药用辅料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一章 绪论,第一节 概述,一、药用辅料的概念,药物,：指具有预防、治疗、诊断人的疾病的物质，是各种原料药、原生药和药剂的总称。,药品,：指直接用于预防、治疗、诊断人的疾病、有目的的调节人的生理功能并规定有适应症、用法用量的各种药剂，药品不包括原料药和原生药。,剂型,：指任何一种药物供给临床使用时，必须适宜于不同的医疗和预防应用的形式，这些形式统称为剂型。,原料药,：指通过化学合成、生物发酵、原生物提取等制得的药物。,制剂,：是根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。,药物辅料,：指任何一种原料药要提供给临床使用，必须制成各种不同剂型的药物制剂，而制剂的制备除原料药（通常称为主药）外，还必须加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释、控释等不同功能作用的辅料，这些用于制造和调配药物制剂的各种必需品，称为药物制剂辅料，简称药用辅料。,二、药用辅料的分类,1.,按制剂形态,气体、液体、半固体和固体制剂,2.,按辅料的化学结构,酸类、碱类、盐类、醇类、酯类、醚类、纤维素类、单糖类、双糖类、多糖类等。,3.,按制剂剂型,溶液剂、合剂、乳剂、滴眼剂、软膏剂、片剂、注射剂等。,4.,按药用辅料的用途,溶剂、增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、渗透压调节剂润、湿剂、助流剂等,40,多类。其特点为：（,1,）专一性（,2,）实用性。,第二节 药用辅料在药剂学中的地位和作用,药用辅料是药物制剂存在的基础,药用辅料是药物制剂存在的物质基础，没有药用辅料就没有药物制剂。,（一）剂量小，不利于制成剂型,（二）剂量大,原因：,1.,取用不便,2.,储存、保管、运输不便,3.,有些药物自身具有不良的臭味，或对胃肠道有刺激，或不能口服而需胃肠道外给药。,药用辅料可改变药物的给药途径和作用方式,硫酸镁,外用溶液剂 促进血液循环,注射剂 惊厥、子痫、尿毒症、破伤风与高血压性脑病,胰蛋白酶,肠,溶性胶囊或片剂 消化药,注射液 脓胸、肺结核、肺脓肿支气管扩张和血栓性,静脉炎、毒蛇咬伤,利多卡因,注射剂 局麻,低浓度（,0.2%-0.25%,）灭菌性溶液 注射用青霉素,G,钾盐,粉针剂的溶剂,药用辅料可改变药物的给药途径和作用方式,有些药物口服,1.,胃酶类和酸性介质破坏,2.,对胃刺激性太大,3.,经胃肠吸收，由于肝脏首过效应，绝大部分被代谢,药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄,口服药物的过程：胃,-,肠,-,吸收入血,-,代谢（肝脏,【,经门静脉,】,、消化道）,-,分布组织,-,排泄（肾）,eg,:,硝酸甘油、左旋多巴,药用辅料可影响主药理化性质,难溶性药物，选用适宜的辅料制成盐、复盐、酯、络合物等前体药物制剂或固体分散体，以提高溶解度。,eg,:,灰黄霉素、阿司匹林（固体分散体）,具有不良臭味或易挥发或刺激性大的药物，可选用适宜的药物辅料制成包合物、微囊、包衣制剂等，或加入矫味剂等加以掩蔽或消除。,包合物,系指一种分子（,客分子,）被,包嵌,于另一种分子（,主分子,）的空穴结构内形成的复合物。,环糊精包合物在药剂上的应用,1掩盖药物的不良嗅味和降低刺激性,。,2,增加药物的溶解度和溶出度，有利于药物制剂的制备，提高制剂的生物利用度，减少服药剂量。,3,提高药物稳定性，防止药物氧化、光解和防止药物热破坏。,4,液体药物粉末化与防挥发。,5,减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用。,药用辅料可增强主药的作用和疗效,降低毒副作用,链霉素、氯霉素的苯甲酸酯,前体药物,制剂，增强了抗菌活性，降低了毒副作用减少了用量,抗癌药物丝裂霉素,C,，用乙基纤维素、聚乙烯、铁酸盐等辅料制成磁性微球，药物集中在靶区范围，局部血药浓度高，速效、高效，且减少了用量，降低了全身毒副作用。,(,靶向制剂,),药用辅料可影响主药在体内外的释放速度,水溶性注射液、液体制剂、气雾剂、舌下片剂、冲剂等，一般速释、速效,片剂、油溶性注射剂、粘贴剂、胶囊剂等，一般可达缓释长效的目的。