徐影-针对药品生产理解并应用QRM全.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,华润医药集团有限公司,针对药品理解并应用,QRM,深圳九新药业有限公司,徐影,目的,根据,ICH Q9,，理解基于风险的科学方法来管理“药品”产品的生产,学习如何将质量风险管理用于决策,理解,QRM,如何应用及适用范围,2,风险管理概念的介绍,风险管理：一个组织对风险的指挥和控制的,一系列协调活动,(ISO 3100:2009),风险管理应用于各个领域,保险：,风险管理对保险业是非常重要的，保险公司考虑每一个,可获得,的,可计量,因素从而开发高或低风险特征的保险，风险的水平决定了保险的费用。保险公司对保险人及保险对象会收集大量的信息,项目：每个项目都有风险，项目经理试图排序风险以便对风险进行管理。风险包括项目延迟，预算超支，项目不能达到标准。要想确定风险的排序及降低风险，必须要了解风险的,起因,。,5,安全,:,风险管理是管理层评估风险、确定控制方法并采取降低风险措施的过程。它是防止工作中人身伤亡和疾病发生的基础。所有的工作场所都需要实施风险分析，用于确定风险源、应采取的措施、及责任方。,6,术语,风险评估,是识别危害源，评估风险级别，及优化控制危害和降低风险方法的过程,风险管理,指对系统运用的质量管理政策、程序和方法进行风险评价、控制、沟通和回顾,7,Terminology,术语,危害源,：潜在产生危害的根源或状态,危害事件,：由危害源引起的可能产生危害的情景,原因,：可能发生危害事件的理由。实际上这些原因可能是因果链上的其他危害源,可测定性：对可能引起危害情形的测定能力。,频次（可能性）：危害事件发生的概率,后果（严重性）：危害事件发生的可能影响,风险,是对实现目标影响的不确定性。,风险等级,是危害事件发生的频次（可能性）和后果的组合,保障措施,（缓和或降低风险的措施）指防止或缓和危害事件的措施,Terminology,术语,Risk,风险,可能性,x,严重性（,x,可测定性）,=,风险,P x S,中，如果某个因素是常量，风险即取决于另外一个因素。例如，在各种情况下严重性相同，那么可能性就是唯一需要考虑的因素,举例来说，如果无菌产品受到污染，则必然是灾难性事件。因此这种情况下污染的严重性是相同的。如果可能性低，风险即低。反之亦然。,某些情况下很难判断可能性,P,，这时就假设可能性恒定，那么严重性是我们唯一需要考虑的因素,例如，对于新供应商是否会犯错很难判定，这种情况下，犯错的后果（严重性）即等同于风险。如果严重性低，风险即低。反之亦然。,理想情况下我们可以根据数据来做决定，比如，某个泵不合格的可能性最好是根据同型号泵使用的历史数据来判断。,Risk,风险,后果（严重性）最好也能通过客观的测量，例如，汽车以,60km/hr,的冲击力比,30km/hr,冲击力大，后果要严重得多,但事实上，质量风险评估中很少会出现理想情况。,严重性也可能是变量。例如火灾可能会有轻微或致命的影响，处方错误带来的影响可能轻微也可能是致命的。,通常此类情况下，我们会假设最差情况,13,Who will suffer more harm if they fall?,14,Who is more likely to fall?,15,Probability 4,Severity 4,Risk16,16,Probability 1,Severity 4,Risk4,17,Probability 4,Severity 2,Risk8,18,Probability 1,Severity 2,Risk2,19,8 High,高,2 Low,低,16 Critical,严重,4 Medium,中,风,风险管理的作用,险管理的作用,风险管理的作用,区分优先顺序，首先找出高风险部分,决定降低风险应采取的行动,决定是否可以接受风险,说明采取的行动是否充分,衡量风险降低的行动是否有效,21,Prioritize,区分优先顺序，首先找出高风险部分,计划用自动连续监控系统代替目前的人工温湿度监控系统。需要优先考虑的位置是那些？,决定降低风险应采取的风险控制手段,在多品种的厂房中生产某个高效能产品。