延缓耐药和优化用药方法.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,延缓耐药与优化用药方法,(2009),中南大学湘雅医院,徐秀华,一、细菌耐药是抗菌治疗最重要的附加损害,我国抗菌药物使用品种与排序,临床使用药物,150,个品种,头孢菌素类,42,个品种,前三位用药,非手术组 喹诺酮类 三代头孢 三代头孢,手术组 二代头孢 硝咪唑类 喹诺酮类,欧州国家主要品种为青霉素、红霉素、阿莫西林、哌拉西林、头孢呋辛等，新型抗菌药物使用量与使用频率非常低,附加损害是指由抗生素治疗引起的生态学损害，包括：,筛选出耐药菌株,促进多重耐药细菌定植,促进多重耐药细菌造成的感染,抗菌药物诱导耐药的潜能区分,高诱导,亚胺培南,头孢他定,环丙沙星,羧苄西林,低诱导,马斯平,美洛培南,左氧沙星,两性,B,第三代头孢菌素可诱导,耐万古霉素的肠球菌（,VRE,）,产超广谱,-,内酰胺酶的克雷伯菌,耐,-,内酰胺类的不动杆菌,艰难梭状芽孢杆菌,喹诺酮类,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（,MRSA,）,耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌,目前中国大陆耐药严重的细菌：,产,ESBL,S,大肠埃希菌的检出率高达,56.8%,产,ESBL,S,肺炎克雷伯菌的检出率高达,42.3%,多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为,9.6%,多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为,48%,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（,MRSA检出率,63.9%,其他 嗜麦芽窄食单胞菌，,GISA,、,VRE,、,PRSP,等等。,二、预防细菌耐药方法,优化抗菌治疗应用,:,3R,Right Patient:,适当的病人,Right Time:,适当的时间,Right Antibiotic:,适当的抗生素,3D,：,PK/PD,Drug:,药物,Dose:,剂量,Duration:,维持时间,优化抗菌治疗,Right Patient (,有指征的病人,),Right Antibiotic (,合适的抗生素,),Dose (,剂量及其分配，即方案,),Duration (,疗程、包括开始时间,),Maximal Clinical Outcome(,尽可能好的临床结果,),Minimal Resistance(,尽可能低的耐药,),优化抗菌治疗优点,与“合理应用抗菌药物”的比较,不仅疗效好，而且要求能够防止耐药和更好的药物经济学效果。,与“抗菌药物监管”的比较,将控制抗菌药物应用及将药物用得更好统一起来，更全面，更平衡。,优化治疗内容可以借鉴和研究的策略,转换治疗,循环治疗,抗生素干预,降阶梯治疗,短程治疗,旧观念,新观念,初始选用青霉素,正确的初始治疗，然后降阶梯治疗,小剂量高性价比,重拳猛击,低剂量,=,更少的副反应,低给药剂量耐药,长疗程,2,周,很少超过,7,天,恶化,痊愈,临床用药观念,（一）转换治疗,类型：静脉口服,血清浓度降低（,-,内酰胺类）,降级治疗 （头孢呋辛）,血清浓度不变（,FQ,、,MAL,）,序贯治疗 （可乐必妥）,优点：保证疗效,节约费用,减少医院感染,早日回归家庭和社会,口服吸收达,60%-90%,药物,多西环素、米诺环素、利福午、克林霉素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑,疗效评估,治疗反应分组,1.,临床有效组：转为口服、出院,2.,缺乏临床反应：需在治疗,3d,才能判断,3.,临床恶化组：最早可发生在,24,48h,内,处理原则,2,组和,3,组病人需重新评估起初的治疗和进一步完善诊断,2.,原则上,72h,不更换抗生素，除非有明确的临床恶化证据和细菌学的依据,(,二,),、循环治疗（替换疗法）,法国,Pellogrin,大学医院,1996,年底起,7,年间,2856,例,VAP,患者（,48h,）,轮换方法：,早发性,VAP,（,7d,）阿莫西林,/,克拉维酸,头孢噻肟,头孢曲松,头孢匹罗,每月轮换,晚发性,VAP,（,7d,）头孢吡肟,哌拉西林,/,他唑巴坦,亚胺培南,替卡西林,/,克拉维酸,头孢他啶,每月轮换,结果,VAP,发病率,95-96,年,97-98,年,99-01,年,P,VAP,23%,15.7%,16.3%,0.002,早发性,13.5%,9.1%,5.9%,0.02,晚发性,86.6%,91.6%,94.0%,0.02,耐药,GNB,42.2%,34.5%,41.7%,NS,洋葱伯克菌,11.7%,7.4%,3.7%,0.005,结论：轮换用药有助于避免,VAP,，改善晚发性,VAP-GNB,对抗生素的敏感性（特别是,Pip/,Taz,和,CFP,）,ICU,内经验性轮换抗菌治疗对病死率的影响,Virginia,大学医学中心,ICU,轮换前后各,1,年对照（,1997-1999,），,1456,例连续性病例，,540,例感染,肺炎,腹膜炎和不同原因,Sepsis,1-3,月,环丙,克林,碳青霉烯类,4-6,月,Pip/,Taz,吡肟,+,甲硝唑,7-9,月,碳青霉烯类,环丙,+,克林,10-12,月,吡肟,克林,Pip/,Taz,方案,结果 循环用药对预后的影响,未轮换,轮换,P,感染数,175,142,粗病死率,38.1%,15.5%,0.001,归因病死率,54.4%,34.8%,0.035,GPC,感染死亡,例数,/100 ICU,例次,4.0%,1.2%,0.006,例数,/1000 ICU,例日,8.9%0,3.1%0,0.04,未轮换,轮换,P,GNB,感染死亡,例数,/100 ICU,例次,3.4%,0.3%,0.001,例数,/1000 ICU,例日,6.7%0,0.7%0,0.0002,VAP,粗病死率,33%,18.6%,0.04,治疗的争议,:,支持方观点,循环用药的引入对控制,G-,杆菌耐药有帮助,即使不存在特殊的药物敏感性问题，循环用药也能减少耐药水平。,循环用药对,ICU,医院感染特别是,VAP,显示肯定效果，虽然对其他类型脓毒症作用不明确。,循环用药能减少,ICU,医院感染,G-,杆菌脓毒症，虽然对,G,+,球菌没有这种作用。,循环用药能改善,ICU,抗生素处方的有效性。,循环用药能减少,ICU,患者病死率,反对方观点,现有研究总体质量不高,方法缺乏标准化。有同类药物内的，也有不同类药物间的；设计观察耐药率可能受到干扰因素多；周期从,1,个月至,26,个月不等，虽然合适的周期尚未确定，但,1,个月可能太短，而,26,个月太长。,没有区分社区感染还是医院感染；也没有区分所分离到的耐药株是定植菌还是感染菌。,结果解释困难，多种变量（研究人群、感染控制措施,）均未控制和说明。,目前不能用作减少耐药的常规措施。,需要研究,机制问题：耐药可以不是或者说不全部是由于长时间使用某种特定抗生素的选择性压力所引起。,而是由于存在于质粒介导若干种不相关类型的药物耐药决定子而引起的。,有人认为：“循环暴露于抗生素可以驱动简单、附加的、新的耐药决定子出现在已有耐药的基因丛的转座子中。