,双层制剂，外层速释，内层缓释,新药用辅料的开发和应用是不断改进和提高制剂质量的关键,传统的辅料不能在产品质量上有大幅度提高,eg,:,复方新诺明片，用,HPMC,，溶出度,4050%-80%,喉包衣,-,易吞咽，肠包衣,-,有效，润滑剂助流剂,-,生产效率，硬脂酸镁,-,植物源性代替动物源性,三效,高效、速效、长效,三小,毒性小、副作用小、剂量小,第三节 国内外药用辅料的发展状况,我国药物制剂辅料的发展现状及展望,汤剂诞生（公元前,1766,年）,东汉张仲景 栓剂、洗剂、软膏、糖浆、丸剂、肝器制剂等（公元,131,201,年）,晋代葛洪，唐代孙思邈,本草纲目,剂型近,40,种，中药辅料数,10,种,20,世纪,60,年代中至,70,年代末 极左路线影响发展缓慢，导致与国外差距加大,国内外差距表现：,1.,中小型企业仍然用传统药用辅料,2.,药物辅料的专业化生产能力远未成型,3.,新药用辅料品种仍然较少,4.,对新药用辅料的应用研究还很落后,国外药用辅料的现状和发展趋势,发展现状,1.,新辅料不断涌现，品种全，规格全,2.,生产专业化，管理现代化,3.,药用辅料专业生产厂家，不仅重视开发新品种、新规格、新型号，重视药用辅料质量，还特别重视新药用辅料的应用研究,4.,制剂生产厂家不仅关注引用和使用新辅料用以开发新制剂，还十分重视药用辅料的质量。,5.,开发大批新药用辅料,6.,重视将研究成果直接转化为生产力，重视成果的推广应用,国外药用辅料的现状和发展趋势,国外辅料开发重点,1.,优良的缓释、控释材料,2.,优良的肠溶、胃溶材料,3.高效崩解剂和具有良好流动性、可压性、黏合性的填充剂和黏合剂,4.,具有良好流动性、润滑性的助流剂、润滑剂,5.,无毒高效的透皮促进剂,6.,适合多种药物制剂需要的复合辅料,第一章,表面活性剂,荷叶上的水珠的表面张力作用现象,第一节 表面活性剂概述,纯液体在一定温度有一定的表面张力，是液体的物理常数。,当在水中加入无机盐或糖类物质时，则水的表面张力略有升高。,当在水中加入低级脂肪醇、脂肪酸时，则水的表面张力下降，称此类物质为水的表面活性物质。,当在水中加入油酸钠、十二烷基硫酸钠时，则水的表面张力能够显著的降低。,一、定义,表面活性剂,(surfactant),是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。,1,2,3,c,图,1,表面张力等温线,两亲结构,二、表面活性剂的结构特点,亲油基,（碳氢链,R-,、,C,8,C,18,之间）,亲水基,（,-OH,、,COO-,、,-NH2,、,-COOR),亲油基 亲水基,三、表面活性剂的分类,表面活性剂,离子型,（,水中能电离,）,非离子型,（,水中不电离,）,脂肪酸甘油酯,多元醇,型,聚氧乙烯,型,阴离子型,阳离子型,两性型,一、离子表面活性剂,1,、高级脂肪酸盐：,通式,：,(RCOO,-,),n,M,n,+,分类,：一价金属皂,(,钾、钠皂,),；二价或多价皂,(,铅、钙、铝皂,),；有机胺皂,(,三乙醇胺皂,),性质具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。,应用,：具有一定的刺激性，用于外用制剂（软膏剂）。,（一）阴离子表面活性剂,2,、硫酸化物,通式,：,ROSO,3,-,M,+,分类,：硫酸化油,(,硫酸化蓖麻油,),；高级脂肪醇硫酸脂,(,十二烷基硫酸钠，,SDS,),。,性质,：可与水混溶，乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。,应用,：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。,3,、磺酸化物,通式,：,RSO,3,-,M,+,分类,：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。,性质,：水溶性,耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差,不易水解。,应用,：,黏度低、去污力、油脂分散力都强，,常用优良洗涤剂,。,1.,结构,：,季铵盐类化合物,，带正电荷。,2.,特点,：,水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性和杀菌作用。但易与一些大分子阴离子药物发生沉淀。,3.,应用,：,杀菌；防腐；毒性大，主要用于皮肤、粘膜和手术器械的消毒。,4.,常用品种,：,苯扎氯铵,(,洁尔灭,),；苯扎溴铵,(,新洁尔灭,),（二）阳离子表面活性剂,分子结构上同时具有正负电荷基团的表面活性剂，随介质的,pH,可成阳或阴离子型。,卵磷脂,：不溶于水，,可作注射用乳剂的乳化剂、脂质体主要原料；,氨基酸型,和,甜菜碱型,两性离子型表面活性剂。后者,最大优点,：,适用于任何,pH,溶液，在等电点时也无沉淀。,性质,：,碱性水溶液中呈阴离子性质，去污力强；,酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力强。,（三）两性离子表面活性剂,1,.,结构组成,亲水基团,(,甘油、聚乙二醇、山梨醇,),；,亲油基团,(,长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基,),；,亲水基和,亲油基以,酯键、醚键结合,2,.,性质：,毒性小，不解离，不受,pH,的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、内服、注射制剂。