细胞通讯与信号转导.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章,细胞通讯与信号转导,Cell Communication&Signaling,细胞生活在社会中,单细胞：细胞与环境,多细胞：细胞与细胞、与环境,细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过,细胞通讯,和,信号转导,实现。,细胞通讯：,细胞之间可以通过分泌信号分子或直接,接触而相互实施调控。,细胞信号转导：,细胞感受环境信号、把这种信号转导入,细胞内，并做出反应的过程。,酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子源头的,突起,shmoos,卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的,钙波,。,这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育,受精中得钙波,信号：,物理性光、温度、压力、辐射等,化学性激素、生长因子、细胞因子、,神经递质、气体,等,细胞信号转导：,细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。,细胞信号转导,是细胞对环境做出反应及细胞之间相互通讯、调控的手段。,细胞对信号的反应:,1.细胞质：蛋白质活性改变,2.细胞核：基因表达改变-,转录出新的或更多的蛋白质,细胞信号转导的研究内容,对环境作出反应：,皮肤黑素细胞在紫外线照射下黑色素生成增多,视网膜,视杆细胞的感光作用,细胞之间的通讯：,心肌细胞的同步跳动,运动神经末梢对肌肉的支配,雄激素对靶细胞的作用,中性粒细胞的趋化运动,上世纪90年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家,1991，,Nelzer,和,sokmann,：,离子通道,1992，,Krebs,和,Fisher：,糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化,1994,，,Gilman,和,Rodbell,：G,蛋白信号传导,1998,Palmer，NO,的信号传导,2003年，,Agre,和,MacKinnon,，,水通道和离子通道,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识第二节 受体及其信号转导途径第三节 细胞信号转导的调节,第四节 细胞信号转导途径之间的,相互作用,第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识,一、细胞通讯的分类,二、细胞通讯与信号转导系统的构成,三、细胞通讯与信号转导的一些特点,一、细胞通讯的分类,1.接触依赖型,2.旁分泌型,3.突触型,4.内分泌型,5.自分泌型,6.间隙连接型,1.接触依赖型,2.旁分泌型,3.突触型,5.自分泌型,4.内分泌型,6.间隙连接型,GAP JUNCTION,AUTOCRINE,细胞通讯的分类,(信号发放细胞,-,靶细胞),1.接触依赖型,锚着于质膜上的信号分子直接接触靶细胞质膜,上受体。,如膜抗原递呈分子被免疫细胞识别,。,2.旁分泌型,信号释放至附近基质，作用于局部。,如生长因子。,3.突触型,信号为神经递质，释放至突触间隙，作用于突触后,膜（另一个神经元）。,如乙酰胆碱与其受体,。,4.内分泌型,信号为激素，经血液作用于全身靶细胞。,如性激,素与其受体,。,5.自分泌型,信号释放至周围基质，作用于自身。,如细胞因子,。,6.间隙连接型,信号经缝隙连接作用于相邻细胞。,如,cAMP,。,二、细胞通讯与信号转导系统的构成,信号转导的基本模式:,细胞外信号分子,被细胞的,信号接收装置,(受体),所感知,然后细胞内的,信号转导装置,(一系列信号转导蛋白),被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的,靶蛋白,(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等),被激活，由此引起细胞的各种反应。