,循环用药策略可能促进抗生素连续性的过度使用，可以加重而不是缓解耐药问题”（,John,JF.et,al,）,抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）,抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的,G-,杆菌的某种严重耐药问题，并可能提高初始经验性治疗的成功率,准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键,用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响,:,产,ESBL,菌的流行：酶抑制剂复合物替换第,3,代头孢菌素,产,AmpC,酶细菌的流行：第,4,代头孢菌素替换,3,代头孢菌素,抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应,即新耐药细菌的出现取代原耐药细菌的消失,理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一种或某几种特定抗生素的耐药选择压力,越来越多的学者倾向于以多样化用药来代替某几种抗生素的循环,临床工作中如何真正确保用药多样化？,（三）、抗生素策略性干预,在,ICU内有计划的实施可能有助于减少耐药和某些耐药菌的选择与流行，如头孢他啶高度耐药菌株流行时换用头孢吡肟有助于头孢他啶耐药的控制；派拉西林,/,三唑巴坦尚可减少,MRSA,和耐万古霉素肠球菌（,VRE,）的流行。,变循环用药为主动干预，目标更明确（依据药敏结果）,抗生素限制使用对耐药菌感染效果,作者,国家,目标细菌,干预方式,结果,Rahal,et al,美国,产,ESBL,肺炎克雷伯菌,全院限用头孢菌素,产,ESBL,肺炎克雷伯菌感染减少；多重耐药革兰阴性菌感染减少；耐亚胺培南铜绿假单胞菌感染增加；,作者,国家,目标细菌,干预方式,结果,Glamarelll,et al,希腊,革兰阴性菌,卫生措施、特殊人群教育、限制广谱抗生素使用（,CF,、,FQ,）,限用的抗生素用量减少；非限用抗生素并未增加；相关耐药减少,作者,国家,目标,细菌,干预方式,结果,Cllmo,et al,美国,克林霉素耐药艰难梭菌,限制林可霉素应用,林可霉素用量减少；艰难梭菌相关腹泻减少；艰难梭菌对林可霉素敏感性增加,作者,国家,目标细菌,干预方式,结果,Quale,et al,美国,VRE,限制万古霉素、头孢菌素，应用含酶抑制剂抗生素,肠道,VRE,定植减少,作者,国家,干预原因,措施,结果,Kollet,et al,美国,耐头孢他啶革兰阴性菌增加,ICU,范围内按计划环丙沙星治疗革兰阴性菌感染,耐头孢他啶革兰阴性菌感染减少，随之,VAP,、血流感染减少,Kollet,et al,美国,同上,ICU,按计划用环丙沙星、头孢吡肟各,6,个月治疗革兰阴性菌感染,减少抗生素不合理应用,抗生素干预对耐药菌感染控制效果,作者,国家,干预原因,措施,结果,Dominguez et al,美国,VRE,与多重耐药革兰阴性菌在粒细胞减少患者感染,中性粒细胞减少肿瘤感染者,4,种抗生素循环使用各,4-6,月，共,19,月,VRE,感染反增加，细菌药敏变化不大,根据耐药率处理,(,卫生部文件,),30%:,预警至医院和临床,40%:,慎重经验用药,50%:,按药敏用药,75%:,仃用,何时复用按药敏监测结果,（四）、降阶梯策略,“降阶梯”策略：危重病人的经验性治疗必须覆盖所有可能的病原体，采用抗假单胞菌,-,内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类，,48,72h,后一旦获得可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降阶梯”治疗，它有助于降低重症肺炎的病死率和防止广谱联合治疗不适当长时间使用导致耐药与其他不良后果。