,二、非离子表面活性剂,（一）脂肪酸甘油酯种类：,有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。,性质：,不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸，,HLB,为,34,。,应用：,主要用作,W/O,型辅助乳化剂。,常用品种,（二）多元醇型,1.,蔗糖脂肪酸酯,种类：,单酯、二酯、三酯及多酯。,性质：,在酸、碱及酶等作用下易水解成游离脂肪酸和蔗糖，,HLB,为,513,。溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水，但在水和甘油中加热可形成凝胶。,应用：,主要用作,O/W,型乳化剂、分散剂。,常用品种,2.,脂肪酸山梨坦（,司盘类,Spans,）,O,CH,2,C,OOR,O,H,O,H,O,H,不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱和酶作用易水解，,HLB,值小，常用作,W/O,型乳化剂。,司盘,20,（月桂山梨坦）,司盘,40,（棕榈山梨坦）,司盘,60,（硬脂山梨坦）,司盘,65,（三硬脂山梨坦）,司盘,80,（油酸山梨坦）,司盘,85,（三油酸山梨坦）,司盘分子通式,常用品种,3.,聚山梨酯,(,吐温,Tweens,),O,CH,2,C,OOR,O(C,2,H,4,O),n,H,O(C,2,H,4,O),n,H,O(C,2,H,4,O),n,H,易溶于水和乙醇，酸、碱和酶作用易水解，,HLB,值大，常用作,O/W,型乳化剂、增溶剂、分散剂和润湿剂。,聚山梨酯,20(,吐温,20),聚山梨酯,40(,吐温,40),聚山梨酯,60(,吐温60),聚山梨酯,65(,吐温,65),聚山梨酯,80(,吐温,80),聚山梨酯,85(,吐温,85),吐温分子通式,常用品种,1.,聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类，,Myrij,）,通式：,RCOOCH,2,(CH,2,O CH,2,),n,CH,2,OH,品种：,Myri,j,-45 Myri,j,-49 Myri,j,-51,Myri,j,-52 Myri,j,-53,应用：,具有较强水溶性，乳化能力强，作,增溶剂,和,O/W,型乳化剂,。,（三）聚氧乙烯型,常用品种,2.,聚氧乙烯脂肪醇醚,通式,：,RO(CH,2,O CH,2,),n,H,产品,:,（,1,）苄泽类,(,Brij,),，如,Brij-30,、,Brij-35,，作,O/W,乳化剂。,（,2,）西土马哥,(,cetomacrogol,),为,O/W,型,乳化剂,或挥发油增溶剂,。,（,3,）平平加,O(perogol,O),（,4,）埃莫尔弗,(,emlphor,),易溶于水和醇及多种有机溶剂，,HLB,为,1218,，,具有较强亲水性，乳化能力强，作,增溶剂,和,O/W,型乳化剂,。,常用品种,又,泊洛沙姆,(,poloxamer,),，,商品名,普朗尼克,(,Pluronic,),通式：,HO(C,2,H,4,O)a-(C,3,H,6,O)b-(C,2,H,4,O)cH,性质：,为淡黄色液体或固体；分子量,100010000,以上,；,HLB,值为,0.530,；聚氧丙烯为亲油基；聚氧乙烯为亲水性基；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。,Poloxamer188(,pluronic,F68),特点：,无,毒、无抗原性、,无致敏性、无刺激,性、化学性质稳定，,可作为,静脉乳剂,o/w,型乳化剂，,用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。,3.,聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚,物,常用品种,第二节 表面活性剂的基本性质,（一）胶束的形成,临界胶束浓度,胶束,（,micelles),：,当水溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，依靠自身的范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外的分子缔合体，称为胶束。,临界胶束浓度,（,critical,micell,concentration,CMC,）：,表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。