你应该找出防止交叉污染的最有效方法,Acceptable Risk,决定风险是否可以接受,纯化水系统中超出了行动限，你应该确定对相关批次产品的风险是否可接受,为某项行为或缺乏行为解释理由,你希望降低,D,级区的微生物监控频次。可以说明理由吗？,Principles of Quality Risk,Management,质量风险管理的原则,质量风险管理的基本原则,质量风险的评估应基于科学性和保护患者的出发点,质量风险管理程序实施的力度、形式和文件要求应与所对应的风险程度相一致,25,Pharmaceutical Development(Q8),过去：数据转移,/,结果可变,现状：知识转移,/,基于科学,/,结果恒定,Pharmaceutical Quality Systems(Q10),过去：,GMP,检查清单,将来：根据产品生命周期的质量系统,Quality Risk Management(Q9),过去：不管定义多差，应用,现状：有机会使用系统性的工艺考虑,Changing our,Thinking,改变我们的想法,Q8,Q9,Q10,26,质量管理体系与产品生命周期,28,工艺理解,资料递交，当局监管,批准后变更,风险,GMP,当局监管,公司质量系统,资料递交，当局监管,GMP,当局监管,公司质量系统,批准后变更到持续改进,风险,资料递交,GMP,公司质量系统,持续改进,风险,Q8&Q9,AddQ10,Quality Risk Management Process,质量风险管理过程,风险管理过程,根据已定义的步骤，按顺序操作，能通过对风险的更深入理解从而做出更好的决策,30,风险管理过程,风险识别：识别潜在问题,风险定级：问题发生的可能性，如发生其影响如何,风险的控制：我们应该怎样做,风险的监控：我们如何监控风险才能确保可能性降低,31,32,Risk Management,Process,风险管理步骤,发起,定义质量管理的问题和疑问,组织背景信息并对危害源、危害和健康相关数据做评估,定义决策者怎样使用评估信息和结论,33,定义问题,存储区温度监控的频次应是怎样？,仓库,中间体储存,稳定性箱,培养箱,冰箱,冷柜,34,35,存放的什么物品？,存放时间？,温度？,设备的可靠性？,ASK THE RIGHT QUESTIONS,问对问题,36,定义必要的资源，有相关专业人员组成的团队，并且要明确负责人,问对正确的风险评估问题,清晰列出风险评估的假设,评估相关数据的质量和充分性,明确风险评估的假设和可交付成果,INITIATE,发起,风险识别,识别危害源,什么可能出错？,出错的可能性,?,出错的后果（严重性）？,37,什么可能出错,设备可能超出设定温度，导致储存条件不符合规定参数,定性或定量分析事件发生的可能性与危害严重性之间的联系,38,Risk Analysis,Probability,Severity,常温库,4,2,冷库,2,4,稳定性箱,1,4,一般实验室用冰箱,2,1,中间体储存,3,2,实验室对照品,2,4,39,风险评价,将已识别和分析的风险与风险标准相比较,风险可以给出分数或定性（高，中，低）,40,Risk Ranking,风险分级,Medium,中等,Critical,关键,Low,低,High,高,4,3,2,1,4,3,2,1,Severity,Probabil,Ity,Ambient Warehouse,Stability Chambers,41,风险控制,风险需要降低还是可以接受？,风险是否高于接受限？,降低或消除风险有什么措施？,怎样恰当的平衡利益、风险和资源？,控制已知风险是否会导致引发新的风险？,42,风险控制,风险越高，需要检测频次越高，例如：,低风险：人工每天一次读数,中风险：人工每天两次读数,高：连续监控,关键风险：连续监控，非工作时间有报警,43,风险监控,所有风险管理过程都是动态,/,反复的。应用质量风险,管理应从每次决策循环得到的新知识中受益，并用,于加强未来的决策能力从而持续改进,44,什么时候需要,QRM,当我们需要作出会影响患者的决定，没有明确的答案，也没有法规规定时,是否有法规要求,青霉素和非青霉素厂房分开,无菌生产的洁净度要求,对起始物料和产品留样的要求,是否影响患者健康？,是否有明确的解决措施？,法规是否有明确要求？