,二、细胞通讯与信号转导系统的构成,信号接收装置,信号转导装置,靶蛋白,信号分子,效应,二、细胞通讯与信号转导系统的构成,信号转导系统的构成：,1.信号接收装置,2.信号转导装置,3.第二信使,信号接收装置:,入室线座(电信号)-膜受体,信号转导装置:,座机 -转导蛋白,信号传出装置:,听筒(声音)-第二信使,信号：,黄体生成素,细胞：,睾丸间质细胞,反应：,雄激素生成增多,细胞信号转导模式图,受体,:,位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。,1.细胞表面受体(膜受体)其配体为水溶性,2.细胞内受体（核受体）其配体为脂溶性,信号接收装置-受体,receptors,信号接收装置-受体,receptors,细胞表面受体,(膜受体,membrane receptors,),其配体为水溶性,2.细胞内受体,（核受体,nuclear receptors,）,其配体为脂溶性,膜受体种类：,1.离子通道偶联受体,存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是,神经递质的受体,，将化学信号转变为电信号。如乙酰胆碱受体。,2.,G,蛋白偶联受体,许多,激素和神经递质的受体,如肾上腺素受体,。,3.酶偶联受体,生长因子和细胞因子的受体,。其胞内结构域本身,具有酶活性,或与酶偶联,。,信号接收装置:,膜受体,G,蛋白偶联受体,离子通道偶联受体,酶偶联受体,1、,一系列蛋白质,2、,依次经历活化-失活,构成从膜受体到细,胞核之间的信号传导链。,信号转导装置,-转导蛋白,transduction,proteins,信号转导装置:转导蛋白,1.接力蛋白,-将信号传至相邻下游分子,2.信使蛋白,-将信号传至细胞内另一亚区,3.,接合蛋白,-,通过特定结构域偶联其上下分子,4.,信号放大蛋白,-,生成大量调节性小分子即第二信使,5.信号转换蛋白,-将信号转换成另一种形式,6.切分蛋白,-接收一条线路输出至多条,7.整合蛋白,-接收多条线路并整合/输出至一条,8.潜在基因调节蛋白,-膜受体自身活化后移入核内,信号转导装置:转导蛋白,图,1516,接合蛋白,信号放大蛋白,在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。,又被称为第二信使（胞外信号为第一信使）,腺苷酸环化酶(,AC),AMP,cAMP,细胞内信使,intracellular messenger,细胞内信使(第二信使),在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。,信号从,转导蛋白,经,细胞内信使,向下游扩散：,G,蛋白激活后激活腺苷酸环化酶(,AC),导致,cAMP,大量产生,ATP,cAMP,大量信使分子,cAMP,迅速扩散,作用于细胞内各部分的其他转导蛋白或靶蛋白.,AC,信号转导系统,信号接收装置：膜受体,LHR,信号转导装置：,G,蛋白,、,cAMP,依赖的蛋白激酶,第二信使：,cAMP,靶蛋白：类固醇合成酶系,SGEs,、,cAMP,反应元件结合蛋白,CREB,信号接收装置,信号转导蛋白,细胞内信使,(第二信使),靶蛋白,信号,黄体生成素,LH,反应,雄激素,生成增多,三、细胞通讯与信号转导的一些特点,1.信号组合及其效应,2.信号转导蛋白的“分子开关”特性,3.信号蛋白通过特定结构域相互作用,4.信号转导复合体的形成,1.信号组合及其效应,同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应,EGF:,分裂,RA分化,TNF:,死亡,肾上腺素:特化的生物学行为,如分泌,收缩,糖原分解,不同细胞对同一信号如乙酰胆碱有不同反应,心肌细胞:心率及收,缩力降低,唾液腺细胞:分泌唾液,骨骼肌细胞:收缩,同一细胞对不同的信号,(或其组合)有不同的反应,不同细胞对同一信号,如乙酰胆碱有不同反应,1、磷酸化-去磷酸化,phosphorylation,-,dephosphorylation,2、,G,蛋白,(,G protein),上,GTP-GDP,2.信号转导蛋白的“分子开关”特性,信号转导蛋白,收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。