,一、表面活性剂胶束,当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象。,（二）胶束的结构,二、亲水亲油平衡值,（一）,HLB,值的概念,亲水亲油平衡值,(,hydrophile-lipophile,balance,，,HLB,),系表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。,数值范围：,HLB,值范围为,040,，,其中非离子表面活性剂,HLB,值范围为,020,。,HLB,值愈大，亲水性愈强；,HLB,值愈大，亲水性愈强；,HLB,值愈小，亲油性愈强。值愈小，亲油性愈强。,表面活性剂的,HLB,值应用范围,HLB,=36,可作为,W/O,型乳化剂,HLB,=79,可作为润湿剂,HLB,=818,可作为,O/W,型乳化剂,HLB,=1318,可作为增溶剂,18,15,12,9,6,3,0,增溶剂,去污剂,O/W,乳化剂,润湿剂,W,/,O,乳化剂,消泡剂,图,3,不同,HLB,表面活性剂,适用范围,(1),非离子型表面活性剂,的,HLB,值具有加和性，混合后的,HLB,值可通过经验式求得：,HLB,ab,=(,HLB,a,W,a,+,HLB,b,W,b,)/(W,a,+W,b,),(,2),理论计算法,：如果,HLB,值是由表面活性剂分子中各结构基团贡献的总和，则每个基团对,HLB,值的贡献可用,HLB,基团数表示，则：,HLB,=(,亲水基团,HLB,)+(,亲油基团,HLB,)+,7,HLB,值的计算,举例,1,：将司盘,80,（,HLB,4.3,）与聚山梨酯,80,（,HLB,15.0,）等量混合，混合物的,HLB,是多少？,举例,2,：用聚山梨酯,20,（,HLB,16.7,）和司盘,80,（,HLB,4.3,）制备,HLB,为,9.5,的混合乳化剂,100g,，问两者各用几克？,三、克氏点与昙点,1.krafft,点,krafft,点：,离子表面活性剂,在水中的溶解度随温度升高，当至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为,krafft,点,，,相对应的溶解度即为该,离子表面活性剂的,临界胶束浓度,(,CMC,),。,krafft,点是离子表面活性剂应用,温度的下限，,即只有高于,krafft,点，表面活性剂才能更大程度地发挥作用。,2.,起昙与昙点,聚氧乙烯型非离子表面活性剂,，温度升高,至某一温度时，其溶解度急剧,下降并析出，溶液出现混浊，此现象称为,起昙,，此时温度称为,昙点,(,或浊点）。,原因：温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的,氢键断裂,，聚氧乙烯链发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧降低。,在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。,四、表面活性剂的生物学性质,表面活性剂可能,增加,药物吸收，也可能,降低,药物的吸收。,若药物被增溶在胶束内，且能顺利从胶束内扩散或胶束迅速与胃肠粘膜融合，则,增加吸收,；,表面活性剂溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而,改善吸收,；,形成高粘度团块，降低胃空速率，,增加药物吸收。,（一）对药物吸收的影响,离子型表面活性剂在酸性或碱性介质中都可能与蛋白质结合。,蛋白质,在碱性下，羧基解离而带,负电荷,时，与,阳离子,表面活性剂发生,电性结合；,蛋白质,在酸性下，氨,基或,胺,基解离,而带,正电荷,时，与,阴离子,表面活性剂发生,电性结合。,表面活性剂还可破坏蛋白质结构中的盐键、氢键和疏水键，,使,蛋白质的,螺旋结构被破坏,，最终,蛋白质发生变性。,（二）表面活性剂与蛋白质的相互作用,1.,表面活性剂毒性大小,：,一般是阳离子型,阴离子型,非离子型,2.,口服给药,：阳离子型,阴离子型,非离子型，非离子型表面活性剂口服一般,没,有毒性。,3.,静脉给药,的毒性,口服，其中仍非离子型毒性较低，,Poloxamer188,静脉注射毒性很低。,4.,溶血作用：,阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。,（三）表面活性剂的毒性,第三节 表面活性剂在药剂中的应用,一、增溶,剂,增溶的方式：,a,内部溶解型,b,交错插入型,c,表面吸附型,d,外壳溶解型,苯、甲苯,水杨酸,对羟基苯甲酸,二、表面活性剂的其他应用,乳化剂：,HLB,=38,，可作为,W/O,型乳化剂；,HLB,=811,，可作为,O/W,型乳化剂。,润湿剂：,HLB,=79,，可作为润湿剂。