,“降阶梯”的目的,“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”,（五）、短程治疗,3,天内症状缓解率（头孢类）,临床表现,750mg(198)500mg(192),自觉发热,67.4%,54.6%,P=.006,测量发热,49%,36%,P=.027,化脓性痰,41%,31%,P=.059,呼吸困难,35%,28%,P=.132,短程治疗减少耐药,795,例,6,59,个月龄的门诊儿童随机试验,阿莫西林：,90mg/kgd5d,（,N=398,）,40mg/kgd10d,（,N=397,）,第,28d,鼻咽部,PNSP,短程组,24%(,基线,27%),标准组,32%,（基线,26%,）,OR 0.77,95%CI 0.60-0.97,P 0.03,结论：短程高剂量抗生素治疗作为一种干预措施，对减少耐药菌传播有意义,关于,VAP,疗程,27,例,VAP,临床和气管吸引物培养的研究，全部接受合理和足够的最初抗生素治疗。肠杆菌科,N=14,铜绿假单孢菌,N=7,，金葡,N=6,，流感,N=3,，肺链,N=1,所有临床参数均在开始治疗,6,天之内显著改善；流感和肺链全部清除，而肠杆菌科细菌、铜绿、金葡持续，尽管体外药敏显示敏感。,新的获得性定植，特别是铜绿和肠杆菌科细菌定植出现治疗的第,2W,提示：大多数,VAP,有效抗生素治疗疗效在最初,6,天内，新的定植出现阶在第,2W,，成为,VAP,复发的前奏。,成功短程治疗所需要的条件,宿主因素,1.,免疫健全,2.,白细胞计数足够,3.,白蛋白正常,4.,足够的水分,5.,依从性好,病原体因素,1.,对抗生素敏感,2.,低自发突变率,3.,细胞外病原体,4.,快复制率,临床因素,1.,易进入部位，非生物膜病,2.,无异物,3.,无生命威胁,4.,单一病原体感染,5.,非封闭腔隙感染,6.,无不利的环境因素,7.,早期感染,药物因素,1.,杀菌剂,2.,快速起效,3.,不存在诱导突变特性,4.,易穿透至组织,5.,作用于非分裂细菌,6.,不受不利状态的影响,特殊感染疗程,心内膜炎：,4-6,周 伤寒：退热后,7-10,天,;,溶血链球菌扁桃体炎：青霉素疗程不少于,10,天,流脑与嗜血杆菌脑膜炎：,1,周。,B,组鏈球菌与,G-,杆菌脑膜炎：,2-3,周,肺炎：肺炎链球菌退热后,3-5,天,;,G-,杆菌、葡球菌：,3-4,周,军团菌、衣原体、支原体：,2-3,周,特殊感染疗程,单纯膀胱,53,穴：,3-5,天,急性肾盂肾炎：,2,周,;,反复发作上尿路感染可延长至,4,一,6,周,急性前列腺炎：,10,天,慢性感染,1-3,亇月,（六）、大剂量,-MPC,理论,MPC,理论中的几个关键概念,MPC,：,指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于,MPC,时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能继续繁殖，因此,MPC,代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。,MSW,：,MIC,与,MPC,之间的浓度差范围，只有抗菌药物浓度在病原菌的,MSW,内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。,选择指数：,是指,MPC,与,MIC,之比，可用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。,MSW,理论应用的局限,部分药物,MPC,较高，增加血药浓度势必增加药物毒性,耐药基因水平转移所致耐药，因敏感菌和耐药菌不同源，,MPC,检测方法需改进。,产,-,内酰胺酶的细菌，需通过加入,-,内酰胺酶抑制剂来测定,-,内酰胺类药物,MPC,结 语,优化抗菌治疗较通常所说的合理运用抗菌药物提出了新的更高的要求和目标,目前提出的优化抗菌治疗的若干策略有的已经成熟和得到公认，如转换治疗和降低阶梯治疗。,有的尚有争议或者需要更多的研究和实践，但无论如何，它为我们提供了新思路。,可以肯定的是，改进抗生素处方会降低耐药率。