,YES,NO,NO,YES,YES,NO,质量风险管理不适用,Use QRM,Use of QRM,质量风险管理应用,基于,EU GMP,和,FDA,质量系统，以下方面可以,/,必须应用质量风险管理方法：,确定洁净房间和洁净空气设施的监控位置,对,C,级和,D,级区域的监控力度,设定生产的标准和工艺参数,评估变更的影响,确定偏差调查和纠正措施的程度,评估工艺的薄弱或高风险区,确定趋势分析的频次,Risk Management Tools,风险管理工具,工具,工具可以分为几类：,便利工具,统计支持工具,风险分级工具,便利工具,以下并不会对风险分级，包括：,流程图,检查清单,过程图,因果分析图（鱼骨图）,头脑风暴,便利工具,利用这些工具来理解过程，设想危害源情形，确定可能的原因和关键控制点,鱼骨图（因果分析图）,用于对某问题鉴别出可能的原因,不会对问题排序,也不会测量缓和方法的有效性,首先划一条水平线，其末端代表问题（效果）,Problem,54,ISHIKAWA,鱼骨图,然后找出,4-6,个主要影响因素以斜线形式标出。很多应用中，主要原因会总结为：人员，设备，物料，测量，环境,Effect,效果,People,人员,Machines,设备,Methods,方法,Environment,环境,Materials,物料,Measurements,测量,55,ISHIKAWA,鱼骨图,最后一步包括考虑导致每个主要因素的问题原因，并在图表中划出。最终的原因应该是具体、可衡量、可控的。,Effect,People,Machines,Methods,Environment,Materials,Measurements,56,Ishikawa,统计支持工具,应用这些工具分析数据来确定数据组的显著特征,控制表,试验设计,帕雷托图,过程能力分析,风险分析工具,风险排列和过滤（,RRF),事先危害分析（,PHA,）,失败模式效果分析（,FMEA),危害分析及主要控制点（,HACCP),故障树分析（,FTA),这些工具帮助对风险分级，可能会有助于鉴别出缓和风险的适当措施,这些工具有其局限性并不适用于所有类型的分析,FMEA,通过在可能性，严重性外引入另一变量“可测定性”，建立了一种简单的风险分级方法,可测定性：如果失败发生，有何机制可以检测出？,FMEA,目的是对潜在不合格原因评估，来确定可降低严重性，降低可能性并提高可测定性行动的优先顺序。,61,失败模式效果分析（,FMEA,）,效果分析,E MODES AND EFFECT ANALYSIS,失败模式效果分析（,FMEA,）,为每一种变量建立一个评分表（例如，严重性一个评分表，可能性一个评分表，可测定性一个评分表），其中对每个级别定义,62,FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS,失败模式效果分析（,FMEA,）,63,严重性,Value,得分,描述,标准,1,不相关,不影响产品质量,4,轻微,不影响产品质量,9,重要,对产品质量有显著影响，但可以通过再处理恢复,16,关键,对产品质量有明确的影响可能需要返工,25,灾难性的,批次不合格，不能通过返工补救,64,Probability,可能性,Value,得分,描述,标准,1,事件几率基本没有,从未失败过但理论上有可能性,3,事件几率很小,仅出现过一两次失败,5,事件几率偶尔发生,出现了失败的可能性。如果遵照程序失败的可能性会降到最低7,事件几率中等,出现了失败的可能性。可能需要额外的过程控制来避免失败,9,事件几率大,出现了失败的可能性。可能需要积极的非常规反馈控制循环。,65,可测定性,Value,得分,描述,标准,1,可测定性很高,A:,有经过验证的自动测定系统直接测量失败,B:,有两个或更多经过验证的人工测定系统，直接或间接,3,可测定性较高,单一的经过验证的人工测定系统，直接测量失败,5,很可能检测出,单一的经过验证的人工测定系统，间接测量失败,7,有可能检测出,未经过验证的测定（人工或自动）,9,很低或不可检出,无法测定失败,例如，某工艺的风险分析,首先描述工艺的操作步骤，然后将操作步骤分解。建议使用详细的工艺流程图。操作的分步应该将工艺细化扩展到足够详细，以助于对每步操作进行准确的风险评估，从而准确评估整个生产链,66,FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS,失败模式效果分析,每步操作的综合风险得分由产品的三个因素评分组成：严重性，可能性，和可测定性。