,信号转导蛋白,每经历一次,活化非活化,变换，就传导一次信号。,具有这种特征的,信号转导蛋白,叫作,分子开关,。,有两大类型：,磷酸化-去磷酸化,phosphorylation,-,dephosphorylation,2.信号转导蛋白的“分子开关”特性,激酶,（,kinase,）,使底物磷酸化,磷酸酶,（,phosphotase,）,使底物去磷酸化,每个信号转导蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作为激酶，使其他底物磷酸化，从而将信号逐级传递并放大,GTP,结合蛋白,(,GTP binding protein),2.信号转导蛋白的“分子开关”特性,G,蛋白就是,GTP,结合蛋白，能与,GTP,结合并能水解,GTP,G,蛋白与,GTP,结合时为活化状态，将信号向下游传递。,GTP,被水解成,GDP,后,G,蛋白失活。,3.信号蛋白通过特定结构域相互作用,许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的,特定结构域,发生直接的相互作用，发生,聚合,，形成三维网络，由此,决定信号的传递途径,。,这些,结构域有相似结构,。,3.信号蛋白通过特定结构域相互作用,4.信号转导复合体的形成,通过形成信号转导复合体,提高信号转 导的,速度、效率和特异性,。,两种形式：,1通过脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号,转导复合体。,2激活的受体胞内段暂时性地为多个转导蛋白提供,锚定位点，复合体形成。,4.信号转导复合体的形成,1.脚手架蛋白把一组转导蛋白,组织为一个信号转导复合体,2.受体胞内段暂时地为多个转导蛋白提供锚定位点,从而,形成信号转导复合体,第二节 受体及其信号转导途径,一、,G,蛋白偶联受体信号转导途径,二、酶偶联受体信号转导途径,三、受调蛋白水解依赖的受体信号转导途径,四、细胞内受体,G,蛋白偶联受体,(,G protein-coupled receptor,GPR),CREB,CRE,结果:,糖元合成减少分解增多,一.,G,蛋白偶联受体激活途径,例如：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖,G,蛋白偶联受体的激活,信号分子激活膜受体,受体激活,G,蛋白,(,GDP,变成,GTP),G,蛋白激活,AC,自己失活,(,GTP,变成,GDP),.,AC,产生,cAMP,自己失活.,AC,产生,cAMP,cAMP,激活,A,激酶,A,激酶激活,CREB,CREB,结合至,CRE,启动基因转录.,GPR,-,cAMP,-,PKA,信号,途径,GPR,-,cAMP,-,PKA,信号,途径,配体可以是激素等,受体激活后激活,G,蛋白，活化,G,蛋白激活腺苷酸环化,酶(,AC),AC,以,ATP,为原料，快速大量生成,cAMP,cAMP,激活,PKA,PKA,是激酶，通过使底物发生磷酸化而引起各种生理,效应,GPR,-,cAMP,-,PKA,信号,途径调节的一些生理活动,糖原分解,类固醇激素合成G,蛋白偶联受体,二.酶偶联受体激活途径(,受体酪氨酸激酶),例如:生长因子促进细胞增殖,信号分子结合至膜受体,(,RTK),受体发生二聚化,和磷酸化而激活.,Sos,激活,Ras,活化的,Ras,将,信号传导下去,主要下游途径是,MAPK,促进有丝分裂.,激活的,RTK,通过接合蛋白,Grb2,与,Sos,结合,形成信号复合体,(,RTK-Grb2-,Sos,).,RTK,-,Ras,-,MAPK,信号途径,MAPK,途径,(,MAPK:,丝裂原激活蛋白激酶，激活后促进细胞分裂),RTK,-,Ras,-,MAPK,信号途径,配体为生长因子,受体聚合为寡聚体,自身磷酸化，构象变化,通过接合蛋白,（含,SH2,结构域）,Grb2,和,Sos,激活,Ras,Ras,引起,MAPKKK-MAPKK-MAPK,级联激活,最终激活转录因子:,cMyc,cJun,cFos,(,转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）,RTK,-,Ras,-,MAPK,信号途径,调节的一些生理活动,青春期骨骺端软骨细胞分裂,创伤愈合中的细胞扩增,三.