水）；,分子型（,Z,A,Z,B,=0,）反应，,不影响稳定性。,离子强度（,）：,lgk,=lgk,0,+kZ,A,Z,B,1/2,可知：同溶剂亦有,3,种情况,表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠,SLS,提高苯佐卡因稳定性；吐温降低,V,D,稳定性）,辅料：,MS,阿司匹林稳定性,；,PEG,氢化可的松,2,）环境因素,温度：,Vant,Hoff,（,10,，速度增加,24,倍，经验式）,Arrhenius,（定量公式，,lgk,=-E/2.303RT+lgA,）,光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）,空气氧气）：,通惰性气体（,N,2,、,CO,2,），加抗氧剂,金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂,温度和水分（对固体制剂）,包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）,塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验”）,3,）其他稳定化方法,改进剂型（液,固）和工艺（湿法,干法）,包裹或包合（微囊、,CD,包合物、包衣等）,稳定衍生物（药化手段）,改善包装和加干燥剂等,8.,稳定性试验方法,（影响因素、加速和长期试验）,基本要求：中试样品、质标一致、方法专属可靠。,1,）影响因素试验（去包装，一批样品，,10,天内）,高温、高湿、强光,2,）加速试验（上市包装，三批样品，,6,个月内）,试验条件：,402,，,755%RH,3,）长期试验（留样观察，三批样品，,36,个月内）,试验条件：按产品要求（不得用“室温”）,9.,有效期和贮藏条件,1,）有效期：年份,4,位数、月份,2,位数,(t,0.9,),2,）贮藏条件,冷处：,210,；阴凉处：,20,；阴暗处：避光，,20,；,相对湿度（,RH,）均应：,4575%RH,特殊制剂,第六章 制剂新技术,一、固体分散体,1.,概念和特点,1,）概念：药物高度分散（分子、无定型或胶态、微晶）于载体,（水溶性、肠溶性、不溶性）,2,）特点：与微囊几乎相似，但不够稳定、易老化,2.,载体材料、制备方法,1,）载体,水溶性：,PEG,（低熔点，溶于水、醇）（,熔融、溶剂法）,PVP,（高熔点，溶于水、醇）（,溶剂、研磨法）,另外：表面活性剂泊洛沙姆,188,、有机酸类、糖类和尿素等,难溶性：纤维素：,EC,；脂质类：胆固醇和树脂,:Eudragit,RS和,RL等（,溶剂法）,肠溶性：,CAP,、,HPMCP,、丙烯酸树脂,、,、,号等（溶剂法）,二、包合物（分子胶囊）,1.,概念和特点,1,）,概念,：,一种分子,包嵌于,另一种分子的,空穴结构,复合物,2,）,特点,：同微囊相似。,2.,包合材料和包合方法,1,）包合材料：（,CYD,）,葡萄糖分子数,6,7,8,-CD,：空穴适中；溶解度小且随温度变化较大,衍生物：水溶性增加难溶性药物溶解度，注射,羟丙基,HP-,-,CD,）,疏水性（缓控释,乙基化,-,-,CD,）,2,）包合方法：饱和水溶液、研磨、冷冻和喷雾干燥,饱和水溶液：调温和,pH,、加有机溶剂,3.,包合物验证,X-,衍射、,IR,、,MNR,、,UV,、荧光法、,热分析、溶出度,三 靶向制剂,1.,基本概念和分类,1,）,TDDS,或,TDS,定义：载体使药物选择性地浓集于病变部位（靶区）,理想：,定位、浓集、控释、无毒可生物降解（,4,要素）,2,）,分类,：,按制剂,：,主动、被动和物理化学靶向,按靶区,：,靶组织和器官、细胞、细胞内,3,）,重要基本概念,被动靶向制剂,：,微粒吞噬（生理特征）,主动靶向制剂：表面修饰（导弹定位）,物理化学靶向：磁性、热和,pH,敏感、栓塞性微球等,2.,脂质体、靶向微乳、微球和纳米粒,1,）脂质体概念和特点,脂质体,=,类脂小球,=,液晶微囊：药物被包封于类脂质,双分子层内,微型泡囊（主要膜材：磷脂,+,胆固醇）,重要理化性质,：相变温度（胶晶,液晶）和荷电性（影响：脂质体的包封率、稳定性、靶向性等）,特点,：靶向、缓释、,组织相容和细胞亲和性、,毒性、提高口服药稳定性等；,给药途径,：注射（,iv,、,im,、皮下）、口服、眼、肺、鼻和皮肤等,四 