,起泡剂和消泡剂：,起泡剂通常具有较强的亲水性和较高的,HLB,值，一般,1218,。在产生稳定泡沫的情况下，加入一些,HLB,值为,13,的亲油性较强的表面活性剂，可使泡沫破坏。,去污剂：,最适,HLB,值一般在,1316,，非离子表面活性剂去污最强，其次为阴离子表面活性剂。,消毒剂和杀菌剂：,大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用。,第三章,高分子材料,第一节 高分子材料概述,高分子的定义与分类,高分子链结构,高分子的化学反应,定义：,高分子化合物,通常是指分子量很高（一般为,10,4,10,6,）的一类化合物，是以共价键连接若干个,重复单元,所形成的以长链结构为基础的大分子化合物。,聚合度,：高分子所含重复单元的数目，称为该高分子的聚合度。,可以是一个单体，如乙烯单体聚合成聚乙烯，也可以是两个单体，如对苯二甲酸和乙二醇两个单体经过聚合反应，脱水形成聚,对苯二甲酸乙二醇酯,。还有两种以上单体共聚而成的共聚物，如,乙烯,/,醋酸乙烯,共聚物。,知识链接：,高分子与药物结合，使药物性能发生较大变化：如抗生素与胆固醇结合，提高脂溶性，提高细胞穿透力。又如，多糖与抗癌药结合，提高抗癌药的水溶性。,高分子化合物的命名（根据来源）,天然,纤维素、淀粉、木质素、蛋白质、壳多糖、阿拉伯胶、海藻酸,半合成,羧甲基纤维素、羧甲基淀粉,合成,以聚合物合成原料或者以链节来源的单体为基础命名,具体分三种情况：,1,，由一种单体聚合成，在单体名称前冠以“聚”，如聚乙烯，,2,，由两种单体缩合聚合得到的高分子，在两种单体形成的链节结构名称前冠以“聚”，如,聚,对苯二甲酸乙二醇酯,3,，另外由两种或两种以上单体共聚得到的高分子，如,乙烯,/,醋酸乙烯,共聚物。,知识链接,：,表面活性剂中，了解共聚物特性对了解表面活性剂的性质有重要帮助。,Eg,:,泊洛沙姆（聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚物）聚氧丙基为亲油基，提高其比例，亲油性增强，反之，亲水性增强。,高分子的分类（,p21,表,3-1,）,聚合物来源,聚合基本反应,分子形状,聚合物热性质,性能和用途,另外有按高分子的化学结构分类的（见书）,天然材料和合成材料，如：纤维素；聚乙二醇,加聚树脂；缩聚树脂；,高分子链结构,分为,高分子链结构、高分子聚集态结构和宏观聚集态结构,。不同的结构层次体现出不同的性能及特点,（一）高分子链结构,近程结构,或称一级结构，指原子组成、键的连接方式、空间排列，以及支化和交联等，包括旋光异构和几何异构。,远程结构,又称二级结构，是指整个分子的结构状态，包括链的长短和分子链的构象。,低压聚乙烯是线型高分子（重复单元间连接成线性长链）,高压聚乙烯（支化高分子,-,有分支）形态和性能各异（结晶性、密度、韧性、抗拉强度）,高分子主链中的单键可绕键轴旋转，使具有同一构型的分子中的原子互相空间位置发生变化，产生各种内旋异构体。这种内旋使高分子表现不同程度卷曲柔性，对材料的许多物理,-,力学性能如耐热性、高弹性、强度具有重要影响。,高分子聚集态结构,结晶态与非结晶态,一般聚合物为结晶态与非结晶态共存,取向态,在外力作用下，聚合物的分子链沿外力方向平行排列形成的结构，称为聚合物的取向态结构。（有单轴取向和双轴取向）,织态结构,织态结构属于高分子聚集态结构，将两种或两种以上的高分子材料加以物理混合，形成混合物的过程称为,共混,，得到的混合物称为,共混聚合物。,大多数结晶聚合物的结晶度在,50%,，聚合物在结晶态时，其比容减小、密度增加、透明度降低、耐热性和刚性提高，但高弹性、断裂伸长、抗冲击强度等均下降。,聚合物拉伸取向后，有助聚合物的结晶，结果在取向方向上得机械强度增大。,共混的结果改善高分子的性能：如：聚苯乙烯加入,5%10%,的橡胶，所形成的共混物具有韧性和耐冲击性能。,高分子的化学反应,基团反应,指高分子侧基或端基发生化学反应，主要用于制备改性高分子。,交联反应,指高分子间成键而产生交联结构的化学反应，特点是聚合度变化巨大。,药剂中常用纤维素改性物，利用其分子中的羟基、烷基、羧基等形成具有不同性能的纤维素酯、醚等产物。如,MC/EC/HPMC,在光、热、辐射能或交联剂的作用下，形成三维网状结构或体型结构。产物性能改变较大，往往不溶于任何溶剂、也不能熔融，但形变稳定性、耐化学侵蚀性大大提高，强度、硬度、弹性提高。,高分子的化学反应,降解反应,1.,热降解,指在热的作用下发生的降解反应，如有氧参加就叫热氧降解。热降解分为解聚、无规则断裂和取代基的消除。,2.,机械降解,指在机械力的作用下使高分子发生主链断裂、分子量降低。,3.,生物降解,指高分子在水、酶、微生物作用下，产生碎片或其他降解产物的现象。包括水解、氧化、酶解等反应。,4.,高分子的老化与防老化,老化指高分子在使用或保存过程中性能变坏的现象。主要指发硬、发黏、变脆、变色、强度下降等现象。