胃肠道间质瘤的研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,前言,胃肠道间质瘤（,Gastrointestinal,stromal,tumor,GIST,）,过去曾被误诊为平滑肌源性或神经源性肿瘤，近年来随着电镜和免疫组化织化学等技术的应用和研究，已证实,GIST,是一种非定向性分化的间质瘤，是消化道独立的一类间叶肿瘤,1,。,胃肠道间质瘤的研究进展,一、,GIST,的组织发生与定义,二、,GIST,的分子生物学研究进展,三、,GIST,的分型与良恶性判断,四、,GIST,的临床、病理特征,五、,GIST,的诊治与预后,一、,GIST,的起源与定义,1,、,GIST的组织发生,Mazur,等,(1983),首次提出,GIST,的概念,GIST,是起源于也可分化为,cajal,细胞的未分化祖细胞,胃肠道未分化祖细胞（原始间叶细胞）,cajal,间质细胞（,ICC,）,即胃肠道起搏细胞 胃肠道间质瘤（,GIST,）,理由：,ICC,和,GIST,共同表达,CD117,，,CD34,，,且超微结构具有一致性,2,、,GIST,的定义,最近,Miettinen,7,将其定义为：原发于胃肠道、大网膜和肠系膜的,Kit,（,CD117,）,染色阳性的梭形细胞或上皮样细胞的间质肿瘤。,CD117,可见于所有组织类型，包括良性、恶性及不同部位的,GIST,（,普遍性）CD117,在一些,CD34,阴性的,GIST,中也有表达，阳性率达,81%-100%,（敏感性）；胃肠道及其周围区的真正平滑肌肿瘤、血管平滑肌瘤和神经鞘瘤,CD117,阴性（特异性）。,二、,GIST,的分子生物学研究进展,发现所有,GIST,均有,DNA,拷贝数的改变。,1996,年，,EI,等,14,提出了,14,号染色体,DNA,拷贝数目的缺失是,GIST,的早期改变。随后的研究发现，,1,P,、,14q,、,22qDNA,拷贝数的丢失常见于良性,GIST,，,而,5,P,、,8q,、,17q,和,20,q,的获得和高水平的扩增常见于恶性和转移性,GIST,1516,。,显然，这些染色体拷贝数的改变不是偶然现象，肿瘤抑制基因可能定位在这些染色体上。因此，这些改变可能与,GIST,的发生有关。,现已知道，端粒酶的再激活在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。日本学者,17,研究了,24,例原发性,GIST,，,其中,7,例端粒酶阳性，在,5,例转移性的,GIST,中，端粒酶阳性率,100%,，并且端粒酶阳性的,GIST,预后较阴性者明显差。,最近在,GIST,中发现,c-kit,基因外显子,9,、,11,、,13,的功能获得性突变。,许多学者采用不着,PCR-SSCP,技术分析间叶原性肿瘤，均在恶性,GIST,中检测到,c-kit,基因突变，良性,GIST,则很少检测到。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤则未发现,c-kit,基因突变,19,，指出,c-kit,突变可能是,GIST,恶性变的标志。因此，,c-kit,可能成为临床评价,GIST,预后的一个有用的指标。,三、,GIST,的分型与良恶性判断,1,、,GIST,的分型,Erlandson,等,11,通过免疫组化、超微结构研究，将,GIST,概括,4,个亚型：,、平滑肌分化,、神经分化,、平滑肌和神经双向分化,、未分化。,目前认为,GIST,型以良性多见，,型大多为恶性，,、,型主要为恶性或潜在恶性,10,。,2,、,GIST,的良恶性标准,Lewin,分级标准：,肯定恶性指标：转移（组织学证实）；浸润至邻近器官；大肠的间质瘤侵犯肌层。,潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部,5.5,cm,在肠部,4,cm;,核分裂像在胃部,5/50,HF,在肠道,1/50,HPF;,肿瘤坏死,;,核异型性明显,;,细胞丰富,小上皮样细胞呈巢状或腺泡状排列。,3,、,GIST,的良恶性判断,良性：无任何恶性指标；,潜在恶性：仅具有一项潜在恶性指标,恶性：具有一项肯定恶性指标。,一些病理学者认为,GIST,没有明确的良恶性界限，低危肿瘤就是良性肿瘤，认为用低危状态来描述比用良性更为确切,13,。,四、,GIST,的临床、病理特征,1,、,GIST,的临床特征,GIST,发病无明显性别差异，,大多发生于中老年人，,40,岁以前少见，但在儿童也有报道，且发生在儿童的病例多为恶性,。,GIST,可发生于消化道任何部位，胃最为常见（,60%-70%,），其次为小肠（,20%-30%,），食管、结肠、直肠少见，网膜、肠系膜、腹膜后也可发生。,GIST,的临床特征,(2),临床症状与肿瘤部位和肿瘤大小有关,发生于食管者，主要表现为吞咽困难；发生于胃肠道者表现为腹部不适、疼痛、呕血、便血（,20%-30%,）、穿孔、腹膜炎、肠梗阻、腹部包块（,50%-70%,）等；发生于腹膜、肠系膜、网膜者常可发现腹部包块。