受调蛋白水解依赖的受体信号 转导途径,例如：肿瘤坏死因子造成细胞死亡,膜受体激活,通过接合蛋白激活受体作用蛋白激酶,RIP,后者又激活一系列激酶.,抑制性信号分子被磷酸化,再被泛素化,然后经历蛋白水解.,转录因子被解除抑制而激活,进入胞核,与,DNA,作用促进新蛋白质的转录.,四.,细胞内受体(核受体)信号转导途径,例如：皮质激素促进脂肪细胞增多和特殊分布,疏水性信号分子：,甾体类激素、,甲状腺素、,维生素,D,3,、,维甲酸,受体本身是转录因子,受体与,DNA,结合造成靶基因活化,皮质醇,质膜,细胞内,受体蛋白,激活的靶基因,转录,细胞核,DNA,RNA,细胞内受体(核受体)激活效应,原发/继发,皮质激素,细胞内受体,DNA,激活靶基因转录出新的蛋白质,新的蛋白质对另一些基因起调控作用,促进或抑制其转录,转录因子,(,transcription factor),在,GPCR,-,cAMP,-,PKA,途径中有,CREB,在,RTK,-,Ras,-,MAPK,途径中有,cMyc,cJun,cFos,在受调蛋白水解依赖的信号转导途径中有,NF-B,在核受体信号途径中,核受体自身为转录因子。,转录因子就是基因调控蛋白，通过与,DNA,上基因调控序列结合，调节基因转录。,第三节 细胞信号转导的调节,一、信号转导的一过性,二、信号转导的记忆性,三、信号转导的放大效应,四、信号转导的负性调节,保证信号传递一过性的机制:,1.受体和信号转导蛋白的,快速活化-失活,2.第二信使的,快速产生-降解,信号转导一过性的意义:,降低背景,保证对连续信号的灵敏应答,限制时间,保证信号强度适度,一、信号转导的一过性,二、信号转导的记忆性,某些情况下,在上游信号已经终止后,某些信号转导蛋白扔保持一定时间的,持续活化状态,表现出,记忆性,这种持续活化(记忆)是,受到严格调控,的,三、信号转导的放大效应,放大效应:,少量胞外信号分子大量胞内效应分子,1,个受体/配体复合物激活多个,G,蛋白,1个,G,蛋白激活多个,AC,1,个,AC,产生多个,cAMP,1,个,cAMP,激活多个,PKA,(,级联反应,cascade),放大效应也是严格受控的,信号传导中的级联反应(,Cascade)：,放大效应,四、信号转导的负性调节,概念:,利用负反馈机制终止某节点的信号,意义:,保证对外来信号作出适度、精确的反应,表现方面：,1、受体,2、抑制性蛋白,3、分子开关,受体减量,受体失敏,受体滞留,受体失敏、滞留和减量调节,信号被预置性抑制蛋白所抑制,信号造成抑制蛋白活化或产生，后者反馈地作用于信号,信号被抑制,抑制蛋白产生,G,蛋白,cAMP,信号系统,的负性调节,受体的调节,G,蛋白,的一过性激活,cAMP,的快速降解,CREB,去磷酸化调节,G,蛋白,偶联,受体,多肽链多处位点的,自发突变能够,导致受体,持续激活，,从而引起多种,疾病，如,TSH,受,体,第三,环的点,突变引起甲状腺,腺瘤,合并,甲亢，,LH,受体,的,突变引起家族,性性早熟,第四节,细胞信号转导途径之间的相互作用,（略）,一、细胞信号转导途径之间的交谈,二、细胞信号转导网络的形成,三、信号网络中信号转导的专一性,各,条,途径有相互作用，甚至形成网络以互相协调，但又保持专一性。,激素与生长因子信号系统之间的交谈,G,蛋,白,偶,联,受,体,与,受体酪氨酸激酶两条途径,共用部分环节,激酶激活,肌肉收缩时肾上腺素和神经冲动对糖元分解的协调,糖元降解增加,糖元合成减少,能量供应增加,饥饿时肝细胞中肾上腺素对糖元分解的协调,糖元降解增加,糖元合成减少,血糖升高，能量供应增加,细胞核,细胞质,细胞外,胞,间,信,使,第二信使,第一信使,看,视网膜光感受细胞中的信号转导,本章重点,重点掌握系通讯和信号转导的基本知识,1、,细胞,通讯：,细胞之间可以通过分泌信号分子或直接,接触而相互实施调控。,2、,细胞信号转导：,细胞感受环境信号、把这种信号转导入,细胞内，并做出反应的过程。,Movie1,Movie2,本章重点,3、细胞通讯有6类：,1.接触依赖型,2.旁分泌型,3.突触型,4.内分泌型,5.自分泌型,6.