这个综合风险称为风险优先系数（,RPN,）,RPN=S x P x D,RPN,提供了采取行动的顺序,RPN,值越大，其评估的相关风险越重要,67,FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS,失败模式效果分析,68,FMEA Form,Process Functions/,Requirements工艺功能,/,要求,Potential failure mode,潜在的失败模式,Effect of Failure,失败的影响,S,E,V,严重性,Cause of failure,失败原因,PROB,可能性,Controls,控制,DET,可测定性,RPN,风险优选系数,A,B,C,D,E,F,G,H,I,(What is the function of each step,每个步骤的功能是什么,(Describe,What could go wrong,描述可能出错的内容,(How,does the,failure,affect the,function,of the,Step,如果失败会怎样影响该步骤的功能,(What is the root,cause or,reason,for the,Failure,失败的根本原因或理由是什么,(What,controls,are,currently,in place,to catch,or prevent,this,Failure,）目前有哪些控制能找出或防止失败,步骤总结,工艺描述,审核工艺流程图,把工艺分解为若干部分或步骤，并将每个步骤列在,A,栏,识别每个工艺步骤潜在的失败模式并列入,B,栏,描述每个列出的潜在模式影响并列入,C,栏,评估每个影响的严重性，并将严重性级别列入,D,栏,识别每个失败模式的潜在原因，并列入,E,栏量化失败模式每个原因的发生概率并列入,F,栏,识别所有现有的能防止或检测失败模式原因事件的控制方法，并列入,G,栏,69,FAILURE MODES AND EFFECT ANALYSIS,失败模式效果分析,确定列出的能防止或检测失败模式或其原因的控制方法的测定能力，在,H,栏内列出每项控制可测定性的分数,计算风险优先系数（,PRN,）,=,（严重性,x,可能性,x,可测定性）并列入,I,栏,识别处理高,RPN,的潜在风险模式行动,对已定义的行动指定执行负责人及计划完成时间,行动执行完毕后必须重新评估失败模式的整体效果，并重新计算,RPN,根据新的,PRN,确定是否需要采取进一步措施,每次工艺发生重大变更时都应更新,FMEA,表,70,FMEA,按照定义,FMEA,关注的是“失败模式”，例如什么可能出错,危害源并不是失败。失败可能来源于危害源，例如，操作人员失误，设备故障或工艺本身特点，如，敞开式工艺、产品暴露的危害源要大于密闭工艺,因此，当“失败”不是质量风险的主要原因时如果要确定问题的优先顺序和纠正行动，则,FMEA,并不是最佳工具,故障树分析,使用基于团队的方法确定产生失效模式或危害的因果关系链（影响通常被忽略）,FTA,描述了可能导致失效模式的可能事件的序列和组合,一旦确认，就要采取预防行动,由事件和门组成,事件：原因或影响,门：定义原因和影响之间的条件关系以及,X,和,Y,之间的条件关系（什么事件发生才产生这样的影响）,FTA,的使用,新工厂或设备,怀疑一个失效模式中存在多个原因,怀疑原因相互作用,局限：,耗费大量时间和精力,需要对研究的课题有专业知识,可导致分析瘫痪（无穷尽的因果链）,作为预防问题的工具没有解决问题的工具有效,Case Study 1,Design Principles,案例一 设计原则,Sterile Powder For Injection facility,无菌粉针车间,简单工艺,购买无菌原料药无菌分装,风险是污染,Product Contamination,产品污染,产品污染是无菌生产中最大的风险,有,4,种产品暴露模式可能导致污染机械转移,空气传播,清洁消毒和灭菌,混淆,Mechanical Transfer,机械转移,物料转移的情形,从人到产品,从设施到产品表面,通过物料（包装，容器，密封件）,通过工具（取样工具，工程工具）,通过“清洁”,通过媒介（人或物）从一个表面传至另一表面,Airborne