,肿瘤直径小于,2,cm,者常无症状，多在体检或其它原因手术中偶然发现。,carney,三联征（上皮样胃,GIST,伴有副节瘤和肺软骨瘤）好发于年轻女性。,2,、,GIST,的病理特征,2.1,大体形态学特征,生长部位,：,GIST,通常为胃肠壁肌层内的肿块，可继发溃疡。肿瘤突向腔内呈息肉状；同时向内向外生长，形成哑铃状结构；向外生长，表现为浆膜下肿块；少数病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。,生长方式,：多数肿瘤呈膨胀性生长（,60%,），少数有邻近器官侵犯（,40%,）。,大体形态学特征,(2),肿瘤长径,几毫米到,30,多厘米，,表面,光滑或与周围组织粘，为,边界,清楚的孤立性园形或椭圆形肿块，偶尔呈分叶状、多发性。,质地,松脆，血管丰富，稍有损伤，极易出血。,GIST,切面,平坦，灰白灰红色；由于血管胶原化、出血、自溶等变化而呈颗粒状或小凹陷。与平滑肌瘤不同，其切面不外突、不呈漩涡状，而是质软细腻，部分呈鱼肉状。可有出血、坏死、囊性变等继发生改变，尤其在肿块较大时常见，但并不提示恶性。,2.2,组织学特征,GIST,组织,细胞学形态,变化较大，从梭形细胞到明显的上皮样细胞，不同细胞形态可出现在同一肿瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形细胞和上皮样细胞混合型。,GIST,瘤,细胞排列,结构多样。,GIST,间质,可出现粘液变性及玻璃样变，良性常出现“团丝样纤维”。,不同,部位,的,GIST,组织学形态也有差异。,组织学上，,GIST,不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺氏瘤。但仅凭,HE,形态尤其是梭形细胞型,GIST,，,很难与平滑肌瘤雪旺氏瘤区分。,2.3,免疫表型特征,CD117,（,酪氨酸激酶受体抗原）弥漫阳性（,80%-100%,）；,CD34,（,造血细胞前体抗原）常阳性（,70%-80%,）；,nestin,（,中间丝蛋白）强阳性（,100%,）；,SMA,（,平滑肌肌动蛋白）和,actin,（,肌动蛋白）有时阳性（,20%-40%,，,13%-25%,）；,desmin,（,结蛋白）几乎阴性（,3%,）；,S-100,蛋白,（神经突细胞抗原）阴性。,2.4,超微结构特征,GIST,超微结构缺乏任何细胞分化特征，形同原始间充质细胞。,研究者认为,肿瘤细胞表面树突状突起,、,胞浆中致密颗粒,与,间质中丝团样纤维,可作为各型,GIST,共同的超微形态学诊断标准,20,、,24,。,五、,GIST,的诊治与预后,1,、,GIST,的诊断与鉴别诊断,诊断：,临床表现无特异性，与癌不易区别；,CT,扫描和内镜检查（,EUS,）,有意义；穿刺活检的标本，一般组织学检查不能确诊，确诊需免疫组化检查和电镜超微结构检测。,鉴别诊断：,主要依靠病理组织学、免疫组化和电镜等手段。,平滑肌瘤、平滑肌肉瘤 雪旺细胞瘤 其它软组织肿瘤,2,、,GIST,的治疗,手术是最主要的治疗手段。良性,GIST,，,手术切缘距肿瘤边界,2-3,cm,；,临界性,GIST,，,包括低度恶性类，扩大范围切除，不常规清除淋巴结；恶性,GIST,，,则需要采取根治性切除。,放疗由于对周围脏器的损伤而受到限制，系统化疗也没有一个疗效确切的方案，以阿霉素为主的化疗，有效率仅为,7%,。,格列卫（,STI-571,）,新药格列卫（,STI-571,）,是一种酪氨酪激酶抑制剂，它的出现给,GIST,的治疗带来希望。,格列卫可以特异地靶向表面酪氨酪激酶受体,c-kit(CD117),该受体现在被认为是,GIST,的特征性免疫组化标记物。,用法：,400,mg-600mg/d,口服,近期有效率,80%,以上。,不良反应少，轻微消化不良和腹泻，个别也有胃肠道出血，体液潴留和水肿。,3,、,GIST,的预后,GIST,的临床行为难测，如,1-2,cm,大小的肿瘤也可发生转移。恶性,GIST,总的,10,年生存率为,48%,，其中胃的恶性,GIST10,年生存率为,74%,，而小肠的恶性,GIST,仅为,17%,。,DeMatteo,等报道,200,例恶性,GIST,总的,5,年生存率为,35%,，其中,80,例经手术完整切除肿瘤后的,5,年生存率为,54%,，不能完整切除者平均生存期为,12,个月。远处转移者平均生存时间为,19,个月，术后局部复发者平均生存,12,个月。,4.,影响预后的因素,Emory,等总结了,1004,例,GIST,，,认为肿瘤,部位，大小、有丝分裂指数（,MI,）,和年龄是决定预后的因素，并且,MI,具有高度的位置特异性。,GIST,的预后，食管最好的，小肠最差。但单纯的肿瘤大小和,MI,在任何部位均不足以提供精确的长期预后判断。无疑，合理的手术切除范围和围手术期的,STI-571,化疗可以改善,GIST,的预后。,c-kit,也可能成为临床评价,GIST,预后的一个有用指标。,