间隙连接型,本章重点,4、信号转导的基本模式:,细胞外信号分子,被细胞的,信号接收装置,(受体),所感知,然后细胞内的,信号转导装置,(一系列信号转导蛋白),被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的,靶蛋白,(参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等),被激活，由此引起细胞的各种反应。,本章重点,5、信号转导系统的构成（细胞内主要成分）：,1.信号接收装置2.信号转导装置,3.第二信使,本章重点,6、,受体,是位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合,从而启动细胞内信号转导通路。有两类：,1.细胞表面受体(膜受体)其配体为水溶性,2.细胞内受体（核受体）其配体为脂溶性,本章重点,6、,膜受体,有3类：,1.离子通道偶联受体,2.,G,蛋白偶联受体,3.酶偶联受体,7、,核受体,本身是转录因子，与,DNA,结合造成靶基,因活化,本章重点,8、,信号转导装置,是一系列蛋白质，,依次经历,活化-失活,构成从膜受体到细胞核之间的信,号传导链。,本章重点,9、,细胞内信使,是在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子,又被称为第二信使.,主要有,cAMP,、,cGMP,、DG、IP。,本章重点,10、信号转导蛋白的“分子开关”特性,信号转导蛋白,收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。,信号转导蛋白,每经历一次,活化非活化,变换，就传导一次信号。,具有这种特征的,信号转导蛋白,叫作,分子开关,。,有两大类型：,磷酸化-去磷酸化和,G,蛋白,思考题,第一部分,1.解释以下名词，并整理每个名词与其上下名词的互相关系。,细胞通讯 信号转导 受体,核受体,G,蛋白偶联受体,酶偶联受体,受体失敏 信号转导蛋白,G,蛋白,分子开关 第二信使 激酶,2.简述细胞信号转导的基本模式,思考题,第二部分,一、细胞信号转导系统在细胞内由哪些成分构成？它,们各自在系统中起什么作用？,二、在信号转导蛋白中，,磷酸化-去磷酸化这一化学,修饰是怎样发生的？造成什么效果？,三、,G,蛋白怎样体现其分子开关的性质？,我,知道你有些头晕了，但不用担心，你回去后，大脑中信号转导系统工作几次，一切都会变得清楚。,（三）细胞信号转导系统的构成,信号接收装置：,受体(膜、胞内),信号转导装置,：,G,蛋白、蛋白激酶、,接合蛋白,细胞内信使：,cAMP,cGMP,IP,3,DG,Ca,2+,效应分子：转导蛋白或信使的靶分子,靶蛋白：,代谢酶、,基因调控蛋白（转录因子）等,信号接收装置膜受体,膜受体分类,G,蛋白偶联受体(,G protein coupled receptor,GPCR),离子通道偶联受体(,Ion-coupled receptor),酶活性相关受体,1)酪氨酸激酶偶联受体(,Tyrosine,kinase,coupled receptor),2),酪氨酸激酶活性受体(,受体酪氨酸激酶,Receptor tyrosine protein,RTK,),3),其他酶活性受体,Ca,2+,作为细胞信使的基础,胞浆与胞内,Ca,2+,库或胞外,Ca,2+,存在巨大的浓度梯度,化学特性决定了,Ca,2+,易与靶蛋白形成特异、紧密的结合,高效率的,Ca,2+,转移系统：,Ca,2+,泵、,Ca,2+,通道,细胞通讯的6种类型,间隙连接,1.,2.,6.,3.,4.,5.,G,蛋白偶联受体的激活,信号分子激活膜受体,受体激活,G,蛋白,G,蛋白激活,AC,自己失活.,AC,产生,cAMP,自己失活.,AC,产生,cAMP,cAMP,激活,A,激酶,A,激酶激活,CREB,CREB,结合至,CRE,启动基因转录.,受体酪氨酸激酶的激活,二、酶偶联受体激活途径,-例如:生长因子促进细胞增殖,信号分子结合至膜受体,受体发生二聚化和磷酸化,而激活.,激活的膜受体通过接合蛋白,Grb2,与,Sos,结合,形成信号复合体(,RTK-Grb2-,Sos,).,Sos,激活,Ras,活化的,Ras,将,信号传导下去,主要下游途径是,MAPK,促进有丝分裂.,激素与生长因子信号系统之间的交谈,受体的负性调节,失敏、滞留与减量调节,失敏：磷酸化修饰,减量调节：受体滞留后被降解，受体制造减少,受体激活,受体失敏,受体滞留,