,高分子链断裂而发生解聚、无规则断裂等反应，聚合度明显减少。降解条件有光、热、机械力、化学试剂、微生物等。,长期放置室外的塑料，会变脆、龟裂（老化），可能是降解或交联造成。可通过添加小分子化合物防止,第二节 高分子材料的基本性质,一、高分子的物理性能,1.,柔软性,2.,机械强度,3.,力学状态（玻璃态、高弹态、黏流态）,玻璃态,（,Tg,-,玻璃化温度）,高弹态,高弹态,（,Tf,-,流动温度）,黏流态,与低分子化合物相比，高分子化合物具有不同的物理性能（如线形高分子，其长链中的单链可旋转，使高分子呈现特有的柔软性）,与低分子化合物相比，高分子化合物具有较大的分子量，使分子间的色散力、偶极引力、氢键要比低分子量化合物大得多，从而呈现较高的机械强度,低分子化合物力学状态,:,固态、流动态,在很强的外力作用下，高分子化合物只有很小的改变，当除去外力后可恢复原状,玻璃态，坚硬而不易变形。,在外力作用下有较大形变，而外力除去后自动恢复原态，为高弹态：弹性、柔性，形变可逆。,在外力作用下高分子化合物有较大形变，外力消除后也不能恢复原状，即形变不可逆，并且形变时显出很大的粘度，称为粘流态。,Tg,是聚合物使用时耐热性的重要指标，如塑料应处于玻璃态，,Tg,是其使用的上限温度；橡胶应处于高弹态，,Tg,是其使用下限。,Tf,的确定和黏性流动规律的掌握对聚合物的加工成型极其重要，因大多数聚合物都是利用其黏流态下的流动性进行加工成型的。,二、高分子化合物的分子量和分子量分布,高分子的分子量特点：,分子量大多分散性,分子量表示法,数均分子量,M,n,（见书,P24,公式,3-1,）,重均分子量,M,w,（见书,P25,公式,3-2,）,黏均分子量,M,（见书,P25,公式,3-3,）,分子量分布的表示方法,多分散指数是描述分子分布的常用指标，用,HI,表示。,HI=M,w,/,M,n,分子量分布得越宽,分子量及分布对高分子性能的影响,聚合物 不同分子量同系物所组成的混合物，其分子量其实是统计平均值。这种分子量的不均一性，称为多分散性。,通常高分子的力学性能（如抗张强度、硬度等）随分子量的增加而增加，但当分子量抵达一定程度时，性能提高减慢,三、高分子溶液的理化性质,高分子化合物的溶解过程缓慢，存在溶胀和溶解两个过程,溶胀,溶剂分子扩散进入分子内部，使体积增大,溶解,溶胀的聚合物逐渐分散成真溶液,晶态聚合物,：分子排列紧密，溶解较难,非晶态聚合物,：分子排列松散，溶解较易,交联聚合物,：三维网状结构，因此只能溶胀不,能溶解,制备高分子溶液要注意溶胀的方法，关键是确保材料在溶解时的分散，防止黏团。易溶于热水的，应先用冷水润湿及分散，然后加热使之溶解，如甲基纤维素；对于纤维素衍生物，溶解后再室温贮存，充分水化；,凝胶系指溶胀的三维网状结构高分子。其特点是：空间网状结构内的空隙中填充液体介质。,凝胶分两类：,1.,不可逆凝胶（或化学凝胶），如聚苯乙烯凝胶,不能熔融，也不能溶解，结构稳定,2.,凝胶（或物理凝胶），如明胶,凝胶分子可以分散以单个分子溶解在溶剂中形成溶液。根据液体含量不同分为冻胶和干胶。,高分子溶液转变为凝胶的过程称为,胶凝,作用。,凝胶具有以下性质：,1.,触变性：指凝胶在外力作用下，从半固体胶凝转变为流体，但外力作用停止又恢复原态，这种性能叫触变性。,2.,溶胀性：指凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现象。,3.,脱水收缩性：指溶胀的凝胶在低蒸汽压下保存，液体缓慢地自动从凝胶中分离出来的现象。,4.,透过性：凝胶内部含有一定量的液体，可作为扩散介质，利用这个特点可用于缓控释制剂中。,脱水收缩的结果使凝胶网状结构更加紧密，部分液体被挤出，表面干燥形成干凝胶，如明胶片。,对于小分子凝胶，物质扩散速度与溶液几乎相同，但随着凝胶浓度的提高，迂回的孔道增多，物质的扩散速度减小,缓释,第三节 高分子材料性能与应用,高分子材料,是指源于高分子化合物的大量实用性材料，如橡胶、塑料、纤维等。,目前主要应用于两方面：剂型中的应用和包装中的应用。（见书,P26,页表）,黏稠性：崩解剂,/,缓控释阻滞剂,/,粘合剂,/,软膏基质,成膜性：包衣剂,/,控释膜,功能溶解性：肠溶包衣剂,/,致孔剂,/,生物降解材料,胶黏性：胶黏剂（透皮制剂中丙烯酸酯压敏胶）,强度：包装材料（高密度聚乙烯、聚丙烯）,体轻不碎易成型：包装材料（塑料）,第四章 液体制剂辅料,第一节 液体药剂的溶剂,第二节 增溶剂与助溶剂,第三节 乳化剂,第四节 助悬剂,第五节 矫味剂与矫臭剂,第六节 防腐剂,第七节 着色剂,第八节 处方实例分析,第一节 概述,液体药剂,的,概念：,将,药物,以不同的,分散方法,和,分散程度,分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂。,分类,固体,液体,气体,溶解,胶溶,乳化,混悬,离子,分子,胶粒,液滴,微粒,1.,均相液体制剂,溶液剂,高分子溶液剂,2.,非均匀相液体制剂,溶胶剂,乳剂,混悬剂,一、液体药剂的概念及特点,第一节 液体药剂的溶剂,一、概述,液体药剂的溶剂，在溶液型液体药剂和高分子溶液剂中通常称为溶剂或溶媒；在溶胶剂、混悬剂、乳剂中分散相不是溶解而是分散，故称为分散介质或分散媒。,第一节 概述,缺点：,易降解；,携带、运输、贮存都不方便；,水性液体药剂容易霉变，常需加入防腐剂；,非均相稳定性差。,一、液体药剂的概念及特点,优点：,分散度大，吸收快，作用迅速；,给药途径广泛；,易于分剂量，服用方便；,可减少某些药物的刺激性；,提高生物利用度。,二、液体药剂的分类,（一）按分散系统分类,1,均相,(,单相,),液体制剂,(,真溶液,),（,1,）低分子溶液剂,（,2,）高分子溶液型,2,非均相,(,多相,),液体制剂,（,1,）溶胶剂,（,2,）混悬剂,（,3,）乳剂,1,内服液体类药剂,如合剂、糖浆剂、滴剂、口服乳剂、口服混悬剂等。,2,外用液体类剂,（,1,）皮肤用液体药剂：如洗剂、搽剂等。,（,2,）五官科用液体药剂：洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等。,（,3,）直肠、阴道、尿道用液体药剂：如灌肠剂、灌洗剂等。,（二）按给药途径分类,第一节 概述,二、液体制剂常用溶剂,液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大。,溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。,极性溶剂：,水；,甘油；,二甲基亚砜；,半极性溶剂,：,乙醇；,丙二醇；,聚乙二醇；,非极性溶剂：,脂肪油；,液体石蜡；,乙酸乙酯,溶剂品种,主要特性,应用及注意事项,水,可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。,最常用。化学活性强，易水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。,甘油,味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含水,10,则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；,30,以上可防腐。,可供内服，但常用于外用液体制剂，做黏膜用药的溶剂。,二甲基亚砜（,DMSO,）,无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，能溶解水性物质，也能溶解脂性物质，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。,主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。,1.,极性溶剂的品种及特性,配制水性液体药剂应使用新鲜的纯化水,溶剂品种,主要特性,应用及注意事项,乙醇,可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。,20,以上具有防腐作用，,40,以,上能抑制某些药物的水解。,为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。,丙二醇,药用为,1,，,2-,丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。,内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。,聚乙二醇类,相对分子量为,3006000,，常用低聚合度的,PEG 300,600,等，随着分子量增大由液体过渡到蜡状固体。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。,常用于外用液体制剂，如搽剂等。,2.,半极性溶剂的品种及特性,溶剂品种,主要特性,应用及注意事项,脂肪油,为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。,多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。易氧化、酸败。也可用于内服，如维,A/D,液状石蜡,饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为轻质（,0.828,0.860g/ml,）,与重质（,0.860,0.960g/ml,）,两种。,轻质液状石蜡多用于外用液体制剂，重质液状石蜡多用于软膏剂及糊剂中。,醋酸乙酯,无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可燃性。