,三、其他防治多重耐药菌株感染的措施,（一）生物被膜感染,细菌生物被膜通过多种机制使感染慢性化和难治化,减少抗菌药物渗入,吸附钝化酶，促进抗菌药物水解失活,生物被膜下的细菌代谢低下，对抗菌药物的敏感性降低,使被膜下细菌产生免疫逃逸现象,抗菌药物应用,1.,抑制生物被膜合成：大环内酯类、克林霉素类，米诺环素、利福平等,2.,渗透进入生物被膜内：喹诺酮类、磷霉素，头孢西丁能渗入但只能对繁殖期细菌有效,3.,最常用者为大环内酯类十喹诺酮类联合治疗,4.,派拉西林、妥布霉素或亚胺培南与环丙沙星联合，对稳态生物膜的铜绿假单孢菌有一定疗效,（二）多重耐药菌株感染,呼吸机相关肺炎的经验治疗针对,MRSA,进行经验治疗能降低病死率,病原菌,首选治疗,备选治疗,多种多样，包括：肺炎链球菌,金葡菌,军团菌,肠道杆菌,铜绿假单胞菌,窄食单胞菌,不动杆菌,厌氧菌,万古霉素,1.0 IV q12h+,左氧氟沙星或莫西沙星,或者,亚胺培南或美罗培南,+,左氧氟沙星或莫西沙星,怀疑有军团菌时加用氟喹诺酮类药物,利奈唑胺,+,左氧氟沙星或莫西沙星,或者,头孢吡肟或大剂量哌拉西林,/,他唑巴坦,+,妥布霉素,怀疑有军团菌时加用氟喹诺酮类药物,可用头孢哌酮,/,舒巴坦,3.,其它多耐药,G,-,杆菌,（,1,）美洛培南,2g,，输注时间,3,小时。在,MIC=16kg/ml,，T,MIC,达到,40%,时，能有效治疗脑膜炎、肺炎和其他严重感染。,（,2,）哌拉西林他唑巴坦,3.375gq8h,，输注时间,4,小时，能有效治疗严重铜绿假单胞菌感染。,（,3,）联合用药,有协同作用者：头孢类,+,替甲环素；头孢类,+,氨基糖苷类,双联最有效者为亚胺培南，优于哌拉西林,-,他,唑巴坦,多粘菌素类,多粘菌素属多肽类抗生素，包括多粘素,polymyxin,B,及多粘菌素,polymyxin,E,（粘菌素,colistin,),对生长繁殖期和静止期的多数,GNB,有杀灭作用。具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，胞内磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。,多粘菌素口服不易吸收。,t1/2,约,6h,，经肾缓慢排泄，肾功能不全者,t1/2,可达,2,3,天。,毒性较大，主要表现在肾脏及神经系统两方面，其中多粘菌素,B,较,E,尤为多见，症状为蛋白尿、血尿等，静脉给药可致严重肾毒性。大剂量、快速静脉滴注时，由于神经肌肉的阻滞可导致呼吸抑制。,硫酸多粘菌素,E,（,colistin,sulfate),静滴：,50,100mg/,日，分,2,次，疗程不超,7,天。雾化吸入：,25mg,溶于,2ml,水，加入,2mlNS,，雾化吸入，,q8hql2h,四,.,合理用药管理,抗菌药物临床应用监测网,以医院为单位,反映医疗机构抗菌药物使用的基本情况,了解抗菌药物使用率和使用强度,探索抗菌药物合理应用的评估方案,探索导致抗菌药物使用率和使用强度过高的原因,全国性 抗菌药物 实际使用 合理用药监测,医院指标,指标,1,：,已制定抗菌药物临床应用指导原则实施细则,已实行抗菌药物临床应用分级管理办法,指标,2,：,抗菌药物消耗情况,处方指标,指标,3,：抗菌药物使用率,指标,4,：联合用药率,指标,5,：使用抗菌药物患者的平均用药,品种数,指标,6,：使用抗菌药物患者的平均用药,天数,指标,7,：使用抗菌药物患者的平均用药费用,指标,8,：抗菌药物使用排序,指标,9,：抗菌药物使用强度,指标,10,：门诊以通用名开处方的百分率,指标,11,：门诊处方抗菌药物消耗金额统计,合理用药的建议,（,1,）重视病原学的检查,经验用药不可避免,经验用药的基础是循证医学,经验用药之前留取标本（血、尿、痰）,有了病原学结果改目标性用药,（,2,）纠正不正确的用药习惯,可用口服不用静脉,可以单用不用联合,避免同一类药物多种联合,避免同一类药物之间换药,避免无指征地使用高档抗生素,按照,PK/PD,的原理正确给药,