缓控释制剂,1.,缓控释制剂概念、特点,1,）,概念,：缓释（非恒速）；控释（恒速或接近恒速）口服,1,天,数月,2,）特点：,给药次数,、顺应性,长期、慢性疾病,血浓平稳、毒副作用,、疗效,（有时）,降低总剂量,不足：,不能灵活调节给药方案；,制备复杂、成本高、价贵,药剂知识点,1.,基本定义,（找关键字、理解性记忆、培养判断能力）：,（,1,）制剂和剂型、溶出度和释放度、缓释和控释制剂、生物药剂学和药代动力学、绝对和相对生物利用度等,（,2,）片剂、注射剂、乳剂、混悬剂、透皮制剂、靶向制剂、植入片、分散片等,（,3,）置换价、增溶、助溶、表面活性剂、氯化钠等渗当量等、临界胶束浓度、吸收、分布、隔室模型等,。,2.,剂型的主要分类、作用特点、主要制备方法、质量（主要）要求及标准,（1,）形态、给药途径、分散系统分类（灭菌、稳定性等分类）,（,2,）安全、有效、稳定（三个基本要素），使用方便等；,特别应注意,特殊点,（如：混悬剂不适合小剂量、剧毒药；无机盐和大剂量药物不宜制成,CD,包合物；液体制剂稳定性差，但吸收好，,AUC,高等）,（,3,）片剂和注射剂的制备工艺流程，微囊、,CD,和固体分散体制备方法（三种技术的优势相似）等,（,4,）从质量要求及标准找特点：注射剂、滴眼剂与输液（抑菌剂、微粒），片剂、颗粒剂与栓剂（硬度、,14,号筛粒度、融变时限,）等,3.,药用辅料的作用,（重点）,（,1,）填充剂,（稀释剂、吸收剂）：淀粉、乳糖、甘乳醇、糖粉、微晶纤维素,（MCC,）、,CaSO,4,等,（,2,）崩解剂,：,CMS-Na,（羧甲基淀粉钠）、,CCNa,（交联,CMC-Na),、,PVPP,（交联聚维酮）、,l-HPC,（低取代羟丙甲纤维素）、（干）淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉,、,MCC,（,20%,）,（,3,）润滑剂,：,MS,（,Vc,和阿司匹林,）,、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡；,PEG,（聚乙二醇）和,SLS,（或,SDS,、十二烷基硫酸钠）（水溶性、增加溶出）,（,4,）润湿剂：,乙醇和水,（,5,）干粘合剂：,预胶化淀粉、,MCC,、,PVP,、糖粉,（,6,）溶液性粘合剂：,所有亲水性高分子材料溶液（如：淀粉浆、,CMC-Na溶液、,HPMC,溶液等）；若在液体制剂中均具有助悬、增粘稠作用,（,7,）肠溶材料：,虫胶、,CAP,（邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯）、,HPMCP,（羟丙甲纤维素酞酸酯）、,HPMCAS,（醋酸,HPMC,琥珀酸酯）、,CMEC,（羧甲基乙基纤维素）、丙烯酸树脂,（,Eudragit,）,、,、,（丙烯酸树脂,为胃溶材料）,（,8,）难溶性材料：,EC,（乙基纤维素）、,CA,（醋酸纤维素）、高渗和低渗型丙烯酸树脂（作为缓控释材料）,（,9,）水溶性材料,：,MC,（甲基纤维素）、,HPC,、,HPMC,、,PVA,（聚乙烯醇,）等均可作为胃溶材料,PEG,（可溶于水和醇）,（,1,）低分子（,4000,）：固体分散体载体、润滑剂、打光剂,PVP,（可溶于水和醇）,（,1,）干粘合剂、溶液性粘合剂（醇溶液或水溶液）（,2,）（,10%,以上浓度可作为）助悬剂、增粘、增稠（,3,）固体分散体载体（,4,）血浆代用品,吐温,80,（非离子表面活性剂）,（,1,）增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡、去污等,（,2,）增塑剂、致孔剂,（,3,）辅助崩解剂、溶出、透皮和吸收促进剂,SLS,（阴离子表面活性剂）,（,1,）增溶剂、乳化剂、润湿剂,（,2,）辅助崩解剂、助流剂、抗静电剂,（,3,）溶出、透皮和吸收促进剂,谢 谢！,