Transfer,空气传播,通过空气路径的污染,从非洁净区到洁净区,通过不合格的高效过滤器,通过不正确的压差,通过不正确的气流,通过开放工艺,通过不良设计,例如 非洁净和洁净路线交叉,Cleaning,Disinfection and sterilization,清洁消毒和灭菌,由于不充分的清洁消毒或灭菌造成的污染,清洁不到位会影响消毒剂作用,消毒剂无效,设备,/,设施设计难于清洁,/,消毒,/,灭菌,清洁,/,消毒,/,灭菌后再污染,清洁,/,消毒,/,灭菌的规程不到位,Mix-Up,混淆,如果是由于混淆造成污染,使用了超过批准存放时间的物品,该用无菌物品而错用了非无菌物品,规程不清晰导致产品暴露,机械转移,设计防止机械的转移,考虑人员活动,进出洁净区，在洁净区内,考虑物料流动,西林瓶，胶塞，,API,工具，清洁设备，设备部件,考虑操作,装原料，加胶塞，加西林瓶,空气传播,设计防止空气传播,考虑房间等级，压差，流型,考虑层流保护的需要,考虑操作，清洗，灭菌，储存，装载，卸载，安装，分装,考虑区域之间的相互影响,更衣间，互锁，传递窗,Cleaning,Disinfection and sterilization,清洁消毒灭菌,设计方便清洗，消毒和灭菌,考虑表面抛光，材质，可接触,考虑设备设施的清洗,/,消毒,/,灭菌,考虑清洗灭菌设备的设计,湿热灭菌柜，胶塞清洗机，洗瓶机,考虑设备清洗和储存场所的设计,Mix-up,混淆,设计防止交叉污染,考虑洁净和非洁净分离,考虑无菌和非无菌存放,考虑不同操作分开,先考虑设计方案再考虑程序,Process Flow,工艺流程,部件,接收非洁净部件,清洗,干燥,消毒,/,灭菌,储存,安装,Process Flow,工艺流程,胶塞,接收,拆包,清洗,灭菌,存放,装入分装机,Process Flow,工艺流程,西林瓶,接收,拆包,清洗,灭菌,传入分装机,Process Flow,工艺流程,铝盖,接收,拆包,放入压盖机,Process Flow,工艺流程,原料药,接收,加料,Process Flow,工艺流程,生产工艺,分装,加塞,压盖,中控取样,外包装,Exercise,练习,定义降低污染风险需要的设计因素。包括：,建筑方面,空调系统,公用工程,设备,Case Study 2,Process Risk,案例分析二 工艺风险,工艺风险,何时工艺会有风险？,新工艺,新设备,工艺有部分变更,加强法规要求,新员工,工艺研发不足,新供应商,加强法规要求,分析新要求,确定目前操作和新要求之间的差距,确定差距的根本原因,设计,QRM,确定可采取的缓和措施,B,级背景下的,A,级,粒子和微生物的动态监控,要确定风险，必须先确定可能性和严重性,并不要求一定使用工具,某些情况下，某一因素无法确认或者可假设为常量，那么仅需要考虑单个可变量,E.g.,例如,无菌产品污染的风险取决与污染的可能性,交叉污染的风险取决与某一产品暴露至另一产品的可能性,可考虑的第三个因素,在,FMEA,中应用，是可测定性,能检测到危害源的能力如何？,通常，危害源产生的越早，越容易在后续步骤中检测出来,自动检测法优于于人工检测方法,评估危害源,评估危害源,评估危害源有两种方式,最好的方式是评估数据,观察趋势、不合格、历史,如果数据非常少，就需要专家的意见,-,最好组成小组,评估危害源,如果你们希望把无菌产品卖到欧盟，认识到需要对起始物料逐件做鉴别检测,其他检测项目可以用代表性样品，现在计划采用,QRM,来确定取样计划,如何进行？,高级管理层需要做什么？,确保组织了解,ICH Q9,及其能提供的机会,适当的教育和培训,鼓励开放的，有风险意识的文化,在组织内建立,&,支持“,QRM,领导”,104,105,鼓励质量风险管理与目前的质量系统整合,不要建立一个单独的部门,协调实施及资源配制,按优先顺序，从小处开始，边做边学,What does Senior Management need to do?,高级管理层需要做什么？,Setting up a practical,program,制定可操作的规程,找出必须重视的问题,选出有专业知识的人员,起草,SOP,，表格和报告模板,按照步骤（风险识别，风险分析。）,如果有帮助，可使用风险管理工具,记住目的,更好的决策可助于更好的保护患者利益,106,谢谢,问题？,