,常作为搽剂的溶剂。在空气中易氧化，需加入抗氧剂。常作外用液体药剂的分散媒。,3.,非极性溶剂的品种及特性,三、溶剂的选择,选择溶剂的条件：,对药物具有较好的溶解性和分散性,化学性质稳定，不与药物或附加,剂发生反应。,不影响药效的发挥和含量测定。,毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。,具有防腐性且成本低。,三、溶剂的选择,1.,根据药物性质,2.,根据临床给药途径,3.,混合溶剂的选择,溶剂的选择：,“极性相似相溶”，在水中不稳定或易水解的药物，可选用介电常数低的非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等，可延缓药物的水解,口服液体药剂的溶剂要求无毒，外用液体药剂的溶剂要求无刺激性和无过敏性。,一些难溶性的药物，其溶解度达不到临床治疗的浓度，常用两种或两种以上的混合溶剂增加其溶解度。如氯霉素使用,20%,水、,25%,乙醇和,55%,甘油混合溶剂，使其在水中溶解度由,0.25%,提升到,12.5%,在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象为潜溶，混合溶剂为潜溶剂,第二节 增溶剂与助溶剂,（一）增溶剂,(,solubilizer,),增溶：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。,具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。,对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适,HLB,值为,1518,。常用的增溶剂多为非离子型,表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪,酸酯类等。,每,1g,增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。,（二）胶束的结构,（一）增溶剂,在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。,例如煤酚在水中的溶解度仅,3%,左右，但在肥皂溶液中，却能增加到,50%,左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。,许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。,甲酚皂溶液,(,来苏儿,),1,2,水溶液用于手和皮肤消毒；,3,5,溶液用于器械、用具消毒；,5,10,溶液用于排泄物消毒。,（一）增溶剂,增溶剂的种类：,（,1,）非离子型表面活性剂：应用最广，内服外用、注射等。,吐温（,20,、,40,、,60,、,80,）,卖泽：如聚氧乙烯单硬脂酸酯可用作维,A,、,D,、,E,的增溶剂,聚氧乙烯脂肪醇醚类：如平平加,O,能增溶精油、脂溶性维生素及某些亲脂类物质，制成口服制剂，有助人体吸收。,（,2,）阴离子型表面活性剂,毒性较阳离子表活小，但常有强烈的生理作用，如溶血、刺激粘膜，故一般供外用型制剂使用。主要有肥皂类、硫酸化物、磺酸化物。,见表,4-1,难溶性药物及其常用的增溶剂（,P32,）,（一）增溶剂,常用增溶剂的选择：,1.,用量,的选择 实验制作三元相图,(P32),2.,增溶剂与药物的性质选择,非离子型增溶剂的增溶能力较离子型的强，且,HLB,值愈大，对极性药物的增溶效果好，对极性低的药物则相反。在增溶剂的选择过程还应注意与药物的配伍。,3.,增溶剂的毒性和溶血性选择,（,1,）毒性：阳离子型,阴离子型,非离子型,同类型的表面活性剂给药途径不同毒性大小也不一样：静脉注射,口服,外用,（,2,）溶血性：,阴阳离子表面活性剂不但毒性大，且具较强的溶血作用，不能作为注射用。吐温溶血作用较聚氧乙烯类的表活小，吐温,20,吐温,60,吐温,40,吐温,80,4.,应注意增溶剂的使用,一般是先将增溶剂加溶质（必要时加少量水）混合，再加其它附加剂和余下的溶剂，这样可以增大增容量。也可加热升温增加溶解度（,Krafft,点），但升温必须在增溶剂的浊点（昙点）以下,（二）助溶剂,(,hydrotropy,agent),助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。,1.,助溶机理,（,1,）形成可溶性分子络合物,（,2,）,形成复盐,（,3,）形成分子缔合物,（,4,）复分解反应形成可溶性盐,碘化钾,:,溶解度,0.03%-5%,苯甲酸钠咖啡因：溶解度,1,：,51,：,1.2,氨茶碱（乙二胺,/,茶碱）：溶解度,1,：,100 1,：,5,2.,助溶剂的种类,一类